demencias preseniles

DEMENCIAS PRESENILES

DEFINICIÓN

• Demencia Presenil o temprana o de inicio precoz.

Generalmente con clara relación familiar. Comienza antes

de los 65 años, es de curso más rápido y no supera el 1%

de los casos en la mayoría de las estadísticas.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER FAMILIAR (EA)

• La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación en el

cerebro de depósitos de pequeños péptidos de diferentes tamaños

llamados beta-amiloide, que son derivados del fraccionamiento

proteolítico de la proteína APP.

• Karlinsky et al. (1992) informaron de una familia de Toronto con la

enfermedad de Alzheimer con herencia autosómica dominante.

• El trastorno se caracteriza por la aparición temprana de los déficits de

memoria.

• El análisis genético identificó una mutación en el gen APP(Proteína

precursora de beta amiloide)

BASES MOLECULARES DE EA

• El gen APP codifica un receptor de superficie celular.

• Contiene 18 exones y probablemente origina una familia de al

menos 8 isoformas transmembranales diferentes, las cuales se

diferencian por la presencia o ausencia de los exones 7, 8, 9 y 15.

• Las isoformas, que se expresan en las neuronas (695, 714, 751 y 770

a.a) que contienen el exón 15 son más amiloidogénicas y liberan

mucho más péptido ßA (42) que las isoformas no neuronales.

Menéndez et al. 2002. Péptido beta amiloide, proteína tau y enfermedad de Alzheimer

• Se ha reportado al menos la existencia de 6 mutaciones de cambio de

sentido, que se manifiesta en un cambio de aminoácido por otro.

Menéndez et al. 2002. Péptido beta amiloide, proteína tau y enfermedad de Alzheimer

En el estado normal, APP se

escinde inicialmente por α-

secretasa para generar sAPP y un

fragmento carboxiterminal C83.

La presencia de sAPP se asocia

con la señalización sináptica

normal, aprendizaje, memoria,

comportamientos emocionales y

la supervivencia neuronal.

http://www.cellsignal.com/common/content/content.jsp?id=pathways-alz

Canales iónicos bloqueados Alteración de la homeostasis

del calcio

Estrés oxidativo mitocondrial

Metabolismo energético

Alteración de la regulación

anormal de la glucosa

Muerte celular neuronal

Disociación microtúbulos

Desastabilización de microtúbulos

Oligomerización de Tau dentro de

la célula

http://www.cellsignal.com/common/content/content.jsp?id=pathways

INVESTIGACIONES RECIENTES

• Resulta que la APP es una oxidasa de hierro, cuyo trabajo es convertir

el hierro a una forma segura para su transporte o almacenamiento.

• Cuando APP no funciona correctamente, como lo hace en la

enfermedad del Alzheimer, los niveles de hierro dentro de las

neuronas llegan a niveles tóxicos.

Everett et al. 2014 Ferrous iron formation following the co-aggregation of ferric iron and the Alzheimer's disease peptide β-amyloid (1-42).

DEMENCIA PRESENIL

•Alteración de la memoria

•Apraxia, agnosia, afasia y perturbación en el funcionamiento ejecutivo

•Interferencia con las habilidades sociales, laborales e interpersonales

•Antes de los 65 años

Síndrome que

cursa con

AUMENTO EXPONENCIAL CON LA EDAD

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

• Causa más común de demencia 50-90%

• Alois Alzheimer (1864-1915)

demencia presenil que mostró atrofia cortical difusa, pérdida de

células nerviosas, las placas, y ovillos

• Tipo I es familiar

• Campion et al. (1999) prevalencia: de inicio precoz 41,2 y AD 5,3 por

cada 100.000 personas.

• De inicio precoz: < de 61 años y AD de aparición temprana: 3 casos

en 3 generaciones.

• Formación de placas neuríticas extracelulares (en la corteza cerebral,

meninges, vasos sanguíneos cerebrales) y degeneración neurofibrillar.

• Placas contiene material amiloide rodeado por neuronas distróficas,

astrocitos y microglia reactivos.

• Otros cambios son: formación de ovillos neurofibrilares, pérdida de

neuronas y de sinapsis (atrofia cerebral).



eterioro en el aprendizaje

Disminución la memoria reciente

Agnosia

Afasia

Acalculia

Desorientación espacial

Apraxia

Alteraciones en la marcha relacionados con el lóbulo

frontal

(postura flexionada,

dificultad para girar)

Las habilidades

sociales desaparecen

Paranoia, alucinaciones,

delusiones

Incontinencia, mutismo,

postración

Curso de 5 a 10 años

Reduccion de la acetiltransferasa de la colina

Disminucion de la acetil colina

Disminucion de neuronas mono aminergicas

Desbalance de Glutamato


Clínico

Descartar causas secundarias y tratables

de demencia, mediante exámenes

de laboratorio:

Glucosa, Hemograma, electrolitos, Pruebas

hepáticas, VDRL, Calcio, HIV, Hormonas tiroideas, Nivel de ácido fólico, Vit

B12, etc

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DX

• TAC: Atrofia cortical frontal, temporal y

parietal. hidrocefalia

• MRI

• PET: disminucion del metabolismo en

lobulos temporal y parietal

• SPECT: disminucion del flujo sanguineo en

lobulos temporal y parietal


TRATAMIENTO

El objetivo es mejorar las funciones cognitivas,

mediante el uso de:

Anticolinesterásicos (Rivastigmina,

Donepezilo) que incrementan el nivel

de acetilcolina

Antioxidantes (Alfa tocoferol: Vit E) que disminuye la lesión neuronal mediado

por oxidantes

ENFERMEDAD DE PICK

HISTORIA

• Arnold Pick 1892

• Examinó daños cerebrales postmorten de pacientes con

demencia

Wang, 2008. Neuropathology 26 (3): pp. 222–230

Cuerpos de Pick (Tau+)

GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE PICK

Locus Gene

14q24.2 PSEN1

17q21.31 MAPT

Mecanismo molecular desconocido, algunos genes implicados

MIM #172700

PSEN1


60 kb

MIM #172700

Estructura proteica de la presenilina 1

Parte del complejo presenilina

Sitio catalítico de gamma

secretasa o cofactor?

Hyslop P, 2012; De Strooper B 2007

SNP G/T en exon 6 de PSEN1gly183-val (G183V)

COMPLEJO GAMMA SECRETASA

Generación de β amiloide a partir del precursor proteico amiloide (APP)

β amiloide

Agregados

amiloides

Formación de cuerpos de

pick?

Hyslop P, 2012

MAPT (MICROTUBULO ASOCIADO A PROTEÍNA TAU)

TRANSCRITO EN NEURONAS

PROTEÍNA TAU

Luna-Muñoz et al., 2013


FUNCIONES DE TAU

• Estabilidad de microtúbulos

• Transporte de nutrientes

Luna-Muñoz et al., 2013

MUTACIONES DE MAPT EN ENFERMEDAD DE PICK

• PROTEÍNA ANÓMALA

• Mutaciones reducen o aumentan la eficacia de tau conllevando a

enfermedad.

• Más de 50 mutaciones diferentes en el gen de tau se han asociado con

demencias frontotemporal hereditaria (FTD).

Mutación: G272V tau

Bronner IF et al., 2005

ENFERMEDAD DE PICK

• Zhukareva et al. (2002) caracterizaron la composición de isoformas de tau en cerebros de pacientes con

enfermedad de Pick.

Zhukareva et al. (2002)

DEMENCIA PRESENIL

•Alteración de la memoria

•Apraxia, agnosia, afasia y perturbación en el funcionamiento ejecutivo

•Interferencia con las habilidades sociales, laborales e interpersonales

•Antes de los 65 años

Síndrome que

cursa con

ENFERMEDAD DE PICK OMIM 172700

• Sanders 1939

AD

Casos aislados

• La menos frecuente

• Pertenece demencia frontotemporal

• Aparece entre al 4ta y 5ta década de la vida

• Edad de aparición y la muerta varia en entre 2 a 16 años.

• Cambios precoces y lentamente progresivos del carácter y alteraciones del comportamiento.

• Atrofia lobar del cerebro e inclusiones citoplasmáticas

• Pertenece a las demencias fronto temporales

• Deterioro de la inteligencia, de la memoria y del lenguaje, acompañado de apatía, de euforia y signos extrapiramidales.

ENFERMEDAD DE PICK

• Atrofia circunscrita del cerebro, lóbulo frontal,

temporal o parietal, con dilatación de los

ventrículos y afectación grave de la corteza

• Generalmente se afecta mas el hemisferio

izquierdo

• Microscópicamente: inclusiones Tau

hiperfosforilada argirófilas (cuerpos de Pick)

Células de pick (neuronas alargadas). En el

hipocampo hay pérdida de astroglia.

• Sin la aparición de placas neuríticas ni

degeneración neurofibrilar.

ENFERMEDAD DE PICK

• Nakamura et al.(1994) utilizó la tinción de anticuerpos para demostrar

la presencia de clatrina cadenas A y B, así como neurofilamentos,

kinesina y sinaptofisina, en los cuerpos de pick

• Esto sugirió deterioro del transporte axonal.

• Se describen 2 alteraciones gliales: Ovillos fibrilares gliales y gránulos

de proteína del complemento C4d en hipocampo

ENFERMEDAD DE PICK

• Kertesz en 2003 señalo:

• Que la demencia fronto temporal es la “enfermedad de Pick clínica”

y la enfermedad de Pick se limita a la comprobación de los cuerpos

de pick.

