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Farmacologia de la hematopoyesis o

de la sangreFarmacos antianemicosFarmacos de la coagulación sanguinea

• La sangre puede considerarse como un organo corporal compuesto por celulas suspendidas en un medio liquido, el plasma.

• Mas del 99% de las celulas sanguineas son eritrocitos (cada 120 dias se reponen)

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• Aumenta la producción de GR cuando se deprime la cantidad de O2 aportado a los tejidos.

• Eritropoyetina es el regulador

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Eritropoyetina

• Se forma en respuesta a la Hipoxia renal.

• Actúa dentro de la MO para estimular la producción de GR. Desencadena una serie de reacciones que concluyen en el aumento de Síntesis de ARN con la consiguiente diferenciación de la serie roja 4

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Farmacos antianemicos

Anemia puede definirse como una disminución del número normal de glóbulos rojos circulantes y de la concentración de hemoglobina en la sangre, que produce un estado de hipoxia tisular.

• La eritropoyetina es eficaz para el tratamiento de diversas anemias

(Nefropatías crónicas)

Puede producir Hipertensión arterial

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• 5 a 100UI/kg 3 veces x semana SC

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AnemiasAnemias por Deficiencia de Hierro

Anemias Megaloblásticas : Deficiencia de Vitamina

B12Deficiencia de Acido

Fólico

Deficiencia de Hierro

El hierro (Fe) cumple importantes funciones en numerosos proceso celulares y sistémicos vitales relacionados con:

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• a)Transporte y liberación de O2 a los tejidos como componente esencial de la hemoglobina del eritrocito.

• b) Síntesis de otras hemoproteínas, como mioglobina molecular relacionadas con funciones específicas de depósitos

• c) Regulación de la síntesis mitocondrial del hem .• d) Utilización celular de O2: Como componente de

citocromos y oxidasas mitocondriales como el citocromo P450, citocromo-oxidasa, catalasas, peroxidasas.

• e) Regulación de funciones metabólicas diversas formando parte de flavoproteínas con hierro no hem, como oxidasas, deshidrogenasas, glicerofosfato deshidrogenasa, NADH deshidrogenasa y otras

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La deficiencia de Fe, si es severa, afecta en primer lugar a la producción de glóbulos rojos, con la aparición de anemia de características propias: la anemia ferropénica. Si la anemia inicial no es corregida y la pérdida de Fe es sostenida en el tiempo se interfiere progresivamente con las demás funciones celulares enzimáticas y metabólicas del metal

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• Los sitios más importantes de depósitos de Fe son el hígado y el SRE. Se almacena como ferritina . La proteína precursora es la apoferritina

• La ferritina tiene una vida media de unos pocos días por lo que el hierro de los depósitos sufre un continuo proceso de incorporación y liberación para formar nuevas moléculas de ferritina 12

• El hierro ferroso se une a la apoferritina, es oxidado y pasa al estado férrico. Inversamente la liberación del Fe de la ferritina implica la reducción al estado ferroso.

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• La hemosiderina, que constituye un tercio de la reserva normal de Fe, es la otra forma de depósito.

• La hemosiderina es ferritina en forma de agregados con acúmulos de Fe, formando un complejo insoluble

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• El mismo depósito de Fe actúa como un primer regulador de la cinética férrica. Si el depósito de Fe es normal, la absorción férrica se reduce aunque la dieta sea muy rica en Fe.

• El segundo regulador de la cinética férrica es la eritropoyesis. En casos de anemia por deficiencia de Fe la absorción se incrementa significativamente y persiste aumentada mientras exista anemia.

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• El Fe absorbido en el intestino delgado (Ferroso Fe++), en cel epiteliales intestinales pasa a ferrico (Fe+++), se combina con la apoferritina y se libera a la sangre para unirse a su transportador, la transferrina, que transporta el Fe hasta la médula ósea donde es incorporado a los progenitores celulares de la línea eritroide.

