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Dr. FRANCISCO MORENO BENÍTEZClínica Dr Lobatón

Cádiz (España)

Diciembre 2004

MECANISMOS INMUNOLÓGICOS DE DESENSIBILIZACIÓN


CON INMUNOTERAPIACON INMUNOTERAPIA



CON INMUNOTERAPIACON INMUNOTERAPIA

1. BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA

1. BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA

¿ES IGUAL LA VÍA SUBCUTÁNEA QUE LA SUBLINGUAL?¿ES IGUAL LA VÍA SUBCUTÁNEA QUE LA SUBLINGUAL?

2. MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA

2. MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA

ALERGIA. ¿REACCIÓN TIPO I O DESORDEN DE TOLERANCIA?ALERGIA. ¿REACCIÓN TIPO I O DESORDEN DE TOLERANCIA?

3. SEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICAS3. SEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICAS

2

BASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICABASES INMUNOLÓGICAS DE LA PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA

CÉLULA PRESENTADORA DE ANTÍGENOS

CÉLULA DENDRÍTICA


3

Modificado de JACI 2002;109(5):760


Modificado de JACI 2002;109(5):760


4



5


MECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIAMECANISMOS RECONOCIDOS DE ACTUACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA

CPALinfocito B

Linfocito T

6

IL 2

IL 12

IL 4

Th1

Th2


CPA

LT CD4+

virgen

LT activado

Factores de transcripción: T-bet, STAT-4

Factores de transcripción: GATA-3, STAT-6

Síntesis de IL 2 y INFγ

Síntesis de IL 4, IL 5, IL 6 e IL 13

IL 2

IL 12

IL 4

Th1

Th2


CPA

LT CD4+

virgen

LT activado



7

IL 2

IL 12

IL 4

Th1

Th2


CPA

LT CD4+

virgen

LT activado

Factores de transcripción: T-bet, STAT-4

Factores de transcripción: GATA-3, STAT-6



IL 10

LT reg

IL 2

IL 12

IL 4

Th1

Th2


CPA

LT CD4+

virgen

LT activado



IL 10

LT reg CD4+CD25+

Th3

TGFβ

TNK

IL 10

8


CD4+CD25+

Th3

TGFβ

TNK

IL 10

En su forma natural producen grandes cantidades de citocinas. Regulan el desarrollo de enfermedades autoinmunes y parece exacerbar el desarrollo de asma en modelos animales.

IL4, IL13, gamma-IFN, TCR con repertorio restringido

NKT

Aparecen de forma natural como células reguladoras y están involucradas en la prevención de enfermedades autoinmunes. Estas CD25+ han demostrado inhibir la respuesta Th2 pero no la HRB.

IL 10, TGF-betaCD25+

Se desarrollan durante el cultivo con DCs produciendo IL 10 e interviene posiblemente en la tolerancia inmune del aparato respiratorio. TR ha demostrado inhibir el desarrollo de HRB.

IL 10TR

Se desarrollan en presencia de IL 10 y producen esta misma citocina. Las TR1 han demostrado inhibir la creación de colitis experimental y la respuesta Th2.

IL 10TR1

Se presenta durante el desarrollo de la tolerancia oral.TGF-betaTh3

Respuesta humoral alérgica y frente a parásitos. Inhibe la diferenciación hacia Th1. Aumenta en asmáticos (alérgicos o no) y en sujetos sanos provocados por alergenos.

IL 4, IL 5, IL9, IL13, CCL-2, CCL-5.

Th2

Inhibe desarrollo de Th2, pero no la función de la célula Th2 madura efectora.

INF-gamma, IL 2, CSF-MTh1

ComentariosCitocinas producidasCélula reguladora


CD4+CD25+

Th3

TGFβ

TNK

IL 10

9



10

884,85

230,23

688,17

0,00

200,00

400,00

600,00

800,00

1000,00

1200,00

1400,00

CONTROL PRE SIT POST SIT

IL-1

0 (p

g/m

l)

Spontaneous IL-10 (pg/ml) production by PBMC cultures of house mit allergic patients (n=13), before and one month after SIT, and a group of healthy controls (n=6). Il-10 production was disminished in alergic patiensbefore treatment respect the control group and reached healthy controls’ level after SIT. Results shown are mean ± standard error. Wilcoxon paired test was used for comparisons before and after SIT in patients, and unpaired medium comparison test using G-Stat analysis program was used to compare means with the control group. No differences were seen among control group and post SIT group.

