Contención de la resistencia antimicrobiana usando conceptos famacocinéticos y farmacodinámicos

Dr. Alberto Fica

Comité IAAS y Servicio de InfectologíaDepartamento de MedicinaHospital Militar de Santiago

Contenidos

� El control y la prevención de la resistencia en perspectiva� Ventana de selección de mutantes y concentración de

prevención de mutantes resistentes� Asociación entre parámetros FC/FD y prevención de

resistencia antibióticaresistencia antibiótica� Objetivos o targets FC FD para prevenir resistencia� Implicancias en dosificación y control de terapia

selección individuos resistentesreplicación bacterianareemplazo población

tratamiento antibiótico

población bacterianarasgo de resistencia infrecuente

una cepa por millón o diez millones de bacterias

transferencia horizontala otras especies

multiresistencia

otros tratamientosnuevas selecciones

reemplazo poblaciónpoblación bacteriana resistente

Estrategias para el control

Control Resistencia

Control diseminación

Control de antimicrobianos en

hospitales y atención primaria

Prevención de resistencia usando conceptos PK PD

Control ATB en industria

Estrategias para el uso racional de antimicrobianos y prevención resistencia

� Guías clínicas y protocolos: ATB, síndromes, agentes y profilaxis� Diagnóstico microbiológico apropiado y oportuno� Restricción de antimicrobianos� Solicitud mediante formularios� Diagnóstico microbiológico apropiado� Omisiones en el informe de laboratorio� Omisiones en el informe de laboratorio� Terapias abreviadas � Detenciones automáticas� Ajustes de terapia hacia alternativas más económicas� Supervisión y auditorías sobre el uso de antimicrobianos� Educación al paciente y población� Capacitación médica � Uso conceptos PK PD en terapia

Ventana de selección mutantes (MSW) y concentración para prevenir mutantes (MPC) Cantón R, et al. FEMS Microbiol Rev 2011; 35:997-991.

� En una población bacteriana existen mutantes resistentes incluso bajo los cutoffs de resistencia

� Concentraciones subóptimas (en la ventana de selección: > CIM pero < MPC) permiten que estas poblaciones se multipliquen

� Concentraciones > MPC permiten evitar multiplicación de mutantes resistentes)

� Si hay erradicación no hay selección de resistencia

Exposición a bajas dosis de vancomicina permite el desarrollo de mutantes con > CIM in vitro. Rybak M, et al. Am J Med 2006; 119 (Suppl 1):S37-44.

Valores MPC para algunos ATBCantón R, et al. FEMS Microbiol Rev 2011; 35:997-991

� Concentraciones MPC para algunos antibióticos revelan cifras elevadas: ceftazidima e imipenem para algunas especies o difíciles de lograr para algunos ATB

Aspectos farmacocinéticos de antibióticos en pacientes críticosRoberts, Crit Care Med 2009; 37:840-51

� La concentración de la droga se hace incierta ante escenarios con función renal variable o cambios en el volumen de distribución

� Paciente crítico� ICC� Cirrosis hepática� Síndrome nefrósico

� En ellos es importante determinar la [ ] de la droga si el recurso esta disponible

� En pacientes críticos las bacterias quedan expuestas a la MSW y se facilita la persistencia del agente y la selección de resistencia

� Hace más difícil que se cumpla la MPC

Aspectos farmacocinéticos de antibióticos en pacientes críticosRoberts et al, Crit Care Med 2009; 37:840-51

Compuestos Tipo Vd Cmax

AMG hidrofílico aumenta baja

Β-lactámicos hidrofílico aumenta baja

Carbapenems hidrofílico aumenta baja

Vancomicina hidrofílico aumenta baja

Linezolid hidrofílico aumenta baja

Colistin hidrofílico ↑ probable ↓probable

Preguntas a desarrollar

� ¿Existe evidencia clínica que la aplicación de parámetros FC/FD facilita la prevención de la resistencia o la erradicación microbiológica?

� Si es así, ¿Existe un indicador FC/FD universal asociado a éste logro

� ¿Existe un valor universal FC/FD de referencia que debe ser � ¿Existe un valor universal FC/FD de referencia que debe ser cumplido para asegurar la erradicación y o evitar la resistencia?

� ¿Se puede asegurar el cumplimiento de este parámetro a través de estimaciones matemáticas en la dosificación a cada paciente?

� ¿Hay implicancias en la dosificación y formas de administración?

Evidencia. El trabajo más citadoPrevención resistencia ATB en pacientes críticos usando criterios FC/FDThomas J, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:521-27.

� Diseño retrospectivo� Integra información de 4 ensayos en un hospital � Medición CIM y ABC24h disponible� Evalúa aparición misma especie resistente en pacientes con

neumonía nosocomial (> parte con VM) expuestos a diferentes compuestos antimicrobianoscompuestos antimicrobianos� Cefmenoxime� Ceftazidime� Ciprofloxacino� Imipenem

� Clasifica a los agentes en 4 grupos� Grupo 1: P. aeruginosa� Grupo 2: AmpC no P. aeruginosa� Grupo 3. Enterobacterias enzima A� Grupo 4. Otras bacterias

Prevención resistencia ATB en pacientes críticos usando criterios FC-FDThomas J, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:521-27.

Prevención resistencia ATB en pacientes críticos usando criterios FC/FDThomas J, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:521-27.