• En casos de anemia ferropénica este proceso es realizado con rapidez y eficacia. La proliferación y diferenciación de los progenitores más maduros de la línea roja, es especialmente estimulada por los niveles elevados de Ep circulantes y como resultado, los glóbulos rojos de neoformación pasan en cantidades abundantes a la circulación

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• La carencia de Fe secundaria: Hemorragias Cronicas

• La carencia de Fe primaria: terneros, lechones, mantenidos con sólo dieta lactea (en piso, sin tierra)

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• Sales ferrosas:Solubles: sulfato ferroso y gluconato ferrosoInsolubles: fumarato ferroso, lactato ferroso y succinato ferroso

• Sales férricas: (solubles): cloruro ferrico, citrato de hierro amoniacal, hierro sorbitol y hierro dextrano.

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• Farmacodinamia:Las sales solubles precipitan las proteinas (mas las ferricas que las ferrosas): astringentes, irritantes a corrosivas.Producen constipacion, diarrea y vomitos.Ennegrecer dientes y MF

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• Farmacocinetica:Media hs concentración aumentada y a las 4hs el máximo.Ferrosas se absorben mejor

Oral, Sc e IM. (Abcesos, Hipotension EV, diarreas, colicos)

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Anemias Megaloblasticas

• Las anemias megaloblásticas son relativamente poco comunes y generalmente se de ben a deficiencia de folato (ácido fólico o pteroilglutámico) o vi tamina B12, son anemias macrocíticas e hipercrómicas.  

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Vitamina B12

• Cobalamina (Cianocobalamina, hidroxicobalamina, etc)

No es sintetizada por plantas ni animales superiores. Si x bacterias gastrointestinales.

Es necesaria para transformar ribosa nucleotidos en desoxirribosa nucleotidos. 22

• Su deficiencia lleva a que los precursores sufran menos divisiones y queden de un tamaño superior al normal, con núcleo inmaduro. Anemia macrocítica y normocrómica. Rara en Veterinaria

• Absorcion necesita de un factor intrinseco de mucosa gastrica

• Pasa a sangre, tejidos y MO, para eritropoyesis.

• Se deposita en Hígado• Cianocobalamina se elimina x

riñon 23

Acido Fólico

• Vitamina del Complejo B• En leche, hígado, huevos y

vegetales verdes.• Sintetizado x bacterias de IG• Interviene en la sintesis de

nucleoporoteinas involucradas en la maduración de GR

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• Su carencia o deficiencia produce anemias megaloblásticas y macrociticas

• Se puede presentar en equinos con racion carente de hierba verde

• Caninos tratados con farmacos antagonistas del ac folico (fenitoina, primidona)

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• Absorcion sin problemas, VO o parenteral

• Pasa a circulacion, higado, MO, y se transforma en Ac folinico

• Eliminacion renal como ac folico y folinico

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COAGULACION

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• La hemostasia consiste en una serie de mecanismos destinados a detener la pérdida de sangre de los vasos sanguíneos dañados. La he mostasia tiene tres pasos principales:

•  

1.Vasoconstricción

2.Adherencia o acti vación plaquetaria,

3.Formación de fibrina.

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• La activación plaquetaria y la formación de fibrina dan lugar a la formación del tapón hemostático que bloquea la salida de sangre y detiene la hemorragia.

• Un coágulo es amorfo y tiene una trama difusa de fibrina donde están atrapadas todas las células sanguíneas

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• La trombosis es la formación no deseada de un tapón hemostático o trombo en el inte rior de los vasos sanguíneos o el corazón

• El trombo posee: • Una cabeza blanca, firme, friable, que

consta de plaquetas y leucocitos en una red de fibrina. 

• Una cola roja, gelatinosa, con una composición semejante al coágulo sanguí neo.

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Coagulación sanguínea (formación de fibri na)

• La sangre coagula por la transformación del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble.

• Más de una docena de proteínas plasmáticas interactúan en cascada. La cascada de la coagulación es una casca da enzimática proteolítica, que consta de XIII componentes, los factores I-XIII. 33

• -Los precursores inactivos son activados en serie, cada uno da lugar al factor siguiente.