P<0,001 P<0,01


-1000

0

1000

2000

3000

4000

5000

2 4 6 8

sit

IL-1

0

Increased IL-10 production by cultured PBMC after SIT is correlated with the dose administrated, as seen in the figure. (Pearson’s =0.638, p<0.01)

∆IL

10

∆SCIT µg/ml


11

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

BASAL M-P TT

IL_1

0 (p

g/m

l)

Pre-SCIT Post-SCIT

Spontaneous IL-10 (pg/ml) production by PBMC cultures of house mit allergic patients in unstimulated culture (basal production), stimulated with 6-Metilprednisona (M-P) and stimulated with tetanus toxoid (TT), before and one month after SCIT. Before treatment, stimulated cultures significatively increased IL-10 production compared with unstimulatedones (p<0.05, paired mean comparison test with G-stat analysis program). IL-10 production was significatively higher after SCIT in unstimulated cultures (as shown in fig.1), but no significative change was found in both TT and M-P stimulated cultures after SCIT. The results shown are mean ± standard error.


688

420

908

0100200300400500600700800900

1000

Sanos Pre ttº Post ttº

Producción de IL 10

pg/m

l

ITSL . Producción media en 18 días


12

-800

-300

200

700

1.200

1.700

2.200

0 2 4 6 8 10 12 14

ITSL. Relación dosis acumulada – producción IL10

Dosis acumulada expresada en µg/ml

∆IL

10


SEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICASSEGUNDA GENERACIÓN DE VACUNAS ALÉRGICAS

Inducción alergeno-específica de LT regInducción alergeno-específica de LT reg

Alergenos recombinantes con o sin adjuvantesAlergenos recombinantes con o sin adjuvantes

Vía sublingual:

•Tolerancia oral

•Eficacia SLIT comparable a SCIT

•Excelente perfil de seguridad

Vía sublingual:

•Tolerancia oral

•Eficacia SLIT comparable a SCIT

•Excelente perfil de seguridad

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FHA (filamentos de hemoglobulinas) de B. pertussis

Proteinas purificadas derivadas de M. tuberculosis o M vaccae

LPS

Lactobacillus

Activación a través de ICOS, etc.

A través de Células Dendríticas de la mucosa oral.

FHA (filamentos de hemoglobulinas) de B. pertussis

Proteinas purificadas derivadas de M. tuberculosis o M vaccae

LPS

Lactobacillus

Activación a través de ICOS, etc.

A través de Células Dendríticas de la mucosa oral.

Inducción alergeno-específica de LT regInducción alergeno-específica de LT reg


Productos mejor caracterizados = fácil estandarización

Identificación imunológicaespecífica = correlación con eficacia clínica

Identificación imunológicaespecífica = correlación con seguridad

Der p1, Der p2, Der p5, Der p7Bet v1, Bet v2

Dac g1, Dac g2, Dac g5Ole e1, ole e6, ole e7

Par j1, Par j2Amb a1

Art v1, Art v2


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Sales minerales: (fosfato de aluminio, hidróxido de aluminio, tirosina)

Emulsiones: MF59, AS02, QS21, IFA, Montanide (ISA51, ISA720)

Productos bacterianos: monofosforil lípido A, Detox, RC529, OM174, holotoxinas (CT, PT, LT), oligo CpGs.

Imunoadjuvantes: IL2, IL12, GM-CSF, B7-1, anti-CD40, anti-CTLA4

Formulación particulada: liposomas, virosomas, ISCOMS, PLGA

Proteinas recombinantes o purificadas son pobremente inmunogénicas en humanos



Adjuvantes / recombinantesinducen LT reg

Adjuvantes / recombinantesinducen LT reg

Ambas vías (sublingual y subcutaneas) son eficaces

Ambas vías (sublingual y subcutaneas) son eficaces

Conocer mejor la dosis

Conocer mejor la dosis

☺Monitorizar la respuesta inmune. ☺ Buenos y malos respondedores

☺Monitorizar la respuesta inmune. ☺ Buenos y malos respondedores

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