Estrategias de desensibilización en trasplante renal de donante vivo

Ángel Alonso Hernández Servicio de Nefrología

Hospital Universitario de A Coruña

El trasplante renal de donante vivo la mejor opción

ABOi

HLAi

Porcentaje de donantes vivos incompatibles

Alternativas: donación cruzada (DRC) y la desensibilización (DS)

30-35%

Plasmaféresis Inmunoadsorción

IgIV Rituximab Bortezomib Timoglobulina Eculizumab Otros

Modulación de la respuesta inmunológica

Desensibilización en TR de donante vivo

Objetivo: reducir el nivel de anticuerpos por debajo de un umbral prefijado,

para minimizar el riesgo de rechazo agudo mediado por anticuerpos

Tacrolimus Esteroides

MMF…

Ante un donante vivo incompatible cual es la mejor opción

¿donación renal cruzada o desensibilización?

Depende …

Grupo donante

Grupo

receptor

Opciones de donación renal cruzada según grupo de donante/receptor y sensibilización HLA

Segev D. JAMA 2005; 293: 1883

Montgomery R. BMB 2011; 98: 21

Modelo matemático con 100 parejas

Grupo donante

Grupo

receptor

Aunque la DRC es la solución ideal, no siempre es factible. Para estos pacientes la desensibilización se presenta como la única opción real

Modelos matemáticos con 100 y 1000 parejas

Opciónes de donación renal cruzada según grupo de donante/receptor y sensibilización HLA

Segev D. JAMA 2005; 293: 1883

Montgomery R. BMB 2011; 98: 21

Vo AA. Transplantation 2013; 95: 852

Tras DS el 80% se trasplantaron en 3 años

DS (con RTX+IgIV) en TR de vivo con PRA >80%

H. Cedars-Sinai LA (DS) vs Registro UNOS (no DS)

Respecto a la diálisis, la DS redujo el coste en 18753 dólares/paciente y mejoró la supervivencia del paciente (96% vs 79%) a los 3 años

Desensibilización en TR de donante vivo ABO incompatible

Trasplante ABOi. Aspectos controvertidos

Recambio plasmático o inmunoadsorción

Inmunoadsorción ¿específica o no?

Rituximab ¿si o no; dosis?

Papel de la IgIV

Títulos de isoaglutininas requeridos para trasplantar

Necesidad de aféresis postrasplante

Resultados (supervivencia, riesgos)

Recambio plasmático o inmunoadsorción

Inmunoadsorción ¿específica o no?

Rituximab ¿si o no; dosis?

Papel de la IgIV

Títulos de isoaglutininas requeridos para trasplantar

Necesidad de aféresis postrasplante

Resultados (supervivencia, riesgos)

ABOi. Protocolos de acondicionamiento John´s

Hopkins Clínica Mayo

Japón Estocolmo Heidelberg

Técnica de

aféresis

PF

PF

DF (doble

filtración)

IA

Glycosorb®

Therasorb®

Glycosorb®

RTX No Si Si Si Si

Dosis RTX

(mg/m²)

- 375

50-500 375

375

IgIV Pos PF

100 mg/kg

Pos PF 100 mg/kg

No PreTx 500 mg/kg

No

Timoglobulin No No No No No

Aféresis posTx.

Si Electiva Electiva Si Electiva

No estudios controlados comparativos de estos esquemas

Trasplante ABOi. Datos metanálisis

Análisis final de 83 estudios

Trasplantes ABOi: 4810

Seguimiento: 28 meses (media)

Rituximab: 35% de los pacientes. Esplenectomía en el 45%

IgIV: 33,7% (dosis variables)

PF: 63% ; IA: 27% de los pacientes; 10% ninguna

Título más aceptado para trasplantar: ≤ 1:8

Incremento infección por CMV y virus BK (NPV 1.5%)

Lo P. Transplantation 2016; 100: 933

ABOi. Algunos protocolos de acondicionamiento

Tokio

Freiburg

Zschiedrich S . Transplant Int 2016; 28: 387

Biopsia

Biopsia

ABOi. Títulos predesensibilización (Experiencia de A Coruña, 2008-abril 2017)

Titulos isoaglutininas (IgG o IgM)

Pacientes (n=44)

1:512 4

1:256 4

1:128 10

1:64 11

1:32 4

1:16 2

1:8 4

1:4 2

1:2 3

Títulos por técnica de microtarjeta de gel

ABOi. Número de aféresis pretrasplante (Experiencia de A Coruña; n=44)

Intervalos IgG predesensibilización

3,002,001,00

95

% I

C s

es

ion

es

15,00

12,50

10,00

7,50

5,00

2,50

11,50

6,15

3,50

< 1/32 → ±3 sesiones

1/32- 1/128 → ±6 sesiones

≥ 1/256 → ±12 sesiones

Títulos objetivo ≤ 1:8

(Aféresis con IA específica y/o recambios plasmáticos)

