UNIVERSIDAD AUTONOMA DE SANTO DOMINGOFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

Escuela de Farmacia

Compendio de Tecnología

Farmacéutica de

Preparados Líquidos

2da. Edición2008

Dr. Angel Cedeño CedanoProfesor de Farmacia Industrial

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PROLOGO

La Asignatura Farmacia Industrial II, desarrolla su programa, refiriéndose a la fabricación de medicamentos líquidos y cumpliendo con las NORMAS DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA FARMACEUTICA de la Secretaria de Estado de Salud Publica y Asistencia Social que se establece a continuación:Las Buenas Practicas de Manufactura ( BPM) tienen como objetivo establecer las normas para cubrir todos los aspectos de la fabricación de los medicamentos a fin de que estos sean seguros, eficaces, confiables y de calidad.En la BPM además se establecen las normas sobre la idoneidad, experiencia y capacidad del personal de la industria farmacéutica al igual para el diseño, instalaciones, saneamiento, mantenimiento de equipo, documentación, operaciones de fabricación, control de calidad, envasado, rotulado y liberación de los productos elaborados.- La aplicación de la BPM por parte del fabricante permite asegurar que todos los lotes de los productos se elaboren con materias primas y materiales de calidad adecuada, que cumplen con las especificaciones de la farmacopea oficial y que cada operación se realiza conforme a las normas pautadas.-La carencia en nuestro medio, de textos apropiados y actualizados, relacionados con el trema de la fabricación de medicamentos, nos ha obligado a confeccionar este manual con la finalidad de ofrecer al estudiante de farmacia, a nivel medio, la tecnología de la producción de preparados farmacéuticos líquidos. En este manual hemos incluido los temas que se relacionan con la producción de medicamentos líquidos, cuidándonos de no incursionar en otras formas farmacéuticas. La mayoría de los temas tratados son clásicos y han sido tomados de obras de reconocido valor profesional y que se citan en la bibliografía. Estos temas han sido adaptados, aplicando en los casos necesarios, los adelantos modernos fruto de la investigación y nuestra experiencia en el campo de la industria.

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INDICE GENERAL

PAGPROLOGO --------------------------------------------------------------------- 1

Capitulo 1

PLANTA FARMACEUTICA

Concepto------------------------------------------------------------------------- 7

Capitulo 2

PREPARADOS FARMACEUTICOS LIQUIDOS

Concepto--------------------------------------------------------------------------- 16Clasificación---------------------------------------------------------------------- 17

Capitulo 3

AGUA PARA USO FARMACEUTICO

Concepto--------------------------------------------------------------------------- 20Tratamiento del agua para uso farmacéutico --------------------------------- 21

Capitulo 4

SOLVENTES NO ACUOSOS SOLUBLES EN AGUAConcepto --------------------------------------------------------------------------- 31Alcohol etílico --------------------------------------------------------------------- 32Glicerina o glicerol --------------------------------------------------------------- 36Propilenglicol --------------------------------------------------------------------- 36Sorbitol al 70% ------------------------------------------------------------------- 38

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Capitulo 5

COLORANTES, SABORIZANTES Y AROMATIZANTES

Concepto -------------------------------------------------------------------------- 39Colorantes ------------------------------------------------------------------------ 39Saborizantes y aromatizantes -------------------------------------------------- 41Acabado organoléptico de los productos farmacéuticos ------------------- 41

Capitulo 6

ESTABILIDAD

Concepto ------------------------------------------------------------------------- 44Uso de los conservadores ------------------------------------------------------ 45Factores que influyen en la actividad de los conservadores ------------- 47Antioxidantes ------------------------------------------------------------------- 48

Capitulo 7

SECUESTRACION

Concepto ------------------------------------------------------------------------- 50Requisitos para los agentes secuestrantes ----------------------------------- 50Usos del acido etilendiaminotetraacético ( EDTA) ------------------------ 51

