Farmacologa de las enfermedades infecciosas: principios generales, seleccin y asociaciones de antibiticos

Dr. Jaime Fuentes

Espectro antibacteriano y resistencias La actividad de un frmaco antiinfeccioso est definida por su espectro antibacteriano, es decir, el conjunto de agentes patgenos que son afectados por las concentraciones del antibitico que se pueden alcanzar en el paciente sin causar toxicidad. De manera paralela a la del espectacular progreso en la disponibilidad de nuevos productos, se manifiesta el problema del desarrollo de las resistencias.

Actividad bactericida y bacteriostticaLos agentes antimicrobianos se comportan de manera diversa: a) Como bactericidas: producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso. Pertenecen a este grupo los antibiticos b-lactmicos, aminoglucsidos, rifampicina, vancomicina, polimixinas, fosfomicina, quinolonas y nitrofurantonas. b) Como bacteriostticos: inhiben el crecimiento bacteriano aunque el microorganismo permanece viable, de forma que, una vez suspendido el antibitico, puede recuperarse y volver a multiplicarse. La eliminacin de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado. Pertenecen a este grupo: tetraciclinas, cloranfenicol, macrlidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima.

Table 51-3. Bactericidal and bacteriostatic antibacterial agents. Bactericidal agents Aminoglycosides Bacitracin Beta-lactam antibiotics Daptomycin Isoniazid Ketolides Metronidazole Polymyxins Pyrazinamide Quinolones Rifampin Tigecycline Vancomycin Bacteriostatic agents Chloramphenicol Clindamycin Ethambutol Macrolides Nitrofurantoin Novobiocin Oxazolidinones Sulfonamides Tetracyclines Trimethoprim

Concentraciones mnimasEl concepto de actividad antibacteriana exige una normalizacin o cuantificacin que se consigue mediante los mtodos utilizados in vitro para comprobar la susceptibilidad del microorganismo en relacin con el antibitico (antibiograma y tcnicas de dilucin). Con estos mtodos se define: a) La concentracin mnima inhibitoria (CMI), que es la menor concentracin de antibitico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubacin. b) La concentracin mnima bactericida (CMB), que es la menor concentracin capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubacin.

Mecanismos de accin de los antibiticos a) Inhibicin de la sntesis de la pared celular, en fases diversas de la sntesis: b-lactmicos, fosfomicina, cicloserina, vancomicina, bacitracina. b) Desorganizacin de la membrana citoplsmica, lo que conduce a la desintegracin celular: polimixinas, anfotericina B y nistatina. c) Inhibicin de la sntesis de protenas, por actuar sobre ribosomas; en la iniciacin (subunidad 30 S): tetraciclinas; en la elongacin (subunidad 50 S): cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas, con muerte bacteriana: aminoglucsidos.

Mecanismos de accin de los antibiticos d) Interferencia en la sntesis y/o el metabolismo de los cidos nucleicos: rifampicina (ARN-polimerasa ADNdependiente), quinolonas (ADN-girasas), metronidazol y antivricos. e) Antimetabolitos que bloquean la sntesis de cido flico: sulfamidas, sulfonas, pirimetamina y trimetoprima.

Resistencia bacteriana Hay grupos bacterianos que no son afectados por un antibitico, bien porque carecen del sitio de accin del antibitico o porque es inaccesible. Esta situacin se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural. Otras especies son susceptibles al antibitico, pero esto no impide que, por diferentes razones, se aslen ocasionalmente variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del antibitico. En este caso se habla de resistencia adquirida. La resistencia es cruzada cuando aparece resistencia simultnea a varios antibiticos de un mismo grupo que poseen estructura similar (resistencia cruzada homloga) o antibiticos que tienen un mecanismo de accin parecido (resistencia cruzada heterloga) o bien comparten el mismo sistema de transporte.

Mecanismos generales de resistencia a antibiticos a) Bloqueo del transporte del antibitico. Se consigue resistencia a la fosfomicina por prdida del sistema de transporte del glicerol-fosfato que es el que usa la fosfomicina para alcanzar el interior de la bacteria. b) Modificacin enzimtica del antibitico. El cloranfenicol se inactiva por acetilacin catalizada por una cloranfenicol-acetiltransferasa. c) Expulsin del antibitico por un mecanismo activo de bombeo. La tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de las bacterias resistentes.

Mecanismos generales de resistencia a antibiticos d) Modificacin del blanco o sitio de accin del antibitico. La metilacin del ARN23S en una posicin especfica confiere resistencia a los macrlidos que no pueden fijarse al ribosoma y producir su efecto inhibitorio. e) Produccin de una enzima alternativa que evita el efecto inhibitorio (bypass). La resistencia a trimetoprima se consigue produciendo una dihidrofolato-reductasa nueva que deja sin efecto la inhibicin de la dihidrofolato- reductasa normal de la bacteria.

Sugerencias para limitar la resistencia Lave sus manos minuciosamente entre cada consulta a pacientes. No ceda ante la demanda de los pacientes de antibiticos innecesarios. Cuando sea posible, prescriba antibitico que cubra el rango bacteriano ms estrecho. Asle aquellos pacientes con infecciones resistentes a mltiples antibiticos. Familiarcese con informacin local sobre resistencia a antibiticos. Monitoree el cumplimiento del tratamiento en enfermedades con alto riesgo de abandono.