58

50

68

56

7570

8887

9790

20

40

60

80

100

1 año 5

años

10

años

15

años

20

años

ABO i

ABO cP=0.08

ABOi: 238

ABOc: 782

Trasplante ABOi en Japón (Tokio)

Tampoco diferencias en la supervivencia del paciente

Nozaki T. ATC Congress 2012. Abstract 730

Periodo 1989-2011

Montgomery R. Transplantation 2012; 93: 603

Supervivencia paciente Incidencia pérdida injerto (%)

P=0.2

P=0.001 (2ª semana)

Datos SRTR sobre 738 ABOi vs 77.455 ABOc (1995-2010)

P=0.058

Los pacientes ABOi tenían un mayor riesgo inmunológico (PRA, ADE)

Trasplante ABOi en USA

AB0i. Datos registro CTS (101 centros; 84% europeos)

Opelz G. Transplantation 2015; 99: 400

Período 2005-12 (1420 TR AB0i)

No diferencias entre DS con inmunoadsorción o plasmaféresis

Incidencia: en torno al 10% (primer año), en general ligeros

Asociados a sensibilización HLA y/o títulos altos de isoaglutininas

en el momento del trasplante (>1:16)

Suelen responder a aféresis, IgIV, RTX.

Refractarios→ radiación del injerto, esplenectomía, eculizumab

ABOi y rechazo agudo mediado por anticuerpos

Lo P. Transplantation 2015 Shin M. Journal of Transplantation 2011

Acomodación

Acondicionamiento ABOi. A Coruña

Rituximab 375mg/m²

- 30 d

Tacrolimus MMF/MFS Prednisona

-7 – 14 d

PF/IA específica ABO

Títulos ≤ 1:8

-1d

IgIV: 400 mg/kg

0

Basiliximab

Por indicación

TRASPLANTE

Títulos aceptables para DS ≤ 1:512

(IA con columnas Glycosorb)

ABOi. Fracaso de la DS

Pacientes desensibilizados: 44

Fracaso: 1

- Títulos previos de isoaglutininas: 1:512

- Títulos al ingreso: 1:1024

- No se pudo bajar de 1:64 (rebote) tras 12 PF e IA

- 1 pérdida por trombosis venosa - 1 pérdida por rechazo mixto (donante ABOi y HLAi)

n=40 TR AB0i

Supervivencia del paciente 100% (el 50% estaban en prediálisis)

A Coruña 2008-16

95%

2 Borderline 1 IA Banff 1 R. mixto (HLAi+ABOi)

10%

Probabilidad de rechazo agudo

n=40 TR AB0i

A Coruña 2008-16

Biopsia renal solo por indicación clínica

0

0,5

1

1,5

2

alta 3m 1 año 2 año 3 años 4 años 5 año

1,58 1,591,4 1,42

1,71,61

Creatinina (mg/dL)

TR ABOi. A Coruña 2008-16

n=40

Trasplante ABOi. Conclusiones

El trasplante ABOi tras desensibilización es una buena opción y una alternativa (local) a la donación renal cruzada

Permite trasplantar a muchos pacientes sin pasar por diálisis El esquema de desensibilización debe de ser individualizado, lo que

reduce costes y efectos adversos

Los resultados son similares a los obtenidos con donantes ABO compatibles, aunque la tasa de RMA es algo superior y ligada a sensibilización HLA

Todos los estudios señalan que es un procedimiento coste-efectivo

Desensibilización en TR de donante vivo HLA incompatible

(Prueba cruzada positiva; ADE+ por Luminex)

El trasplante HLA incompatible es como un descenso a las profundidades, no exento de riesgo pero con unos resultados muy gratificantes

Luminex (MFI)

ELISA

Citometría

CDC Citometría

Técnicas de fase sólida

Técnicas basadas en células

Técnicas detección de anticuerpos anti-HLA

1969 2017 Especificidad

CDC: citotoxicidad dependiente del complemento

Sensibilidad

Las técnicas basadas en células y las de fase sólida son complementarias

Nivel de ADE aceptable para

trasplantar

Opciones Consecuencias

Cualquier nivel es inaceptable

Donación cruzada

Trasplantar ? Permanecer en diálisis

Cualquier nivel es afrontable (o casi)

Desensibilizar Donación cruzada

Trasplantar? Riesgos y costes (DS)

Permanecer en diálisis

Sensibilización en TR de vivo HLAi ¿La botella medio llena o medio vacía?

