UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CHIHUAHUA

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

HEMATOLOGIA Titular de la Materia: Iskra Reyes Hernández

Hematopoyesis, Fisiologia eritrocitaria

y

Hemoglobina.

Alma Delia Burciaga Monge 207448

Chihuahua, Chih., a 6 de septiembre de 2010

1. HEMATOPOYESIS

Las células de la sangre se forman en la medula ósea por medio de un proceso fisiológico llamado hematopoyesis o hemopoyesis. Donde se producen de 1010 eritrocitos y 108 – 109

leucocitos por hora en estado de equilibrio; esta cantidad puede aumentarse en situaciones de gran demanda. Estas células provienen de precursores que nacen de un grupo de células llamadas pluripotentes, estas células tienen la capacidad de diferenciarse hacia los 10 tipos de células sanguíneas: eritrocitos, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfocitos B, linfocitos T, monocitos, celular NK y celular dendríticas. Las células madre pluripotentes se desarrollan en la medula ósea, la cual es un tejido conjuntivo vascular localizado en la cavidad medular y contiene células en abundancia que se encargan de la hemapoyesis y llevar a las células a circulación. El compartimiento hematopoyético está compuesto por venas, arterias y sinosoides y el espacie intermedio está ocupado por islotes de celular hemopoyéticas. Las islas hemopoyéticas se componen de celular sanguíneas en varias etapas de maduración y macrófagos. Los macrófagos destruyen los nucleoos expulsados, las células malfomradas, el exceso de citoplasma, regulan la diferenciación y maduración de células hematopoyéticas y transmiten hierro a los eritroblastos para la síntesis de hemoglobina.

La hematopoyetis se divide en prenatal y postnatal. La hematopoyesis prenatal se subdivide en:

Fase Mesoblastica. Inicia en el saco vitelino después de 2 semanas de concepción. Se agregan las células mesenquimatosas en islotes sanguíneos, donde las células periféricas forman la pared del vaso y el resto se transforma en eritroblastos y se diferencia a eritrocitos nucleados.

Fase Hepática. Comienza en la sexta semana de gestación. Los eritrocitos son nucleados y aparecen los leucocitos en la octava semana.

Fase Esplénica. Inicia en el segundo trimestre y continúa hasta el final de la gestación.Fase Mieloide. En el final de segundo trimestre la medula ósea asuma un papel más

importante en la formación de las células sanguíneas.

La hematopoyesis postnatal ocurre casi en su totalidad en la medula ósea, el hígado y el bazo no son activos y pueden formar nuevas células si se requiere.

La hematopoyesis inicia con una población común de las células madre dentro de la medula ósea. Más de 1011 células sanguíneas se producen para reemplazar las que mueren o se destruyen.

Células madre, progenitores y precursores.

Las células madre son las menos diferenciadas y crean los elementos formes de la sangre, dan origen a las células progenitoras cuya progenie son las células precursoras. Las células madre hematopoyéticas pluripotentes (PHSC) dan origen a las células progenitoras: células madre hematopoyéticas multipotenciales (MHSC) y a mas PHSC. Estas células dan origen a las células precursoras como : células formadoras de colonias de unidades de linfocitos CFU-Ly, que anteceden a las líneas celulares linfoides (células T y B); y las células formadoras de colonias de unidades de granulocitos, monocitos y megacariocitos CFU-GEMM las que son predecesoras de las líneas celulares mieloides (eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas).

Los factores de crecimiento hemapoyéticos actúan en células madre especificas, progenitoras y precursoras, para inducir rápidamente mitosis, diferenciación o ambas. Algunos también promueven el funcionamiento de células hematológicas maduras.

Eritropoyesis

Es la formación de glóbulos rojos, depende de varias citocinas (factor steel, IL-3, IL-9, factor estimulante de colonias de granulocios y monocitos GM-CSF y eritropoyetina.En este proceso se generan 2.2 X1011 eritrocitos por día. Surgen dos tipos de células progenitoras unipotenciales de la CFU-GEEM: unidades formadoras eritrocíticas explosivas (BFU-E) y unidades formadoras de colonias eritricíticas (CFU-E). Cuando la cantida de

eritrocitos baja, el riñón produce eritropoyetina y en presencia de IL-3, IL9, factor steel y GM-CSF activa a las GFU-GEEM para la diferenciación en BFU-E. Estas experimentan una explosión de actividad mitótica y forman un gran número de CFU-E, que necesitan una cantidad minima de eritropoyetina para formar el proeritroblasto. Donde su progenie forma un agrupamiento alrededor de macrófagos o células nodriza que fagocitan los núcleos expulsados y exceso de eritrocitos o los deformes.