• -La última enzima, la trombina, derivada de la protrombina (II), convierte el fibrinógeno soluble (I) en una red insoluble de fibrina donde quedan atrapadas las células de la sangre formando el coágulo.

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• -Existen dos vías en la cascada: • • Vía intrínseca: todos los elementos

están presentes en la sangre.

• Vía extrínseca: algunos elementos no

se encuentran en la sangre. 

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• -Las dos vías producen activación del factor X, el cual convierte la protrombina en trombina.

• -El calcio y un fosfolipido con carga negativa son necesarios para los 3 pasos enzimáticos finales:

a)Factor IX (v.intrínseca) sobre el X b)Factor VII (v.extrínseca) sobre el X

c)Factor X sobre el II.

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• -Las plaquetas activadas aportan los fosfolípi dos con carga negativa, al adhe rirse al lugar de la lesión, focalizando la for mación de fibrina. 

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• -La coagulación sanguínea está controlada por inhibidores enzimáticos como:

• La antitrombina III que es una globulina 2, es uno de los inhibidores más importantes por que no solo neutraliza la trombina, sino todas las serinoproteasas de la cascada: Xa, IXa, XIa y XIIa.

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Fibrinólisis (trombolisis)

• Cuando se activa el sistema de la coagula ción intrínseco también se activa el sistema fibrinolítico o disolvente del coágulo por me dio de diferentes mecanismos. El principal mecanismo se basa en la formación de acti vadores del plasminógeno a partir de en zimas precursoras que pueden provenir del endotelio o de células fagocíticas

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• El plasminógeno existiría en una forma bifási ca. En los trombos, el activador del plasminógeno activa al plasminógeno y produce una fibrinólisis selectiva, indepen dientemente de lo que acontece en el plas ma.

• En el plasma, debido a la presencia de inhibi dores o a una menor cantidad de activador de plasminógeno se produce una activación menor o lenta del plasminógeno evitando signos de proteólisis en plasma

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PLASMINAPLASMINOGENO

PLASMINA

ANTIPLASMINAS

FIBRINOGENO FIBRINOGENOLISIS

ACTIVADORPLASMINOGENO

PLASMINA

FIBRINA FRAGMENTOS

SOLUBLES

PLASMA TROMBO

FIBRINOLISIS

Fig. 1: Activación del plasminógeno en el plasma y en un trombo

Farmacos Anticoagulantes

• In Vitro: Oxalato de Sodio, Citrato de Sodio, Edetato de Sodio

• In vivo e in Vitro: Heparina• In Vivo: Antagonistas de la

Vitamina K

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• Oxalato de Sodio: Concentracion de 20% en un Volumen de 0.01ml/mlde sangre

• Citrato de Sodio: : Concentracion de 25% en un Volumen de 0.01ml/ml de sangre

• Edetato de sodio: : Concentracion de 5% en un Volumen de 0.02ml/5ml de sangre 43

• Para Transfusiones:Dextrosa/citrato: 25g de citrato de sodio, 8g de acido citrico y 24,5g de dextrosa en un volumne de 1000ml. Se usa 15ml de la solución por cada 100ml de sangre

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FÁRMACOS ANTICOAGULANTES (IN VIVO) • Los fármacos anticoagulantes inhiben la

fase plasmática de la coagulación, ya sea actuando sobre la síntesis hepática de factores (anticoagulantes orales) o impidiendo la actuación de factores ya formados (heparinas)

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• Los fármacos para corregir la coagulación no deseada son:

* Heparinas

* Anticoagulantes orales: dicumarol, warfarina y compuestos relacionados.

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ANTICOAGULANTES INYECTABLES:HEPARINAS• La heparina se encuentra en la mayoría

de los tejidos del organismo humano, existiendo concentraciones elevadas en hígado y pulmones. Se almacena en las granulaciones de mastocitos y basófilos.

• La heparina es un mucopolisacárido de PM alrededor de 16,000 daltons,

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Tipos de heparina

• a) Heparina clásica o no fraccionada (HNF), que corresponde a la descripción química de la heparina de 16,000 daltons.