Acciones a nivel de salud pblica para limitar resistencia Alentar el uso prudente de los antimicrobianos mediante educacin a usuarios en la consulta y a la comunidad en general. Motivar a prescriptores del sistema pblico y privado sobre el problema de la resistencia y a que recomienden a las personas no utilizar antibiticos sin prescripcin profesional. Aumentar el nfasis del adecuado conocimiento de las infecciones y su tratamiento durante la formacin acadmica de prescriptores y despus de la universidad. Desarrollar y aplicar guas y protocolos basados en evidencia para el diagnstico y tratamiento de las infecciones. Considerar la regulacin del uso de agentes teraputicos de reserva para microorganismos resistentes a antimicrobianos comunes. Utilizar el esquema teraputico eficaz ms breve posible en la guias terapeuticas, basados en la mejor evidencia cientifica disponible. Los ciclos breves de terapia antimicrobiana se asocian con un desarrollo de menor resistencia que los ciclos ms prolongados.

Seleccin del antibitico Identificacin etiolgica Sitio de la infeccin Edad Embarazo y lactancia Funcin renal Funcin heptica Peculiaridades idiosincrsicas Otros factores Monitorizacin

Factores a considerar en la seleccin del antibitico Composicin y caractersticas farmacolgicas. Espectro de accin. Dosis y forma de administracin. Va y periodo de administracin. Interaccin con otros antibiticos. Efectos adversos y contraindicaciones. Potencial de induccin y resistencia. Perfil de susceptibilidad a antimicrobianos. Epidemiologa de infecciones prevalentes. Disponibilidad y costo.

Apoyo para la seleccin de antibiticos El Centro Nacional de Diagnstico y Referencia (CNDR), tiene organizada una red de 11 laboratorios a nivel nacional, que proporcionan informacin sobre sensibilidad/resistencia de los principales micro-organismos, provenientes de los niveles comunitario y hospitalario de las unidades de atencin en salud del sector pblico. La informacin proporcionada por el CNDR es actualmente la referencia nacional sobre sensibilidad, y es la que el grupo de revisores del grupo de infectologa ha utilizado para establecer las recomendaciones de uso del listado de antimicrobianos contenido en el FNM.

Tratamiento empricoDiagnstico de infeccin Prescripcin de antibitico

Sitio de la infeccin Resultado del Tx Resultados de C y A Muestra para cultivo y antibiograma

Probable agente causal

Continuar Tx o cambiar segn corresponda

Asociaciones de antibiticos a) Sinergia: la accin combinada de los antibiticos es mayor que la suma de ambas cuando se administran por separado. Bloqueo de pasos secuenciales en una va metablica. Inhibicin de la inactivacin enzimtica. Aumento de la captacin del antimicrobiano.

b) Antagonismo: la accin combinada es inferior a la del producto ms eficaz cuando se emplea solo. Inhibicin de la actividad letal por antimicrobianos bacteriostticos. Induccin de la inactivacin enzimtica.

Situaciones que justifican la asociacin de antibiticos a) Para impedir la aparicin de resistencias a antibiticos. Se ha demostrado claramente su utilidad en el tratamiento de micobacterias, tanto la tuberculosa como la leprosa y otras atpicas. b) Como teraputica inicial. En pacientes inmunodeprimidos o en infecciones graves cuya etiologa an no est determinada y se desea cubrir el espectro de la manera ms amplia posible. c) En infecciones mixtas. Se dan sobre todo en infecciones peritoneales, plvicas, en abscesos cerebrales, en infecciones de inmunodeprimidos y algunas otras.

Situaciones que justifican la asociacin de antibiticos d) Para reducir la toxicidad. En el caso de que la dosis completa de un antibitico produzca un efecto txico, cabra reducir el riesgo mediante una disminucin de la dosis, completando el efecto con otro antibitico. e) Produccin de sinergias. Existen combinaciones sinrgicas, bien demostradas en la clnica, aunque en menor cantidad que las que se observan in vitro.

Profilaxis con antibiticos a) Para evitar la adquisicin de microorganismos exgenos que no forman parte, en condiciones normales, de la flora humana habitual y a los que el individuo sano ha estado expuesto con seguridad; por ejemplo, Plasmodium y Neisseria meningitidis. b) Para evitar el acceso a zonas estriles del organismo de grmenes ubicados en otras zonas; por ejemplo, infecciones urinarias por bacterias habituales de la vagina o del intestino. c) Para evitar o disminuir la gravedad de procesos agudos en pacientes crnicos; por ejemplo, agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica.

Profilaxis con antibiticos d) Para disminuir la aparicin de infecciones en pacientes de alto riesgo; por ejemplo, inmunodeprimidos. e) Para impedir recadas en infecciones graves que el paciente ha tenido previamente; por ejemplo, endocarditis bacterianas. f) Para prevenir la aparicin de infecciones como consecuencia de intervenciones quirrgicas.

Muchas Gracias