GranulopoyesisLos neutrófilos, eosinófilos y basófilos se derivan de sus propias células madre unipotenciales, a excepción de los neutrófilos. Cada una de estas células surge de las CFU-GEMM. Por consiguiente CFU-Eo, CFU-Ba sufren división y surge la célula precursora: mieloblasto. De la célula madre bipotencial: CFU-GM surgen CFU-G y CFU-M. la proliferación y diferenciación de estas células están bajo la influencia de G-CSF, GM-CSF e IL-5, que facilitan el desarrollo de neutrófilos, basófilos y eosinófilos. Los mieloblastos se dividen por mitosis y crean promielocitos qye se dividen y forman mielocitos. En esta etapa se reconocen 3 líneas de granulocitos. Los neutrofilos recién formados salen y perforan las células endoteliales, ingresan al sistema circulatorio, se adhieren a las células endoteliales de vaso y ahí permanecen para cuando sea el momento de ser útiles.

MonocitopoyesisComparten células bipotenciales con los neitrofilos. Las CFU-GM sufre mitosis y da lugar a CFU-G y CFU-M, la progenie de este ultimo son los promonocitos que tienen núcleo en forma de riñón y citoplasma azul con gránulos azúrofilos.

PlaquetasLa trombopoyetina induce el desarrollo y proliferación de células gigantes conocidas como megacarioblastos. El progenitor unipotencialCFU. Meg da lugar al megacarioblasto, que se somete a endomitosis, la celula se torna mas grande con nucleo polipliode. Luego se diferencian a megacariocitos, con un núcleo lobulado único, están junto a los sinusoides donde protruyen procesos citoplásmicos, se fragmentan en proplaquetas y al poco tiempo se dividen y dispersan en plaquetas individuales. Un megacariocito puede fragmentarse en miles de plaquetas.

Linfopoyesis Las CFU-L se dividen para formar células progenitoras unipotenciales, CFU-LyT y CFU-LyB sin capacidad inmunitaria. Estas células progenitoras se dividen por mitosis y forman células T y B respectivamente. Las células T se desplazan al timpo donde proliferan, maduran y comienzan a expresarse

2. BLASTOS

Los blastos son células con un grado de maduración intermedia. La característica funcional que marca la transición de CFC a blasto es el notable incremento en la síntesis proteica; de hecho los blastos son las primeras células que poseen proteínas propias, de células maduras, que las identifican como pertenecientes a una linea celular determinada.

Por ejemplo los “proeritroblastos” son las primeras células en la que se puede demostrar la presencia de cadenas de globinas, los megacarioblastos son las primeras células identificables que contienen diversos tipos de glicoproteínas plaquetarias; los mieloblastos son las primeras células que se identifica la enzima mieloperoxidasa; los monoblastos son los primeros elementos que muestran grandes cantidades de esterasas no específicas.

La característica morfológica más importante de los blastos es la cromatina fina; es la presencia de grumos finos o pequeños de un material azurófilo en el interior del núcleo); esta característica está íntimamente relacionada con la síntesis de proteínas.

3. FISIOLOGIA DEL ERITROCITO

Los eritrocitos tienen una forma de disco bicóncavo con un diámetro de 8 micras y un espesor de 2-2.5 micras. Esta forma proporciona una superficie óptima para el intercambio gaseoso. Son las células más pequeñas y numerosas. No tienen organelos, expulsan el núcleo antes de salir a circulación. Carece de sistema de endomembranas, no tiene mitocondrias por lo que se considera como un “saco” relleno de enzimas y hemoglobina. Los componentes principales son la membrana, la hemoglobina y las enzimas encargadas del metabolismo.

La membrana está diseñada para ofrecer una máxima plasticidad y resistencia que permita su adaptación a los diferentes lechos vasculares. Está constituida por una bicapa lipídica y varias proteínas integrales (algunas sirven de anclaje a las moléculas que constituyen los grupos sanguíneos). Las proteínas más abundantes son la “banda 3”, la acuaporina I y glicoforinas. La proteína banda 3 interviene en el proceso de transporte de aniones y unión al citoesqueleto a través de la anquirina y la palidina. Las glucoforinas se encuentran atravesando

la membrana plasmática y están intensamente glucosiladas en su región extracelular, son responsables de varios tipos sanguíneos y proporcionan una fuerte carga negativa a la superficie del eritrocito. Además constituyen un 75% de las glucoproteinas de la membrana del eritrocito. La acuaporina I forma poros selectivos para el paso de agua. El eritrocito tiene en el citosol enzimas solubles como la anhidrasa carbonica. El principal componente del citoesqueleto es la espectrina, que es una proteína compuesta por dos cadenas enrolladas una sobre otra, esta fijas a la membrana por medio de otra proteína: anquirina que a su vez se una a la banda 3 de la membrana.

