Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales,

selección y asociaciones de antibióticos

clase 9

    

Dr. Jaime Fuentes

Espectro antibacteriano y resistencias

• La  actividad  de  un  fármaco  antiinfeccioso  está definida por su espectro antibacteriano, es decir, el  conjunto  de  agentes  patógenos  que  son afectados por las concentraciones del antibiótico que se pueden alcanzar en el paciente sin causar toxicidad. 

• De  manera  paralela  a  la  del  espectacular progreso  en  la  disponibilidad  de  nuevos productos,  se  manifiesta  el  problema  del desarrollo de las resistencias.

Actividad bactericida y bacteriostática

Los  agentes  antimicrobianos  se  comportan  de  manera diversa:

• a) Como  bactericidas: producen  la  muerte  de  los microorganismos  responsables  del  proceso  infeccioso. Pertenecen  a  este  grupo  los  antibióticos  b-lactámicos, aminoglucósidos,  rifampicina,  vancomicina,  polimixinas, fosfomicina, quinolonas y nitrofurantoínas.

• b) Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano aunque  el  microorganismo  permanece  viable,  de  forma que, una vez suspendido el antibiótico, puede recuperarse y  volver  a  multiplicarse.  La  eliminación  de  las  bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado. Pertenecen  a  este  grupo:  tetraciclinas,  cloranfenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima.

Table 51-3. Bactericidal and bacteriostatic antibacterial agents. Bactericidal agents Bacteriostatic agents Aminoglycosides Chloramphenicol Bacitracin Clindamycin Beta-lactam antibiotics Ethambutol Daptomycin Macrolides Isoniazid Nitrofurantoin Ketolides Novobiocin Metronidazole Oxazolidinones Polymyxins Sulfonamides Pyrazinamide Tetracyclines Quinolones Trimethoprim Rifampin Tigecycline Vancomycin  

Concentraciones mínimasEl  concepto  de  actividad  antibacteriana  exige  una 

normalización  o  cuantificación  que  se  consigue  mediante  los métodos  utilizados  in vitro para  comprobar  la  susceptibilidad  del microorganismo  en  relación  con  el  antibiótico  (antibiograma  y técnicas de dilución).

Con estos métodos se define:• a) La  concentración mínima inhibitoria (CMI),  que  es  la  menor 

concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias  en  1  ml  de  medio  de  cultivo,  tras  18-24  horas  de incubación.

• b) La  concentración mínima bactericida (CMB),  que  es  la  menor concentración capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación.

Mecanismos de acción de los antibióticos

• a) Inhibición de la síntesis de la pared celular, en fases diversas  de  la  síntesis:  b-lactámicos,  fosfomicina, cicloserina, vancomicina, bacitracina.

• b) Desorganización  de  la  membrana  citoplásmica,  lo que  conduce  a  la  desintegración  celular:  polimixinas, anfotericina B y nistatina.

• c) Inhibición  de  la  síntesis  de  proteínas,  por  actuar sobre  ribosomas;  en  la  iniciación  (subunidad  30  S): tetraciclinas;  en  la  elongación  (subunidad  50  S): cloranfenicol,  eritromicina  y  lincosaminas;  en  ambas, con muerte bacteriana: aminoglucósidos. 

Mecanismos de acción de los antibióticos

• d) Interferencia  en  la  síntesis  y/o  el metabolismo  de  los  ácidos  nucleicos: rifampicina  (ARN-polimerasa  ADN-dependiente),  quinolonas  (ADN-girasas), metronidazol y antivíricos.

• e) Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido  fólico:  sulfamidas,  sulfonas, pirimetamina y trimetoprima.

Resistencia bacteriana• Hay  grupos  bacterianos  que  no  son  afectados  por  un 

antibiótico,  bien  porque  carecen  del  sitio  de  acción  del antibiótico o porque es inaccesible. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural.

• Otras especies son susceptibles al antibiótico, pero esto no impide que se aíslen variantes que no  lo son y que crecen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de resistencia adquirida.

• Resistencia  cruzada:  resistencia  simultánea  a  varios antibióticos  de  un  mismo  grupo  que  poseen  estructura similar  (resistencia  cruzada  homóloga)  o  antibióticos  que tienen  un  mecanismo  de  acción  parecido  (resistencia cruzada heteróloga) o bien comparten el mismo sistema de transporte. 

Mecanismos generales de resistencia a antibióticos

• a) Bloqueo del transporte del antibiótico. Se  consigue resistencia a la fosfomicina por pérdida del sistema de transporte  del  glicerol-fosfato  que  es  el  que  usa  la fosfomicina para alcanzar el interior de la bacteria.

• b) Modificación enzimática del antibiótico. El cloranfenicol se  inactiva por acetilación catalizada por una cloranfenicol-acetiltransferasa.

• c) Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bombeo. La tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de las bacterias resistentes.

Mecanismos generales de resistencia a antibióticos

• d) Modificación del blanco o sitio de acción del antibiótico. La  metilación  del  ARN23S  en  una posición  específica  confiere  resistencia  a  los macrólidos  que  no  pueden  fijarse  al  ribosoma  y producir su efecto inhibitorio.

• e) Producción de una enzima alternativa que evita el efecto inhibitorio (bypass). La  resistencia a  trimetoprima  se  consigue  produciendo  una dihidrofolato-reductasa  nueva  que  deja  sin efecto la inhibición de la dihidrofolato- reductasa normal de la bacteria.

Sugerencias para limitar la resistencia

• Lave sus manos minuciosamente entre cada consulta a pacientes. 

• No ceda ante la demanda de los pacientes de antibióticos innecesarios. 

• Cuando sea posible, prescriba antibiótico que cubra el rango bacteriano más estrecho. 

