fisiología eritrocitaria hematopoyesis - eritropoyesis...
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Fisiología Eritrocitaria Hematopoyesis - Eritropoyesis, regulación
Fisiología médula ósea Valores de referencia
Variaciones fisiológicas
DOC
- Conocer la Hematopoyesis como proceso complejo.
Conocer las diferentes células que intervienen y los
mecanismos que regulan dicho proceso.
- Conocer la Eritropoyesis para identificar secuencias,
variaciones morfológicas y regulación.
- Conocer el metabolismo, función y valores de
referencia de los Eritrocitos.
OBJETIVOS
PRODUCCIÓN DIARIA DE CÉLULAS SANGUÍNEAS
2 x 1011 Eritrocitos 2 x 1011 Plaquetas 7 x 1010 Granulocitos.
PRODUCCIÓN PERDIDAS (d)
Es regulado por diversos factores.
Proceso a través del cual se generan las células de la sangre
Condiciones muy especificas en los órganos Hematopoyéticos
Extraordinariamente complejo
Intervienen una gran variedad de tipos celulares
HEMATOPOYESIS
MÉDULA ÓSEA
SV
Hígado
Bazo M.O.
Nacimiento
Vértebras
Esternón
Costillas
Fémur Tibia
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20 30 40 50 60 70 80 Meses de Gestación Años de vida
DESARROLLO DE LA HEMATOPOYESIS
Sistema Hematopoyético – CÉLULAS En base al grado de madurez de las células que lo conforman
CTH
Células Troncales Hematopoyéticas • Capaces de autorrenovación • Son Multipotentes • Representan el 0.01%
CPH
Células Progenitoras Hematopoyeticas • Incapacidad de autorrenovacion • Capacidad de proliferacion • Multi – Bi – Monopotentes • Representan el 0.5%
CPrM
Células Progenitoras Reconocibles por su Morfología • Representan 90% • Generan Células Sanguíneas
Microambiente Hematopoyético
regulan la hematopoyesis mediante • interacciones célula – célula, y por • la secreción de citocinas estimuladoras e inhibidoras de la hematopoyesis. Factor Estimulante de Colonias de macrófagos (FEC-M), Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Monocitos FEC-GM, Interleuquinas: IL-3, IL-1, IL-6, IL-8 Factor de Necrosis Tumoral alfa: TNFα
Microambiente Hematopoyético
Sintetizan y Secretan Sitocinas: IL-1, 6, 7, 8, 11 FEC-M FEC-G Factor de Crecimiento de células troncales (SCF) interferón-beta (IFN-β).
Tanto las citocinas, quimiocinas, moléculas de la matriz extracelular, moléculas de adhesión, son necesarias para regular la autorrenovación, diferenciación, maduración, proliferación, muerte (apoptosis) y migración de las células hematopoyéticas
Microambiente Hematopoyético
Forman una zona o “nicho” que favorece la expansión de las CTH. Producen una gran variedad de citocinas, capaces de regular la hematopoyesis (+) (-) Producen angiopoyetina 1 (Ang-1) fundamental para el establecimiento de la hematopoyesis definitiva en la médula ósea.
Microambiente Hematopoyético
Su papel en la hematopoyesis no es muy claro, se ha propuesto que sean inhibidores de la hematopoyesis , que regulen el tamaño del nicho hematopoyético o que su regulación sea a través de la secreción de leptina.
CSF
Multiplicación de CTH – en acción sinérgica con IL-1 e IL-6- y células progenitoras muy
primitivas. Multiplicación de células progenitoras y diferenciación de células cebadas
FEC-GM Multiplicación de células progenitoras y diferenciación de neutrófilos y monocitos
macrófagos (y eosinófilos). Factor Multilinea.
FEC-G Multiplicación de células progenitoras y diferenciación de neutrófilos
FEC-M o FEC-1 Multiplicación de células progenitoras y diferenciación de monocitos-macrófagos. Acción
sinérgica para células primitivas.
IL- 1α , IL-1 β Acción sinérgica para células muy primitivas. Inductor de IL-2 en linfocitos.
IL-2 Activación de lincocitos T e inducción de la secreción de factores hemopoyéticos.
IL-3 Multiplicación de células progenitoras muy primitivas sin diferenciación celular: factor
multilínea. (Fmlinea)
IL-4 Acción sobre linfocitos T y B. Diferenciación de células cebadas. Inhibe la secreción de IL- 1α ,
IL- 6 y TNF (Factor de Necrosis Tumoral)
IL-5 Multiplicación y diferenciación de linfocitos B y eosinófilos.