Capitulo 8

OSMOSIS

Concepto ---------------------------------------------------------------------- 52Presión Osmótica ------------------------------------------------------------ 52Solución isotónica ----------------------------------------------------------- 52Solución Hipertónica ------------------------------------------------------- 53Solución Hipotónica ------------------------------------------------------- 53Importancia de la osmosis ------------------------------------------------ 53

Capitulo 9

pH

Concepto --------------------------------------------------------------------- 54Soluciones amortiguadoras o tampones --------------------------------- 55Determinación del pH ------------------------------------------------------ 55

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Capitulo 10

SOLUCIONES

Concepto ------------------------------------------------------------------------ 56Solvatación --------------------------------------------------------------------- 57Concentración de las soluciones -------------------------------------------- 57Solubilidad --------------------------------------------------------------------- 58

Capitulo 11

ESTADO COLOIDAL

Concepto ------------------------------------------------------------------------ 61Propiedades de las soluciones coloidales ----------------------------------- 62Coagulación o floculación ---------------------------------------------------- 63Absorción ----------------------------------------------------------------------- 63Importancia de los coloides --------------------------------------------------- 64

Capitulo 12 SISTEMAS HETEROGENEOS

Concepto ------------------------------------------------------------------------ 65Interfase ------------------------------------------------------------------------ 65Tensión superficial ------------------------------------------------------------ 66Tensión interfasal -------------------------------------------------------------- 67

Capitulo 13

SUSPENSIONES

Concepto ------------------------------------------------------------------------- 69Suspensión extemporánea o vehiculo diferido ----------------------------- 70Sedimentación ------------------------------------------------------------------ 71Viscosidad ---------------------------------------------------------------------- 72Preparación de las suspensiones -------------------------------------------- 73Propiedades liófilas y liófobas de la fase dispersa ------------------------ 74Condiciones para la preparación -------------------------------------------- 74

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Capitulo 14

EMULSIONES

Concepto --------------------------------------------------------------------- 75Estabilidad de una emulsión ---------------------------------------------- 76Emulsivos -------------------------------------------------------------------- 78Agentes tensioactivos ------------------------------------------------------ 78Balance lipofilico – hidrofilito -------------------------------------------- 81Determinación del tipo de emulsión -------------------------------------- 85Exigencias a las emulsiones ----------------------------------------------- 86

Capitulo 15

AEROSOLES/AERODISPERSANTES

Concepto --------------------------------------------------------------------- 87Aerosoles con gas a presión ------------------------------------------------ 87Componentes ---------------------------------------------------------------- 88Aerosoles de dos fases ----------------------------------------------------- 90Aerosoles de tres fases ---------------------------------------------------- 91

Capitulo 16

GOTAS OFTALMICAS O COLIRIOS

Concepto --------------------------------------------------------------------- 92Liquido lacrimal artificial-------------------------------------------------- 92Lubricante ------------------------------------------------------------------- 93Exigencias a las soluciones oftálmicas acuosas ------------------------ 93 Exigencias a las soluciones oftálmicas oleosas ------------------------ 97Exigencias a las suspensiones oftálmicas acuosas y oleosas -------- 97

Capitulo 17

ENVASES

Concepto ---------------------------------------------------------------------- 98Vidrio -------------------------------------------------------------------------- 100Materiales Plásticos ---------------------------------------------------------- 102Metales ------------------------------------------------------------------------ 105

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Capitulo 18

PREPARADOS PARENTERALES O INYECTABLES

Concepto ----------------------------------------------------------------------- 107Componentes ------------------------------------------------------------------ 108Usos ----------------------------------------------------------------------------- 108Fabricación --------------------------------------------------------------------- 109Pirógenos ----------------------------------------------------------------------- 111Esterilización ------------------------------------------------------------------- 112Clasificación de los productos parenterales, según su técnica de fabricación ------------------------------------------------------------------- 115Liofilización ------------------------------------------------------------------ 123Ventajas de la liofilización ------------------------------------------------- 123