Los eritrocitos, al igual que el resto de las células de la sangre, proceden de una célula indiferenciada (célula madre o primitiva pluripotencial). El progenitor eritroide más primitivo que se ha cultivado es el denominado unidad formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella se produce otra más madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento.

Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el núcleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la médula ósea. En el feto se produce en el hígado, bazo y la médula ósea a partir del cuarto mes.

Para cumplir su función transportadora de oxígeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su citoplasma. Para ello van acumulando cadenas de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto. Además necesitan sintetizar el grupo hem, donde está incorporado el hierro (cada hemoglobina tiene 4 grupos hem y cuatro cadenas de globina). En

los hematíes normales del adulto, la hemoglobina A (alfa2-beta2) constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (alfa2-delta2) y menos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2).

METABOLISMO DEL ERITROCITOLa glucosa es prácticamente el único combustible usado por el hematíe.

Vía glucolítica. Se metaboliza la glucosa hasta lactato, produciéndose dos moles de ATP por cada mol de glucosa. Se metabolizan en esta vía alrededor de un 80-90% de glucosa.

Vía de la hexosa monofosfato. Por la que se mantiene el glutatión reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y la membrana celular de la oxidación. El 10% de la glucosa se metaboliza en esta vía.

El hematíe tiene unos requerimientos metabólicos bastante modestos dirigidos a hacer funcionar la Na+/K+ ATPasa, mantenimiento y reparación de la membrana, así como de su flexibilidad, y mantenimiento de los átomos del hierro en forma reducida para evitar la formación de metahemoglobina.

ERITROCATERESISLos hematíes tienen una vida media aproximada de unos 120 días. El eritrocito muere por envejecimiento, y al ser una celula anucleada no puede renovar su conjunto de enzimas por lo que se produce una alteración de la membrana, siendo retenido por los macrófagos del bazo, hígado y medula ósea que los fagocitan y destruyen. Es posible que su muerte fisiológica se deba a una alteración de la membrana, en concreto su flexibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la microcirculación del bazo. El bazo, además de eliminar los eritrocitos defectuosos tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hematíes normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis extramedular, la eliminación de microorganismos y la regulación de la circulación portal.

CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINATras la eliminación del hematíe, la hemoglobina que éstos contienen es fagocitada rápidamente por los macrófagos (hígado, bazo y médula ósea) que la catabolizan. Los aminoácidos son liberados por digestión proteolítica, el grupo hem es catabolizado por un sistema oxidante microsómico, y el anillo de porfirina se convierte en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad por el hígado. El hierro es incorporado a la ferritina y desde allí puede ser transportado a la médula por la transferrina según las necesidades del organismo.

4. HEMOGLOBINAHEMOGLOBINA

La hemoglobina (HB) es una proteína globular, que está presente en altas concentraciones en lo glóbulos rojos y se encarga del transporte de O2 del aparato respiratorio hacia los tejidos periféricos; y del transporte de CO2 y protones (H+) de los tejidos periféricos hasta los pulmones para ser excretados. Los valores normales en sangre son de 13 – 18 g/ dl en el hombre y 12 – 16 g/dl en la mujer.

ESTRUCTURALa hemoglobina es una proteína constituida por cuatro cadenas polipeptídicas: dos a y dos b (hemoglobina adulta- HbA); dos y dos (forma minoritaria de hemoglobina adulta- HbA2- normal 2%); dos y dos (hemoglobina fetal- HbF). En el feto humano, en un principio, no se sintetizan cadenas alfa ni beta, sino zeta ) y epsilon () (Hb Gower I).

Al final del primer trimestre la subunidades a han reemplazado a las subunidades z (Hb Gower II) y las subunidades a los péptidos Por esto, la HbF tiene la composición 22. Las subunidades b comienzan su síntesis en el tercer trimestre y no reemplazan a en su totalidad hasta algunas semanas después del nacimiento.

Las cadenas polipeptídicas alfa contienen 141 aminoácidos, las no alfa 146 () y difieren en la secuencia de aminoácidos. Se conoce desde hace décadas la estructura primaria de las cuatro cadenas de Hb normales.

La estructura secundaria es muy similar: cada una exhibe 8 segmentos helicoidales designados con las letras A a la

H. Entre ellos se encuentran 7 segmentos no helicoidales.Cada cadena a esta en contacto con las cadenas b, sin embargo, existen pocas interacciones entre las dos cadenas a o entre las dos cadenas b entre sí.

