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Desensibilización con eculizumab en paciente trasplantado pulmonar,

¿una nueva alternativa?

Noelia Fernández Bargiela

9 Noviembre 2018

Introducción• El trasplante pulmonar (TP) constituye la última opción en pacientes con

enfermedad pulmonar avanzada y progresiva a pesar de tratamiento médico.

• Presenta una morbi-mortalidad superior a otros trasplantes de órgano sólido.

• 5% mortalidad en el primer mes.

• El rechazo agudo del injerto es muy frecuente (55-75%) en el primer año.

• Las principales causas de morbi-mortalidad son las complicaciones derivadas de lasinfecciones y la disfunción crónica del injerto.

• Rechazo mediado por anticuerpos• Rechazo celular agudo• Sensibilización del receptor post-trasplante• Causas no inmunes (virus, reflujo gastroesofágico, …)• Presencia de Ab específicos frente al HLA del donante

Sensibilización• Desarrollo de anticuerpos circulantes contra antígenos del donante.

• Clasificación anticuerpos anti-HLA:

• Determinación:• Técnicas basadas en células: Citotoxicidad dependiente de complemento y citometría

• Técnicas en fase sólida: mayor sensibilidad y especificidad

• ELISA (análisis por inmunoabsorción enzimática)

• Citometría

• LUMINEX (citometría de flujo) cuantificar mediante la intensidad de fluorescencia (MFI),

<1.000: negativo; < 5.000 baja; 5.000-10.000 media; > 10.000 alta

• Vías de sensibilización: Transfusiones Embarazos Trasplantes previos Infecciones

Barrera inmunológica para el trasplante▪ Disminución acceso a donantes compatibles,▪ Aumento del tiempo de espera,▪ Disminución de la probabilidad de trasplante.

Clase I: locus A, B, C Clase II: locus DR, DQ, DP

Complementarias

Pauta de desensibilización

Eliminación de anticuerpos preformados

Inhibición de anticuerpos y cascada

del complemento

Depleción de linfocitos B

Supresión de la respuesta linfocitos T

Plasmaféresis/ inmunoadsorción/ recambio plasmático

Inmunoglobulinas IV Eculizumab (C5 inhibidor)

RituximabBortezomib

Ig de conejo antitimocitos humanosTacrólimus/ micofenolato de mofetilo/ esteroides

Combinación de diferentes mecanismos

Presentación del caso• Mujer de 49 años de edad

• NAMC. No antecedentes médicos de interés. 5 hijos.

• Buen estado nutricional.

Octubre 2015

Abril 2014

Julio 2016

Agosto 2017

Diagnóstico: Fibrosis pulmonar idiopática.

Incluida en lista TP detecta HLA patológico: clase I débilmentepositivo y clase II muy positivo (DQ y DR MFI 5000-18.700).

Agudización FPI, insuficiencia respiratoria crónica global, acidosisrespiratoria: incluida en lista preferente de TPinicia pauta de desensibilización.

Inicia tratamiento con pirfenidona debido al empeoramiento delos parámetros espirométricos.

Pauta de desensibilización pre-trasplante• Rituximab 375mg/m2 dosis única• Inmunoadsorción no específica cada 24 horas durante 5 días, posteriormente

2 sesiones semanales • Inmunoglobulina específica frente a citomegalovirus (Ig-CMV) 100 mg/kg tras

cada sesión de IA• Triple terapia inmunosupresora: Tacrólimus, MMF, prednisona• Profilaxis con sulfametoxazol/trimetropima, anfotericina B inhalada y

valganciclovir

• Profilaxis infección meningocócica (Neisseriameningitidis; vacuna meningocócica)

Octubre 2015

HLA-I débil positivoHLA-II muy positivo

DQ-DR MFI 5000-18700

Tras 5 sesiones IA

Negativización HLA-IHLA-II positivo

DQ-DR MFI 5000-6000

Tras 9 sesiones IA

Negativización HLA-IAumento HLA-II

DQ-DR MFI 5000-12000

Eculizumab

Pauta de desensibilización post-trasplante y evolución

Crea: 4,87Tacro: 8,7





Día Evolución clínica

0 Inducción con Eculizumab 900 mg previo a la reperfusión e Ig de conejo antitimocitoshumanos (dosis inicial de 1 mg/kg, posterior ajuste según recuento linfocitario).