ADE: anticuerpos donante específicos

La sensibilización HLA es un predictor independiente de mortalidad en pacientes en lista de espera para un TR

Datos registro SCTR (N=161308). Período 2000-09

Cualquier nivel de PRA % frente a PRA 0%, se asocia con un aumento de mortalidad total y CV. El efecto es más notable en pacientes hiperinmunizados

Sapir. T . JASN 2016; 27: 760

Controversias en DS en TR de vivo HLAi

Como estratificar el riesgo inmunológico

A que pacientes hay que desensibilizar

Cuando no debemos intentarla ¿es posible saberlo?

Pautas de desensibilización

Resultados y coste-beneficio vs permanecer en diálisis

Importante recordar que la barrera HLA es más compleja y difícil de superar que la ABO

Estratificación según riesgo de RMA

MFI: intensidad media de fluorescencia (Luminex) DSA: anticuerpos donante específicos por Luminex FXM: citometría de flujo

(low ?) (very low)

Contraindication No problem

Desensitization

Prueba cruzada Desensibilización

-Luminex +

-Citometría negativa 58%

-Citometría positiva

-CDC negativa 76%

-CDC positiva 100%

Datos sobre el 84% de los trasplantes de vivo en USA (125 centros)

Indicación de DS según nivel basal de ADE

Garonzik J. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2041

Esquemas básicos de desensibilización HLA

Protocolo del John Hopkins (Baltimore) basado en PF + IgIV (100 mg/kg)

postaféresis. Es el más usado. Válido solo en trasplante de vivo.

Protocolo del Cedars Sinai (Los Ángeles): basado en dosis altas de IgIV

(2 g/kg), sin aféresis. Válido en trasplante de vivo y cadáver.

Protocolos actuales: combinan aféresis, IgIV, RTX, a veces bortezomib etc.

- Añadir aféresis → mejores resultados y más predecibles

Montgomery R. Transplantation 2000; 70: 887

Jordan S. BMB 2015; 114: 113

Orandi B. AJT 2014; 14: 1573

Pérdida de injerto (%) Mortalidad (%)

La estratificación también marca el pronóstico

1025 TR HLAi de donante vivo→ DS mediante RTX + IgIV, sin aféresis Control → 9669 TR compatibles 22 centros USA

Criterio para trasplantar: CDC negativa, CF negativa o débil y MFI <5000

Riesgo de RMA Riesgo de fracaso del injerto

Mohan S. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 2061

Revisión sistemática (55 artículos; 1119 pacientes; mayoría de vivo sin DS)

La presencia de ADE solo detectables por Luminex puede ser una amenaza para la supervivencia del injerto

No especificado nivel de MFI

Una MFI alta antes de la DS, se correlaciona con un mayor riesgo de RMA y pérdida de injerto

RMA según nivel basal MFI

≥10000 Predicción riesgo RMA

129 TR de vivo

DS con PF, IgIV y RTX → trasplante si CDC y CF negativas y MFI <5000 (baja)

Chung B. Trasplant Int. 2014; 27: 49 Freitas M. Transplantation 2013; 95: 1113

Una MFI >10000 se correlaciona con la presencia de ADE fijadores de C1q

La presencia de ADE frente a HLA de clase II se asocia con un alto riesgo de pérdida del injerto de causa inmunológica

Bentall A. AJT 2013; 13: 76

Objetivo para trasplantar → CDC negativa y CF débil o negativa

ADE clase I: riesgo RMA precoz, pero buena supervivencia del injerto

ADE clase II: riesgo RMA tardío (GTx) → no intentar desensibilizar

Clínica Mayo. Rochester

P=0.0003

Postrasplante, tras desensibilización, el nivel de ADE tiende a mantenerse bajo

DS basada en IgIV y RTX

Shaffer D. Transplant Direct 2016

TR de vivo

¿Podemos anticipar que pacientes no responderán a la desensibilización?

MFI basal alta > 10000

No descenso MFI tras diluciones

Varios ADE positivos

CDC +

¿Marcadores de mala respuesta a DS?

Son los mismos factores de alto riesgo de rechazo agudo mediado por anticuerpos

MFI basal VALOR*

Negativa <1000 0

Baja < 5000 2

Media 5000–10000 5

Alta >10000 10

RIS : Relative intensity scale (Cedairs –Sinai) como marcador de riesgo de RMA

*Para cada anticuerpo donante específico

Un RIS ≥ 10 se asocia con CDC y CF positivas y mayor riesgo de RMA

(pacientes con un RIS > 17 presentaron un riesgo de RMA del 91%)

Parametro Desensibilización SI (n=23)