Capitulo 19

DISEÑO INDUSTRIAL DE UN MEDICAMENTO

Concepto --------------------------------------------------------------------- 125Aspectos generales del diseño de un medicamento -------------------- 125Medicamento innovador ---------------------------------------------------- 126Medicamento no innovador ------------------------------------------------ 126Desarrollo actual de un medicamento no innovador ------------------- 127Formula maestra ------------------------------------------------------------ 128Orden maestra de producción -------------------------------------------- 130

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Capitulo 1

PLANTA FARMACEUTICA

CONCEPTO Para cumplir con las exigencias de la BPM que dictan las normas establecidas por la SESPAS, se deben considerar varios aspectos que no se refieren a un departamento en particular, sino que abarcan la planta completa y por tanto los conceptos emitidos se referirán en una forma general, de acuerdo al siguiente orden:

ORGANIZACIÓN

La organización de la industria farmacéutica deberá tener un organigrama general que indique la estructura jerárquica de la empresa, incluyendo los organigramas específicos de todos los departamentos.

Habrá una descripción escrita de las funciones y responsabilidades de cada puesto incluido en el organigrama.

Cada uno de los cargos tendrá delimitadas sus funciones de mando y autoridad, lo que evitara duplicidad de responsabilidades y áreas exentas de control

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FUNCIONES Y RESPONSABILIDADES

DIRECTOR TECNICO O GERENTE DE PLANTA

El director técnico o gerente de planta es el responsable de:

a) El cumplimiento de las disposiciones legales y reglamentarias que demanda la operación del establecimiento que dirige.

b) La producción y el control de calidad.

c) Seleccionar y/o establecer las normas de calidad que debe reunir la materia prima desde su adquisición, hasta su uso, estableciendo los parámetros de pureza y demás características para asegurar una buena producción.

d) Planificar todo lo relativo a la producción y a su control de calidad, supervisar los lotes de materias primas, envases, etiquetas, puestos en cuarentena y autorizar su entrada a almacén de materia prima u ordenar su rechazo.

e) Velar por la capacitación del personal de producción y control de calidad.

f) Normar el mantenimiento de las instalaciones y equipos de producción y control de calidad.-

g) Velar por el cumplimiento de las normas de salud del personal, establecidas por SESPAS.-

h) Aprobación y control de los fabricantes contratados (maquiladores)

i) Autorizar la entrega a almacén de los lotes de productos terminados, después de la aprobación de control de calidad.

J) Aprobar los proveedores certificados.

GERENTE DE PRODUCCIÓN

El gerente de producción es el responsable de:

a) Asegurar que los productos se fabriquen y almacenen según las normas pautadas por las Buenas Prácticas de Manufactura, a fin de asegurar la calidad de los medicamentos y cosméticos medicados.

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b) Cumplir las instrucciones y procedimientos relacionados con las operaciones de producción, establecidas por la direccion tecnica.

c) Reunir todos los elementos constitutivos del expediente de producción y acondicionamiento del lote.

d) Velar por el mantenimiento de las instalaciones y equipos del departamento de producción.

GERENTE DE CONTROL DE CALIDAD

El gerente de control de calidad es el responsable de:

a) Velar por el cumplimiento de las normas de calidad establecidas.

b) Aceptar o rechazar de acuerdo con la dirección técnica, las materias primas, materiales de envases y empaques, productos en proceso, productos a granel y productos terminados.

c) Asegurar que todos los análisis establecidos por las normas se realicen.

d) Comprobar el cumplimiento de todas las instrucciones de muestreo, método de análisis, y otros procedimientos de control de calidad.

e) Comprobar el mantenimiento de las instalaciones y equipos de su area.

f) Garantizar que se realicen las validaciones requeridas.

g) Velar por la higiene de los almacenes, departamentos de producción, laboratorios y demás dependencias de la empresa.

PERSONAL

El personal involucrado en la manufactura, empaque, manejo y control de los medicamentos debe tener:

a) Entrenamiento y experiencia para ocupar el puesto que se le asigne.

b) Conocimiento de las regulaciones y procedimientos de las Buenas Prácticas de Manufactura.