• b) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Están formadas por las distintas fracciones de HNF que pueden obtenerse químicamente

• c) Heparinoides (HP): Son polisacáridos sulfatados de estructuras químicas muy diversas, algunos son semisintéticos (Heparan sulfato, dermatán sulfato, pentosán sulfato)

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Mecanismo de accion

• Interactua con la Antitrombina III (ATIII), induciendo un cambio en su conformación que acelera su velocidad y capacidad catalitica

• El Complejo ATIII-Heparina inhibe a Trombina y tb al Factor Xa (Sólo BPM)

• Factor 4 plaquetario tiene actividad neutralizante de la heparina (No en las de BPM)

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Otras acciones

• Accion lipolitica• Accion sobre plaquetas• Acción sobre la fibrinolisis

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• Las heparinas no se absorben por vía oral, por eso la vía de elección es la parenteral, la vía i.v. es para la heparina sódica y la subcutánea para la cálcica (1 dosis c/12 hs) y las HBPM (1 dosis c/12 o 24 hs, según los casos).

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Efectos indeseables de las heparinas

• Hemorragias• Trombocitopenia• Otros (Osteoporosis, Necrosis

dermica)

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Indicaciones:

• CID• En PA: 75 y 100UI/kg SC c/8hs o 5

y 10UI/kg/hora Infusion IV• En equinos: 80 -100 UI/kg EV c/ 4 a

6hs (tb para laminitis)

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ANTICOAGULANTES ORALES • Los anticoagulantes orales

cumarínicos, dicumarol (o bishidroxicumarina) y warfarina, también llamados agentes antivitamina K se descubrieron en la década del 20 (Trebol dulce)

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Mecanismo de Accion• Los anticoagulantes orales antagonizan a la vitamina

K (bloquean la regeneración de la vitamina K reducida, produciendo un déficit funcional de esta vitamina)

• Bloquean la gamma-carboxilación de varios residuos de glutamato en protrombina y de los factores II, VII, IX y X y las proteínas anticoagulantes C y S

• Producen factores de la coagulación inactivos por la pérdida de cadenas laterales -carboxiglutámicas que son necesarias para el enlace de calcio y y subsecuente actividad.

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• Varios de los factores proteínicos que están invoulcrados en la coagulación dependen de la vitamina K como cofactor para su activación (factores II, VII, IX y X).

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Absorción y distribución

• Las sales sodicas de warfarina se absorben rápido y completamente por vía oral. El alimento puede retardar la absorción, pero no afecta la cantidad absorbida. La droga se enlaza en un 99% a albúmina plasmática, impidiendo su difusión al LCR.

• El efecto comienza a aparecer a las 12-16 horas y finaliza a los 4-5 días. 57

Metabolismo y excreción

• Se metabolizan por medio de oxidasas de función mixta, los metabolitos de la warfarina son inactivos y después de ser glucuronoconjugados se excretan en la orina y las heces. Tiene una vida media de 40 horas.

• Atraviesan la placenta y pasan la leche materna,

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Indicaciones

• TROMBOEMBOLIA• Caninos: 0,1mg/kg una vez al dia• Felinos: 0.2mg/kg/día• Equinos: 30 – 75mg/450kg

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Efectos adversos• La principal reacción adversa es la

hemorragia (GI)• El sangrado menor puede ser controlado

con la retirada de la droga y la administración oral de vitamina K1.

• Si el sangrado es severo requiere grandes dosis de vitamina K por vía i.v., sangre entera, plasma o concentrado plasmático de factores de la coagulación para parar la hemorragia.

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AGENTES FIBRINOLÍTICOS O TROMBO LÍTICOSTrombolíticos inespecíficos• -Estreptokinasa• -Urokinasa

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ESTREPTOKINASA (SK)• Es una proteína de 47000 daltons de PM

producida por estreptococos beta hemolíti cos, capaz de promover la trombolisis. No posee actividad enzimática intrínseca, estimu la el paso de plasminógeno a plasmina indi rectamente, formando un complejo 1-1 con el plasminógeno, produciendo un cambio con formacional que expone el sitio activo del plasminógeno originando SK-plasmina que también es activador del plasminógeno.