IL-6 Cofactor de SCF, pasaje de CHTP a ciclo celular. acción sobre neutrófilos
FACTORES DE CRECIMIENTO
IL-1 - IL-3 - IL-4 - IL-5 IL-6 - IL-7 - IL-9
FEC-GM - FEC-G
CSF - FEC-M
Regulación del Crecimiento Diferenciación Sobrevida Función de las células hemopoyéticas
Eritopoyetina
Trombopoyetina
• Glicoproteínas Ácidas Bajo PM
ACCIÓN DE FACTORES DE CRECIMIENTO
UNION A RECEPTPRES ESPECIFICOS
S S
EPO
Jak2
P
P
Jak2
P
P
Sustratos Fosforilados
TERMINACION SEÑAL INTRACELULAR
Pertenecen a la familia de receptores para Citoquinas (il- 3 , il- 4 , il- 5 , il- 6 , il- 7 , FEC-GM, FEC-G.
Poseen 3 dominios * 1. Extracelular. 223 a.a. * 2. Transmembrana (24 a.a.) * 3. Citoplasmático (236 a.a.
Por célula Eritroide: • 300 a 1000 receptores/célula • 80 % baja afinidad • 20 % alta afinidad • Vida media: 1 a 4 horas.
Proliferación- Diferenciación Eritroide.
Estímulo de mitosis en células en estado latente (UFB-E inmaduros.)
Incorporación de componentes específicos de la línea roja: globinas, hemoglobina, espectrinas eritroides, el receptor de Ep0
Receptor EPO
Acciones de la Eritropoyetina
Célula Troncal Hematopoyética
Progenitores MIELOIDES Multipotentes
Progenitor Linfoide Común
Progenitor Mieloide Común
Progenitores Granulocito/Monocíticos
Progenitores Eritroides/Megacariocíticos
GENERACIÓN DE LINAJES HEMATOPOYÉTICOS
MIELOPOYESIS
DIFERENCIACIÓN ERITROIDE - ERITOPOYESIS
Pogenitor Eritroide/Megacariocítico
Unidades Formadoras de Brote Eritroide
Unidades
Formadoras de
Colonias Eritroides Proeritroblastos
Eritroblastos Basofílicos
Eritroblastos Policromatofílos
Eritroblastos Ortocromáticos
Reticulocitos
Células Formadoras de Brotes Megacariocíticos
Células Formadoras
De Colonias
Megacariocíticas
Megacariocitos Inmaduros
Megacariocitos Maduros
UFB-E
UFC-E
Nº Receptores para
EPO
Pocos
Abundantes
Sensibilidad a la EPO
Poco sensible
Muy sensible
Serie Eritrocitaria
UFC-L
UFC-M
CTH Eritrocito
UFB-E UFC-E
EPO
Eritroblasto Eritroblasto
14 días 8 días
7 días
PMP
Progenitores Mieloides
multipotentes
COMPARTIMIENTO MITOTICO
COMPARTIMIENTO POST-MITOTICO
TAMAÑO - BASOFILIA
CONTENIDO DE HEMOGLOBINA
Progenitores Eritroides/Megacariocíticos
COMPARTIMIENTO MITOTICO
COMPARTIMIENTO POST-MITOTICO
•Forma: disco bicóncavo. •Diámetro: 7,5 a 8,0 µm (↓ edad celular) •El grosor es de 1,7 µm. •Volumen aproximado 85 µ3 o fl (Femtolitros) •Con Giemsa se tiñe de color pardo rojizo. •El centro de la célula es claro y la periferia está teñida. •Carece de mitocondrias y RNA residual. •La forma del glóbulo rojo depende del ambiente celular estado metabólico integridad de su membrana edad • Vida Media: 120 días
ERITROCITOS
Son células maduras altamente diferenciadas para el transporte de gases respiratorios O2 y CO2 . Presentan una vida limitada (120 días). Han perdido la capacidad de dividirse
FUNCION
es contener y transportar a la hemoglobina, y con ello transportar O2 desde los pulmones a los tejidos y
retirar el CO2 de los tejidos y llevarlo a los pulmones.
Característica de los Hematíes Circulantes
Membrana del Eritrocito
carbohidratos; 8%
proteinas; 43%
lipidos; 49%
Glucolipidos (Glucoesfingolipidos) - Cerebrósido - Gangliósidos
Fosfolipidos: - Fosfatidiletanolamina - Fosfatidilcolina - Esfingomielina - Fosfatidilserina
LIPIDOS DE LA MEMBRANA
CNE/FL; 95%
GL; 5%
2) Periféricas - Espectrina - Actina - Banda 4.1 - Banda 4.9
1) Integrales - Banda 3 o canal aniónico - Glucoforina A - Glucoforina C - Bomba de Na-K-ATPasa
PROTEÍNAS
PROTEÍNAS integrales
H2O + CO2
H2CO3
H+ + HCO3-
HCO3-
CO2
Cl-
Cl-
Anhidrasa Carbónica
V I A S
M E T A B O L I C A S
Na+= …….. 5.4 – 7.0………………….135 – 145 K+ = ……… 98 – 106…………….……. 3.6 – 5.0 Ca2+=….. 0.006 – 0.02 ……………….21 – 26.5 Mg2+= …..2.55 – 3.06 ………………...0.65 – 1.05
mmoles/l mmoles/l
VIA DE EMBDE N– MEYERHOF VIA ANAEROBIA DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA
oxidan los grupos (-SH) de la hemoglobina
ESENCIAL PARA MANTENER AL HIERRO HEMO EN EL ESTADO REDUCIDO Fe++.