ENFERMEDAD DE PICK, MANIFESTACIONES PSIQUIÁTRICAS

Falta de motivación

Embotamiento emocional

Risa inapropiada

Apatía

Irritabilidad

Desinhibición

Comportamiento estereotipado

ecolalia

Hiperfagia

hiperoralia

DEMENCIA VASCULAR

15% de todas las demencias

Factores de riesgo: hipertensión, cardiopatías, diabetes y enfermedad cerebral vascular

Inicio abrupto y deterioro progresivo

El deterioro depende del área afectada

Hemorragia, trombosis o isquemia

DEMENCIA VASCULAR

Exageración de los reflejos tendinosos

profundos, respuesta de extensión plantar,

parálisis pseudobulbar

(hablar, masticar y tragar),

anormalidades en la marcha,

adormecimiento de una extremidad

Datos de enfermedad

cerebrovascular: Infartos múltiples que implican la corteza y

materia blanca

DEMENCIA VASCULAR

• Deterioro cognitivo vascular leve - vasos parcialmente obstruidos - lentos

• Demencia multi-infarto

• La demencia vascular debido a un área dañada - "accidente cerebrovascular”

• La demencia vascular debido a infartos lacunares (daño profundo en el cerebro)

• La demencia vascular debido a infartos hemorrágicos - empeoramiento durante horas-días

• Enfermedad de Binswanger - la demencia vascular subcortical y vasos pequeños

• Demencia mixta (lesión vascular más la enfermedad de Alzheimer)

• Arteriopatía cerebral autosómica dominante, con infartos subcorticales y leucoencefalopatia (CADASIL)

CADASIL

Arteriopatía cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía

Mutación heterocigota en el gen NOTCH3 cromosoma 19p13

AD

Aparición en la tercera década

43% infartos cerebrales tempranos

Penetrancia completa

Trastorno progresivo de los pequeños vasos arteriales del cerebro

Migraña, accidentes cerebrovasculares y lesiones de la sustancia blanca, con deterioro cognitivo.

CADASIL

Pérdida aguda de la

visión (infarto nervio

óptico)

Infartos subcorticales

recurrentes

Neuropatia óptica

isquémica anterior

Parálisis seudobulbar

Electrorretinograma

anormal

Demencia subcortical

progresiva 6%

Respuestas evocadas

visuales anormal

Migraña 40%

Incontinencia urinaria Convulsiones

Insf venosa periferica Lesiones de

leucoencefalopatia

subcortical

CADASIL HALLAZGOS Y RM

• Entre los 20 y 30 años – lesiones hiperintensas en T2 en frontales y lóbulos temporales de manera anterior

• 30-40 años – áreas hiperintensas periventriculares, cápsula externa, ganglios basales, talamo y tallo cerebral

• > 40 años – infartos lacunares, lesiones hemorrágicas en el interior de la capsula

• > 50 años – infartos lacunares, sangrados microscópicos. Se encuentra vasculopatía de arterias pequeñas que penetran en la sustancia blanca, las de mediano calibre muestran estrechamiento, obliteración

• Las arterias afectadas muestran material granular denso cerca de las membranas celulares de musculo liso y pérdida de las mismas células

CADASIL

Los rastreos con imagen

por emisión de positrones

tomografía por emisión de

fotón único

Mostraran la reducción del flujo sanguíneo

cerebral

DEMENCIA VASCULAR (TRATAMIENTO)

Control de la Hipertensión,

diabetes, hipercolesterolemia.

Dieta, ejercicio, control de peso, evitar el uso de

drogas

Terapia anti-plaquetaria (como

la aspirina, Ticlid, Plavix)

Agentes hemorreológicos

(Trental)

Tratar la depresión

Dejar de fumar

SÍNDROME DE CADASIL

• Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos

subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL)

• Es el trastorno más común de accidente cerebrovascular

hereditario, y se cree que está causada por mutaciones en el gen

Notch 3.

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/cerebral-autosomal-dominant-arteriopathy-with-subcortical-infarcts-and-leukoencephalopathy

EPIDEMIOLOGÍA

• Se han publicado casos en todos los grupos

étnicos, aunque los europeos caucásicos

parecen ser los más frecuentes.

• En Finlandia, se ha establecido una

prevalencia de 4 por 100.000 habitantes.

• Hasta el año 2002 existían 100 familias

genéticamente confirmadas en Francia,

Alemania y Reino Unido, estimándose la

existencia de al menos 500 familias en todo el

mundo.

Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL

GEN NOTCH 3

• 33 exones y codifica una proteína

receptor de 2321 aminoácidos con un

único dominio transmembrana

• 34 repeticiones de Factor de crecimiento

epidérmico

• 6 repeticiones ankirina

Santos et al. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer

•

Santos et al. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer

• Se han encontrado más de 150 mutaciones

• Más de 95% de los casos de CADASIL se produce por una

mutación puntual en el dominio extracelular del Notch3 , con un

importante acúmulo de mutaciones en el extremo 5’.

• En el 70% de los casos la mutación puntal se encuentra en los

codones 3 y 4, los cuales codifican las 5 primeras repeticiones FCE

Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL

En vez de 6 cisteínas en la repetición EGF, segenera un número impar de éstas (5 ó 7).

aminoácido por cisteína

Cambio conformacional en el segmento extracelular

Clivaje anómalo.

Acumulación extracelular de una proteína de 210 kDa.

Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL, Santos et al. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer

• El 5% restante de los casos son producidos por 4 tipos de pequeñas

deleciones que resultan en la pérdida de 1 ó 3 residuos de cisteína,

generando también un número impar.

Sandoval et al. 2002. Novedades en CADASIL, Santos et al. 2006. Vía de señalización Notch y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer

demencias preseniles

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