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Indicaciones• Local: eliminacion de coagulos de fibrina

o exudaddo consolidado para mejorar el drenaje

• IM o Ev: para dermatitis, edemas hematomas y neumonia

• La estreptokinasa se presenta en ampollas que contienen 250.000, 750.000 y 1.500.000 UI de proteína

• DOSIS: 1 o 2 veces x dia no mas de 5 dias

PA: 50000 a 10000UI ; GA: 10000UI/45kg63

Efectos indeseables

• Fundamentalmente complicaciones hemorrágicas, también son importantes las reacciones alérgicas, hipo tensión y arritmias.

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UROKINASA (UK)• La UK es enzimática y actúa como un estimu

lante directo del paso de plasminógeno a plasmina ejerciendo su acción de hidrólisis sobre el plasminógeno sin necesidad de fi brina. La UK se obtiene de cultivos de células embrionarias renales humanas, también puede hacerse por la tecnología del DNA re combinante. No es antigénica. Se presenta en ampollas que contienen 250.000UI. Tiene una vida media de 15 minutos y es metaboli zada por el hígado. 65

Farmacos Hemostaticos

• Estimulan el proceso de la coagulacion

• Pueden ser: • Locales• Sistemicos

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Farmacos Hemostaticos Locales

• Productos que actuan por taponamiento Hemostatico

• Productos que actuan promoviendo la vasoconstriccion

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Por taponamiento Hemostatico

• Sustancias de aplicacion local sobre heridas cuyo objetivo es actuar como estimulo de la Vía extrinseca de la coagulacion, promoviendo la adhesion de plaquetas y x lo tanto el taponamiento hemostatico fisico

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• Tromboplastina (Aerosol o esponjas, extractos de tromboplastina de cerebro bovino o pulmon de conejo)

• Trombina (polvo o solución de 1000UI/ml): para hemorragias en tej parenquimatosos y en Cx de cavidad nasal o laringe

• Espuma de fibrina: actua como malla sobre la cual se depositan las plaquetas 8No usar en heridas poco delimitadas) 69

• Celulosa oxidada: al tomar contacto con sangre su estructura adopta una apariencia gomosa que sirve de matriz para el coagulo. Retrasa la cicatrizacion de la herida

• Colageno microcristalino:Es simil anteriores pero eficaz cuando hay deficit de factores de coagulacion 70

Promoviendo la vasoconstriccion

• Epinefrina y norepinefrina

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Hemostaticos Sistemicos

• Vitamina K:K1o fitomenadiona (plantas)K2 o menaquinona ( microorganismos)K3 o menadiona (sintetica)

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• La vitamina K es esencial para la sintesis hepatica de los factores de coagulacion II,VII, IX y X

(carboxilacion delta del acido glutamico)

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• Se absorbe desde el tracto GI a tarves de vasos linfaticos, en presencia de sales biliares (su biodisponibilidad aumenta al darla con alimentos grasos)

• Su efecto se produce a las 12hs• Se concentra en Higado, no se

conoce claramente su mecanismo de eliminacion, pero si aparece en leche

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Indicaciones• Intoxicacion con cumarinas

(rodenticidas o trebol dulce)• Caninos y felinos: 2,5mg/kg SC

(Dividir la dosis) y luego 0,25 a 2,5mg/kg via orla en dos o tres tomas diarias. Durante 5 a7 dias

• Bovinos: y Equinos: 0,5 a 2,5mg/Kg IM (Bov tb EV con cuidado y en casos graves)

• Ovinos y caprinos: 0,5 a 2 mg/kg IM 75

Efectos Adversos

• Reacciones anafilacticas

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Sulfato de Protamina

• Proteina cationica (basica) de BPM que se encuentra normalmente en esperma de peces.

• Se une a la heparina que es acida y forman una sal inactiva

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Indicaciones

• Sobredosis de Heparina

• 1 a 1,5mg de protamina por cada 100UI de heparina a neutralizar, EV (lento)

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Preguntas??

• Bibliografia:

Malgor; Rubio; Botana

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