Las cuatro cadenas polipeptídicas de la Hb contienen cada una un grupo prostético, el Hem, un tetrapirrol cíclico, que les proporciona el color rojo a los hematíes. El átomo de hierro se encuentra en estado de oxidación ferroso (+2) y puede formar 5 o 6 enlaces de coordinación dependiendo de la unión del oxigeno a la Hb (oxiHb, desoxiHb). Cuatro de estos enlaces se producen con los nitrógenos pirrólicos de la porfirina en un plano horizontal. El quinto enlace de coordinación se realiza con el nitrógeno del imidazol de una histidina denominada histidina proximal. Finalmente, el sexto enlace del átomo ferroso es con el O2, que además está unido a un segundo imidazol de una histidina denominada histidina distal.

Tanto el quinto como el sexto enlace se encuentran en un plano perpendicular al plano del anillo de porfirina. La parte porfirínica del Hem se sitúa dentro de una bolsa hidrofóbica que se forma en cada una de las cadenas polipeptídicas.

TRANSPORTE DE OXIGENO Y DIÓXIDO DE CARBONOPor cada litro de sangre hay 150 gramos de Hb, y que cada gramo de Hb disuelve 1.34 ml de O2, en total se transportan 200 ml de O2 por litro de sangre. Esto es, 87 veces más de lo que el plasma solo podría transportar. Sin un transportador de O2 como la Hb, la sangre tendría que circular 87 veces más rápido para satisfacer las necesidades corporales.

La relación entre la tensión de O2 y la saturación de la Hb se describe mediante la curva de saturación de la oxiHb. La curva de disociación de la hemoglobina es sigmoidea. De esta forma, la Hb está saturada 98% en los pulmones y sólo 33% en los tejidos, de manera que cede casi 70% de todo el O puede transportar.

La porción más empinada de la curva se encuentra en las zonas de baja tensión de O los tejidos, lo que significa que disminuciones relativamente pequeñas en la tensión de O lugar a grandes incrementos en la cesión de O.

Cuando la Hb esta oxigenada se dice que esta relajada (R), y cuando la Hb esta desoxigenada se dice que esta tensa (T).

La afinidad de la Hb por el O influenciada por un aumento de la concentración de H, del CO2y de la temperatura, la disminución del pH, el difosfoglicerato y compuestos orgánicos con fósforo. Provocando un desplazamiento de la curva de saturación hacia la derecha, facilitando la cesión de O2.

EFECTO BOHRLa oxigenación de la Hb aumenta la acidez, o dicho de otra manera, la desoxigenación aumenta la basicidad porque la unión del oxigeno a la Hb implica la participación en el equilibrio del ion hidrógeno.

La ecuación muestra como la forma R es más ácida y que se disocian H cuando se pasa a la forma T. Cuando el CO2 llega al eritrocito se dan dos situaciones: la primera es que el CO2 reacciona con el H2O, reacción catalizada por la anhidrasa carbónica, produciendo H2CO3 en un 90%. La segunda es que el CO2 en un 7%, se une a la Hb generando carbaminoHb.

El ácido carbónico pasa automáticamente a HCO3- y H+. El H+ generado se incorpora a la desoxiHb, esto genera HbH+, proceso facilitado por el efecto Bohr. La Hb retiene 2H+ por cada molécula de O2 que pierde. El HCO3- por su parte, difunde a través de la membrana eritrocitaria y en parte se intercambia con iones Cl- del plasma, mecanismo denominado desplazamiento del cloruro. Así se transporta la mayoría del CO2. El restante, se transporta como CO2 disuelto (5%) y como reacción del CO2 con los grupos amino de la Hb, donde se generan entre 1 y 2 equivalentes de H+.

En los pulmones se da el proceso inverso, el oxigeno se une a la desoxiHb y los H+ se liberan. El HCO3- que esta en sangre entra al eritrocito, y sale el Cl-. El H+ reacciona con elHCO3- y forma el ácido carbónico, este se desdobla en CO2 y H2O. El CO2 es exhalado y el agua sale a favor de gradiente, a medida que aumenta su concentración. Este fenómeno reversible que se da en el eritrocito, entre pulmón y tejidos es lo que se conoce como efecto Bohr.

El 2,3 DPG (difosfoglicerato) se forma a partir del 1,3 DPG, que es un intermediario de la vía glucolitica. Este compuesto fosforilado se encuentra en grandes cantidades en el eritrocito.

El 2,3 DPG funciona como un efector alostérico para la Hb. En la conformación desoxi existe una cavidad lo suficientemente grande para admitir al 2,3 DPG entre las cadenas beta. Este compuesto estabiliza a la forma T de la Hb al formar enlaces cruzados con las cadenas beta. Las variaciones de la concentración del 2,3 DPG desempeñan un papel fundamental en la adaptación a la hipoxia, de manera que en la hipoxemia aumenta este compuesto y la afinidad por el oxigeno declina y el aporte a los tejidos se facilita.

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