• Aísle aquellos pacientes con infecciones resistentes a múltiples antibióticos. 

• Familiarícese con información local sobre resistencia a antibióticos. 

• Monitoree el cumplimiento del tratamiento en enfermedades con alto riesgo de abandono. 

Acciones a nivel de salud pública para limitar resistencia

• Alentar el uso prudente de los antimicrobianos mediante educación a usuarios en la consulta y a la comunidad en general. 

•  Motivar  a  prescriptores  del  sistema  público  y  privado  sobre  el problema de la resistencia y a que recomienden a  las personas no utilizar antibióticos sin prescripción profesional. 

• Aumentar el énfasis del adecuado conocimiento de las infecciones y su tratamiento durante  la formación académica de prescriptores y después de la universidad. 

• Desarrollar y aplicar guías y protocolos basados en evidencia para el diagnóstico y tratamiento de las infecciones. 

• Considerar la regulación del uso de agentes terapéuticos de reserva para microorganismos resistentes a antimicrobianos comunes. 

• Utilizar el esquema terapéutico eficaz más breve posible en la guias terapeuticas,  basados  en  la  mejor  evidencia  cientifica  disponible. Los  ciclos  breves  de  terapia  antimicrobiana  se  asocian  con  un desarrollo de menor resistencia que los ciclos más prolongados. 

Selección del antibiótico• Identificación etiológica• Sitio de la infección• Edad• Embarazo y lactancia• Función renal• Función hepática• Peculiaridades idiosincrásicas• Otros factores• Monitorización

Factores a considerar en la selección del antibiótico

• Composición y características farmacológicas. • Espectro de acción. • Dosis y forma de administración. • Vía y periodo de administración. • Interacción con otros antibióticos. • Efectos adversos y contraindicaciones. • Potencial de inducción y resistencia. • Perfil de susceptibilidad a antimicrobianos. • Epidemiología de infecciones prevalentes. • Disponibilidad y costo. 

Apoyo para la selección de antibióticos

• El Centro Nacional de Diagnóstico y Referencia (CNDR), tiene organizada  una  red  de  11  laboratorios  a  nivel  nacional,  que proporcionan  información  sobre  sensibilidad/resistencia  de los principales micro-organismos, provenientes de los niveles comunitario  y  hospitalario  de  las  unidades  de  atención  en salud del sector público. 

• La información proporcionada por el CNDR es actualmente la referencia nacional sobre sensibilidad, y es la que el grupo de revisores  del  grupo  de  infectología  ha  utilizado  para establecer  las  recomendaciones  de  uso  del  listado  de antimicrobianos contenido en el FNM. 

Tratamiento empírico

Diagnóstico de infección

Sitio de la infección

Probable agente causal

Prescripción de antibiótico

Muestra para cultivo y antibiograma

Resultado del TxResultados de C y A

Continuar Tx o cambiar según corresponda

Asociaciones de antibióticos• a) Sinergia: la acción combinada de los antibióticos es 

mayor  que  la  suma  de  ambas  cuando  se  administran por separado.• Bloqueo de pasos secuenciales en una vía metabólica.• Inhibición de la inactivación enzimática.• Aumento de la captación del antimicrobiano.

• b) Antagonismo: la  acción  combinada  es  inferior  a  la del producto más eficaz cuando se emplea solo.• Inhibición de la actividad letal por antimicrobianos

bacteriostáticos.• Inducción de la inactivación enzimática.

Situaciones que justifican la asociación de antibióticos

• a) Para impedir la aparición de resistencias a antibióticos. Se ha demostrado claramente su utilidad en  el  tratamiento  de  micobacterias,  tanto  la tuberculosa como la leprosa y otras atípicas. 

• b) Como terapéutica inicial. En  pacientes inmunodeprimidos  o  en  infecciones  graves  cuya etiología aún no está determinada y se desea cubrir el espectro de la manera más amplia posible. 

• c) En infecciones mixtas. Se  dan  sobre  todo  en infecciones  peritoneales,  pélvicas,  en  abscesos cerebrales,  en  infecciones  de  inmunodeprimidos  y algunas otras.

Situaciones que justifican la asociación de antibióticos

• d) Para reducir la toxicidad. En el caso de que la  dosis  completa  de  un  antibiótico  produzca un  efecto  tóxico,  cabría  reducir  el  riesgo mediante  una  disminución  de  la  dosis, completando el efecto con otro antibiótico. 

• e) Producción de sinergias. Existen combinaciones  sinérgicas,  bien  demostradas en  la  clínica,  aunque  en  menor  cantidad  que las que se observan in vitro.

Profilaxis con antibióticos• a) Para  evitar  la  adquisición  de  microorganismos 

exógenos  que  no  forman  parte,  en  condiciones normales,  de  la  flora  humana  habitual  y  a  los  que  el individuo sano ha estado expuesto con seguridad; por ejemplo, Plasmodium y Neisseria meningitidis.

• b) Para evitar el acceso a zonas estériles del organismo de  gérmenes  ubicados  en  otras  zonas;  por  ejemplo, infecciones  urinarias  por  bacterias  habituales  de  la vagina o del intestino.

• c) Para  evitar  o  disminuir  la  gravedad  de  procesos agudos  en  pacientes  crónicos;  por  ejemplo, agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Profilaxis con antibióticos

• d) Para  disminuir  la  aparición  de  infecciones en  pacientes  de  alto  riesgo;  por  ejemplo, inmunodeprimidos.

• e) Para impedir recaídas en infecciones graves que  el  paciente  ha  tenido  previamente;  por ejemplo, endocarditis bacterianas.

• f) Para  prevenir  la  aparición  de  infecciones como  consecuencia  de  intervenciones quirúrgicas.

 

 

Muchas Gracias