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c) Deberá existir un programa documentado para capacitar y entrenar el personal en las funciones correspondientes a su cargo y en las Buenas Prácticas de Manufactura.

d) Habrá el número adecuado de personal calificado para ejecutar, inspeccionar y supervisar todas las etapas de la manufactura, empaque, control y manejo de los medicamentos.

e) El personal operativo tendrá la escolaridad suficiente y necesaria para asimilar los programas de capacitación del puesto y en las Buenas Prácticas de Manufactura.-

f) Deberán existir programas de actualización para el personal de la planta.

g) El personal involucrado en la manufactura, empaque, manejo y control de los medicamentos y cosméticos medicados debe usar uniforme limpio y apropiado.

h) Solo las personas autorizadas por el personal de supervisión podrán ingresar en las áreas de acceso restringido.

i) El personal de producción no debe usar joyas, cosmeticos, ni tener barba o bigote al descubierto, que puedan causar la contaminación del producto.

J) La ropa de trabajo deberá ser usada exclusivamente en las áreas para las cuales fue diseñada.

k) En las áreas de producción y áreas de laboratorios de control no se permite fumar, comer y beber.

l) El personal no puede salir fuera de las áreas de la planta con el uniforme de trabajo.

m) Toda persona que se contrate en la empresa, deberá ser sometida previamente a reconocimiento medico para asegurar que sus condiciones de salud le permiten desempeñarse en el puesto que se le esta asignando.

n) Este control de salud se renovara cada año o con una frecuencia mayor de acuerdo con el área de trabajo y la clase de tarea que ejecute.

o) Cualquier persona que padezca de enfermedades infectocontagiosas o lesiones en la piel, que puedan afectar negativamente la seguridad de los medicamentos, será excluida del contacto directo de los productos.

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p) Deberá instruirse al personal para que reporte al supervisor correspondiente, cualquier daño que le ocasione el trabajo a su salud.

LOCALES

a) Toda planta farmacéutica en el momento de su instalación deberá ubicarse en una zona donde los establecimientos vecinos no generen contaminantes que puedan afectar la calidad de los productos que se elaboren.

b) Deberá existir separación física definida entre las áreas de producción, laboratorios de control y almacenamiento. Estas áreas no deberán ser usadas como medio de paso del personal.

c) Los locales deberán disponerse preferentemente de forma que la producción pueda realizarse en zonas conectadas según un orden lógico y a los niveles requeridos de limpieza.

d) Las salas de animales deberán estar aisladas de las áreas de manufactura en un área externa a la planta.

e) El edificio de la planta farmacéutica deberá ser suficientemente sólido para que la vibración que pueda producir el funcionamiento de ciertas maquinas, no produzcan desajustes en las balanzas y otros equipos sencillos.

f) El edificio deberá tener espacio suficiente para colocar ordenadamente el equipo y los materiales, materias primas medicamentos.

AREAS ESPECÍFICAS Y SUS CONTROLES

Las áreas específicas comprenden:

Áreas de Producción

Área de control de calidad

Área de Almacenamiento

Áreas de Producción:

a) De acuerdo con las formas farmacéuticas que se fabriquen, se deberá contar con áreas que posean el tamaño, diseño y construcción requeridas para realizar los procesos de fabricación correspondientes.

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b) Los pisos serán construidos de un material resistente a las presiones o choques, deberán ser lavables y previstos de drenaje convenientemente protegidos, en aquellas áreas que así lo requieran.

c) Las paredes y techos serán de revestimiento liso y construido de un material que no desprenda partículas y que permita limpiarlas fácilmente.

d) Las áreas de manufactura y empaque primario de productos tales como: penicilinas, cefaloporinas, argentes neoplásicos y hormonas, deberán contar con sistema de aire separados de aquellas otras áreas donde se procesan otros productos para uso humano.

e) Deberán existir procedimientos escritos para lograr limpieza e iluminación de los contaminantes de las instalaciones y equipos.

f) Al personal que labore durante la manufactura y empaque primario de dichos productos se le proveerá de ropa de trabajo que deberá ser usada exclusivamente en estas áreas; durante el tiempo de trabajo con estos productos no deberá desplazarse por otras áreas de trabajo con dicha ropa.