+1 Eculizumab 900 mg (1ª dosis semanal), reinicio de las sesiones de Inmunoadsorción (7), y

la posterior administración de Ig-CMV (100 mg/kg). Antibioterapia: Cefepime

+2 IR aguda, trombopenia y linfopenia, y elevadas concentraciones sanguíneas de tacrolimus ajuste posológico de los medicamentos que lo requieran.


+5 Reintroducción de MMF, continúa con tacrolimus en rango terapéutico ymetilprednisolona.

+8 Inicia hemodiafiltración venovenosa continua (HDFVVC), 2ª dosis de eculizumab. Iniciasueroterapia enteral, posteriormente nutrición enteral.

+10 Amplia cobertura a imipenem y linezolid debido a la obtención de urocultivo positivo para

cocos Gram positivos.














+15 Mejoría de parámetros hepáticos y hemodinámicos; buena tolerancia a nutrición enteral,3ª dosis de eculizumab. Inicia hemodiálisis convencional.

+22 4ª dosis de eculizumab. Traslado a planta, terapia secuencial de la medicación (ganciclovir-> valganciclovir), inicia bencilpenicilina sódica 250 mg/12h vía oral para profilaxis de lainfección meningocócica (Neisseria meningitidis ), se suspende imipenem y linezolid.

+27 Retira SNG, paso de medicación a vía oral.


+62 Estable, con buen estado general y buena ingesta oral, siendo dada de alta. Tratamiento

farmacológico al alta:


Tratamiento inmunosupresor Tratamiento profilácticoMMF 1250 mg/12 h OR Tobramicina 100 mg/12 inh

Tacrólimus 3,5 mg – 4 mg OR Anfotericina B 50 mg/ 7 días inh

Prednisona 25 mg/24h OR Valganciclovir 450 mg/24h OR

Sulfametoxazol/trimetoprima

800/160 mg comprimido c/48h OR

Nistatina 100.000 UI/mL c/8h OR

Tratamiento para su situación basal

Omeprazol, ácido fólico, insulina, furosemida, propranolol, diltiazem,

atorvastatina, fenofibrato, enoxaparina y lorazepam

Destacar que en el momento actual,la paciente se encuentra estable, sinevidencia de rechazo y mantiene latriple terapia inmunosupresora(tacrolimus + MMF + prednisona).

APORTACIÓN FARMACÉUTICA

✓ Solicitud y tramitación de eculizumab en la Comisión de Medicamentos de Usos Especiales.

✓ Validación de tratamientos, revisión de interacciones farmacológicas y toxicidades.✓ Monitorización de concentraciones sanguíneas de tacrolimus y plasmáticas de MMF y

recomendación de régimen posológico.✓ Preparación de fórmulas magistrales para adaptar a la administración por sonda

nasogástrica (tacrolimus, valganciclovir, MMF) y fórmulas estériles de medicamentospeligrosos incluidos en el grupo 2 de la lista del INSHT (ganciclovir, MMF, Ig-CMV) yeculizumab.

✓ Solicitud y tramitación de medicamentos extranjeros (Ig-CMV).✓ Elaboración de hojas de administración para personal de enfermería.✓ Seguimiento de seguridad y efectividad de toda la farmacoterapia de

la paciente (ingreso y ambulatorio).

DISCUSIÓN y MENSAJES PARA LLEVAR A CASA ✓ El TP se realiza en condiciones de alta compatibilidad entre donante y receptor.✓ Causas de incompatibilidad: barrera ABO y barrera HLA (más difícil de superar).✓ La presencia de anticuerpos frente a HLA de clase II se asocia con un alto riesgo de pérdida

del injerto de causa inmunológica.

Moitas gracias✓ Eculizumab puede ser una alternativa en

pacientes altamente sensibilizados que nodispongan de otras opciones terapéuticas.

✓ La experiencia obtenida de la realizaciónde trasplantes renales HLA y ABOincompatibles, y la colaboración con elservicio de nefrología, fue empleada eneste caso, ya que se dispone de muy pocabibliografía acerca de TP HLA incompatible.

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