� Se demuestra que ABC24/CIM ≥100 está asociado a prevención de resistencia ante cefalosporinas, imipenem y fluoroquinolonas

� Asociación incluye P. aeruginosa, enterobacterias asociadas a enzimas tipo A y

Grupo C No P. aeruginosacon beta-lactámicos

asociadas a enzimas tipo A y otros agentes pero no ante grupo C no Pseudomonas

� Baja representación Gram positivos

� Emerge un indicador común y un valor común a cumplir para estos ATB

Otros agentes

Prevención resistencia ATB en pacientes críticos usando criterios PK PDThomas J, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:521-27.

� Se requieren sólo 6 días para que aparezcan bacterias resistentes

ABC/CIM ≥ 100

ABC/CIM < 100

La dosis necesaria de ciprofloxacino puede ser estimada con fórmulas pero supera lo permitidoForrest A, et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073-81.

� Dosis máxima 1200 mg/día� Dosis diaria en mg =

ABC/CIM CIM Peso Cl Cr Dosis / día

125 0,25 70 120 746 mg

125 0,5 70 120 1492 mg125 0,5 70 120 1492 mg

125 1,0 70 120 2984 mg

125 0,25 70 70 587 mg

125 0,5 70 70 1175 mg

125 1,0 70 70 2349 mg

125 0,25 70 35 476 mg

125 0,5 70 35 953 mg

125 1,0 70 35 1905 mg

CIM altas: P. aeruginosa, S.aureus, S.pneumoniae

Parámetro FC/FD necesario en infecciones pulmonares por SAMRMoise-Broder P. et al. Clin Pharmacokinet 2004; 43:925-42.

� En infecciones pulmonares por SAMR una relación ABC24h/CIM ≥ 400 se asocia a mayores tasas de erradicación microbiológica

Análisis de dosisEl caso de vancomicina

� Vancomicina� El valor ABC24/CIM se puede

estimar

D=dosis diaria en mg

� El uso de vancomicina a dosis habituales en pacientes críticos sin medir niveles arriesga obtener ABC24/CIM insuficiente especialmente si la CIM del agente aumenta

D=dosis diaria en mgClCR: clearence estimado (Cockcroft)

CIM Dosis usada Cl Cr ABC24 ABC24/CIM

0,5 2000 120 302 706

1,0 2000 120 302 353

0,5 750 30 319 639

1,0 750 30 302 302

Parámetros FC/FD en neumococoAndes D, et al. Clin Lab Med 2004; 24:477-502. Frei C, et al. Pharmacotherapy 2005; 25:1161-67.

� ABC/24CIM para erradicación menores para neumococo que BGN

� Levofloxacino 750 mg/día logra mejores valores ABC24/CIM que una dosis de 500 mg/día

500 mg

sobre neumococo en pacientes no críticos

Compuesto ABC24/CIM

Macrólidos 25-35

Fluoroquinolonas 25-35

750 mg

Parámetros FC/FD asociados a erradicación con linezolidRayner CR, et al. Clin Pharmacokinet 2003; 42:1411-1423

bacteriemia

� Tasa de erradicación depende del sitio de infección

Infusiones prolongadasUna forma de evitar resistenciaMattoes HM, et al. Clin Ther 2004; 26:1187-98

� Las infusiones prolongadas permiten mejorar los parámetros FC/FD y así posiblemente contribuyan a lograr MPC y evitar la resistencia

� ATBCefepime� Cefepime

� Piperacilina-tazobactam� Meropenem� Ceftazidima� Linezolid� Vancomicina

2g

Estrategias para minimizar emergencia de bacterias resistentes usando dosis apropiadasCantón R, et al. FEMS Microbiol Rev 2011; 35:997-991

Desafío Objetivo

Tratamiento antibiótico precoz

Impide aumento inóculo y expansión subpoblación resistente en población global.Evita desarrollo de biofilm

Obtención de una concentración local >

Inhibe población susceptible y resistenteconcentración local > MPC

Evitar dosificaciones que permitan ventana MSW

Disminuye posibilidad de seleccionar bacterias resistentes

Disminuir el período ventana MSW

Disminuye posibilidad de seleccionar bacterias resistentes

Evitar concentraciones sub CIM

Evita hipermutagenicididad asociada a concentraciones sub inhibitorias

Respuestas

� ¿Existe evidencia clínica que la aplicación de parámetros FC/FD facilita la prevención de la resistencia o la erradicación microbiológica?� SI

� Si es así, ¿Existe un indicador FC/FD universal asociado a éste logro � ABC24/CIM ha sido validado para varios ATB concentr ación y

tiempo dependientes� ¿Existe un valor universal FC/FD de referencia que debe ser cumplido � ¿Existe un valor universal FC/FD de referencia que debe ser cumplido

para asegurar la erradicación y o evitar la resistencia?� NO, aunque hay valores comunes para varios compuest os

� ¿Se puede asegurar el cumplimiento de este parámetro a través de estimaciones matemáticas en la dosificación a cada paciente?� SI, Existen fórmulas disponibles para varios compue stos

� ¿Hay implicancias en la dosificación?� Si, cuestiona las dosis habituales, formas de admin istración y

genera un cambio en el paradigma

Conclusiones

� El uso de parámetros FC/FD complementa otras estrategias de control de resistencia

� La evidencia indica que el uso de parámetros FC y FD contribuye a la contención de la resistencia antimicrobiana en pacientes hospitalizados

� Para ello se debe asegurar que se cumplan parámetros FC/FD � Para ello se debe asegurar que se cumplan parámetros FC/FD durante la terapia, lo que a su vez requiere el apropiado análisis de cada caso, la medición de niveles plasmáticos de drogas o el uso de estimaciones matemáticas.

� Para algunas condiciones y antibióticos, los parámetros a cumplir han sido establecidos pero en otros casos no.

� El uso de estos parámetros cambia el paradigma de dosis estáticas y posiblemente de modelos de infusión.