1 mol DPG/1 mol de Hb
Regulación de la Producción de Hematíes
células intersticiales peritubulares del riñón
↓pO2 EPO
TESTOSTERONA
ERITROPOYETINA • ↓tiempo de maduración • ↑eleva la tasa de síntesis de Hb • liberación temprana de reticulocitos de la MO.
Proliferación Diferenciación
• Perdidas por Hemorragias • Altitud
MADURACION DE LOS HEMATÍES
Son especialmente necesarias DOS vitaminas:
o Vitamina B12 (B12) o Ácido Fólico (AFOL)
Ambas esenciales para la síntesis de ADN
ERIPTOSIS ENVEGECIMIENTO DE LOS ERITROCITOS
↑de Ca2+ libre intracelular
↑ de la permeabilidad de la membrana al Ca2+
Activa Canales de K (dependientes de Ca2+)
K+ H2O Cl-
↑ Ca2+
↓ K+
↑ Ca2+ LIC
contracción celular Fosfatidilcolina
ERIPTOSIS Principales Mecanismos Involucrados • ↓ relación ATP/ADP,AMP • ↓ poder reductor: (NADP/NADPH) Glutation (r)/Glutation (o) • Estrés Osmótico
Todos ellos provocan un ↑ Ca2+ en el LIC
↓ ATP => ↓actividad ATPasa Ca2+ => ↓salida Ca2+ LIC => ↑ Ca2+ LIC
↓ Glut.(r) => ↑Permeabilidad al Ca2+ (canales) => Entra + Ca2+ LIC => ↑Ca2+ LIC
Estrés Osmotico => Activa Fosfolipasa A2 => Ac. Araquidonico => Pglandina E2 => Estimula Canales de Ca (entrada)=>↑ Ca2+ LIC
V A L O R E S
D E
R E F E R E N C I A
Muchas Gracias !!!
• Diámetro: 15 a 25 µm. • Forma redondeada, ligeramente oval. •Proporción núcleo/citoplasma: elevada. •Núcleo: Rojo purpúreo, ocupa el 80% de la célula. •Citoplasma pequeño, basofilia intensa (abundantes polirribosomas). •En este estadio comienza la síntesis de Hb, su presencia está enmascarada por los polirribosomas basófilos. •Cada pronormoblasto da origen de 8 a 32 eritrocitos maduros.
Proeritroblasto Basófilo •Diámetro: aprox. 14 a 18 µm. •Proporción núcleo/citoplasma es menor. • El núcleo ocupa las ¾ partes de la célula. Aparece características de heterocromatina esparcida entre la eucromatina dando color violeta oscuro y rosado respectivamente. •El citoplasma es más abundante, basófilo intenso. Presenta también pequeñas granulaciones perinucleares por las mitocondrias. •Cantidades variables de Hb pueden sombrear el citoplasma de rosa.
Eritroblasto Basófilo
•Diámetro: disminuye a 10-12 µm. •La proporción N/C: menor que el anterior. •El núcleo excéntrico, ocupa menos de la mitad del área celular. •Citoplasma: abundante, con coloración mixta (gris-azulado). Sus propiedades de captación de colorantes se deben a la síntesis de cantidades abundantes de Hb (acidófila) y la disminución del número de polirribosomas (basófilos).
ESTE ES EL ÚLTIMO ESTADIO DONDE
SE PRODUCE MITOSIS
ERITROBLASTO POLICROMATOFILO
•Diámetro disminuye, alcanza a 8 – 10 µm. •El núcleo ocupa una cuarta parte de la célula. Al final de esta etapa se observan núcleos fragmentados, picnóticos y excéntricos. •El citoplasma, se tiñe de color rosa o rosa-anaranjado con ligero tinte azul. •Pierde su núcleo al pasar a través de las células epiteliales o adventicias de la MO. La fagocitosis la realizan macrófagos del islote eritroblástico.
ERITROBLASTO ORTOCROMATICO
• Conserva mitocondrias, pocos ribosomas, vestigios del Golgi. • Con azul brillante de cresil: se observa filamentos reticulares de un color muy intenso. •La maduración del reticulocito circulante requiere de 24 – 48 horas. Sintetiza el 20% restante de hemoglobina del eritrocito. •Tinciones con el método de Giemnsa, se los puede identificar por su basofilia difusa y clara. •Su diámetro es de 8 – 10 µm. •Constituyen aproximadamente el 1% de los GR circulantes.
RETICULOCITOS