Desensibilizaión NO (n=9)

p

CDC/CF/ADE 10/7/6 8/0/1 NS

Tiempo diálisis 84.9±77.7 39.9±46.5 NS

MFI clase I 5480±3002 12258±2044 <0.001

MFI clase II 6048±4145 9160±3725 NS

RIS 6.6±6.6 15±7 <0.005

Número de ADE

1.47±0.79 1.66±0.7 NS

Incomp. HLA 3.7±1.1 3.3±1.6 NS

Fracaso de la DS. A Coruña 2007-16

RIS: relative intensity scale MFI positiva >1000

MFI CLASE ISensibilidad 1 - Especificidad

1899 1 1

2400 1 0,92

3000 1 0,85

3500 1 0,78

3950 1 0,71

4400 1 0,64

5050 1 0,5

5360 1 0,42

6410 1 0,35

7650 1 0,28

8000 1 0,21

8600 1 0,14

9300 1 0,07

9718 0,85 0,07

10968 0,71 0,07

12150 0,57 0,07

12500 0,42 0,07

12920 0,28 0,07

13870 0,28 0

14687 0,14 0

14776 0 0

Area=0,949;p=0,001

Fracaso de la DS según MFI frente a clase I. A Coruña 2007-16

RIS Sensibilidad 1-Especificidad

1 1 1

3 1 0,6

4,5 1 0,52

6 0,88 0,34

8,5 0,88 0,26

12,5 0,55 0,13

16 0,33 0,08

18,5 0,33 0,04

22,5 0,22 0,04

27,5 0 0,04

31 0 0

Area=0.848;p=0,003

Fracaso de la DS según RIS basal. A Coruña 2007-16

DS HLAi. Mensajes para llevarse a casa

Estratificar según crossmatch (CDC y CF), nivel de MFI o RIS

Objetivo → CDC y CF negativas y MFI negativa o baja (nivel ?)

Fracaso DS más probable si MFI basal de clase I >9000 o RIS >8.5

Alto riesgo de RMA si CDC basal +; MFI basal ≥ 10000 o RIS >10

Valorar no DS en caso de ADE frente a HLA de clase II

Sin embargo no debemos comparar estos resultados con los de donantes

compatibles (son peores) si no con el riesgo de permanecer en diálisis

Orandi B. NEJM 2016; 374: 940

Supervivencia paciente tras DS vs lista de espera-TR o diálisis

22 centros. 1025 TR HLAi

Criterio para trasplantar: CDC negativa, CF negativa o débil y MFI <5000

Orandi B. NEJM 2016; 374: 940

La mejor supervivencia del paciente tras DS vs diálisis se mantiene con independencia del nivel basal de anticuerpos

Citometría +

Luminex +

CDC +

Acondicionamiento TR de vivo HLAi. A Coruña

Rituximab 375mg/m²

- 1 mes

Tacrolimus MMF/MFS Prednisona

-7 – 14 d

Plasmaféresis/ IA no específica

P. Cruzada neg

-1 d

IgIV CMV: 100 mg/kg pos PF/IA

0

Basiliximab/Timo

TRASPLANTE

PF /IA (x3)

Objetivo: CDC y CF negativas y MFI <1000

(IA no específica con columnas Therasorb)

- 1 paciente: sepsis urinaria (1ª semana) - 1 paciente: hemorragia subaracnoidea (2º año)

N=23 TR HLAi (2007-16)

92%

- 2 rechazos humorales (1 mixto) - 2 rechazos celulares 1A

N=23 TR HLAi (2007-16)

17%

Biopsia renal por indicación clínica, ascenso de MFI o desarrollo de ADE de novo

Riesgo de rechazo agudo

Libres de rechazo agudo según RIS Libres de rechazo agudo según crossmatch

N=23 TR HLAi (2007-16)

- 2 pérdidas por rechazo agudo humoral - 1 pérdida por trombosis precoz - 1 pérdida disfunción crónica (FIAT)

N=23 TR HLAi (2007-16)

83%

TR HLAi. A Coruña 2007-16

N=23

Revisión de 21 estudios publicados (2000-2010), todos unicéntricos y

retrospectivos, con un total de 725 pacientes, trasplantados tras DS, con

diferentes criterios de selección y tratamiento:

- Seguimiento (mediana): 23 meses

- Incidencia de RMA: 28% (0-80%)

- Supervivencia del injerto: 86%

- Supervivencia del paciente: 95%

Marfo K. CJASN 2011;6:922-936

Los esquemas actuales de DS todavía se asocian a una mayor incidencia de RMA e

infección, aunque con grandes diferencias entre centros

Resultados del TR HLAi tras desensibilización

Es una opción para pacientes bien seleccionados

Reduce el riesgo de rechazo humoral precoz grave

Mejora la supervivencia del paciente respecto a la diálisis

Aporta una aceptable supervivencia del injerto, aunque inferior a la de un donante compatible

Reduce los costes frente a los de la diálisis crónica

Es complementaria a la DRC y para muchos pacientes la única posibilidad real de acceder al trasplante

En TR de donante vivo la desensibilización HLA

Faro Vilano. Costa da Morte. Camariñas. A Coruña

Muchas gracias