Área de control de calidad:

a)Los laboratorios de control de calidad deberán estar separados de las áreas de producción y dentro de los mismos las áreas destinadas a ensayos biológicos, microbiológicos o con radioisótopos, deberán estar separadas entre si.

b) El diseño y las dimensiones deberán ser las apropiadas, para las operaciones que en ellos se realicen.

c) Estará equipada para realizar las pruebas y análisis a cada lote de producción.

Área de almacenamiento:

a) Las áreas de almacenes deberán tener las dimensiones apropiadas para permitir una organización adecuada de los productos e insumos, para evitar las confusiones y permitir una rotación ordenada de los inventarios.

b) Deberán estar aislados de las áreas de manufactura.

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c) La ventilación e iluminación deberán ser las más apropiadas para la conservación y estabilidad de los productos e insumos almacenados.

d) Los productos deberán almacenarse sobre tarimas o anaqueles, evitando que se encuentren directamente sobre el piso.

e) Deberá existir un área de almacenamiento para productos inflamables que este debidamente protegida y separadas del resto del almacén.

f) Las áreas previstas para el almacenamiento de las materias primas deberá contar con un área de pesada diseñada de tal manera que se evite el riesgo de la contaminación cruzada.

TUBERIAS Y DESAGUES

a) Se deberá suplir agua potable en un sistema de tuberías libre de defectos que puedan contribuir a la contaminación de los productos.

b) Los desagües tendrán las medidas apropiadas y deberán estar provistas de dispositivos que impidan el retorno de las aguas y estar convenientemente protegidos.

AGUAS DE DESECHO Y BASURAS

a) Las aguas negras, aguas industriales, basura y otros desechos provenientes de los edificios y otros lugares adyacentes deberán ser removidos de la manera más higiénica y segura.

b) los materiales de desecho se colocaran en receptáculos apropiados y cerrados e identificados y serán removidos de las áreas de manufactura a intervalos frecuentes. Toda la basura se almacenara en un lugar fuera de las áreas de producción, a una distancia que no signifique riesgo de contaminación y deberá ser removida en forma oportuna y sanitaria.

ILUMINACION Y VENTILACION

a) Todas las áreas tendrán la iluminación apropiada para la actividad que se realiza en cada una.

b) Habrá ventilación y temperatura adecuadas para asegurar la conservación de los productos, procurar las condiciones de higiene, salud y confort del personal y no afectar el buen funcionamiento de los equipos e instrumentos de laboratorios.

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c) Se controlaran la presión del aire, polvo, temperatura, humedad y microorganismos de acuerdo don los requerimientos del producto que se esta procesando.

SERVICIOS SANITARIOS Y VESTIDORES

Estas áreas estarán destinadas al aseo y cambio de ropa del personal. Habrá el número adecuado de servicios sanitarios para hombres y mujeres, baños con agua fría y/o caliente, vestidores y lavamanos provistos con detergente líquido, secadores de aire o toallas sanitarias.

HIGIENE Y MANTENIMIENTO

Todas las áreas del edificio deberán mantenerse en una condición limpia y sanitaria. Estarán libre de roedores, aves, insectos, o cualquier otro animal.

EQUIPO

DISEÑO, CAPACIDAD Y UBICACIÓN

a) Los equipos usados en la manufactura, empaque y manejo de los productos farmacéuticos podrán ser automático, mecánico y electrónico y deberán tener un diseño y tamaño apropiados y estar convenientemente ubicados para facilitar las operaciones relacionadas con su limpieza, mantenimiento y uso.

b) De cada equipo que se adquiera deberán registrarse todos los datos que identifiquen su origen, fabricante, modelo, número de serie, fecha de entrada, modificaciones, si se le hubieran introducido, pruebas de aceptación, instalación, etc. Se adjuntara a este registro el manual de operación y cualquier información posterior o adicional que complete el expediente del equipo.

c) El equipo deberá estar construido de manera que las superficies que tienen contacto con los constituyentes, materiales en proceso o productos terminados no sean de material que reaccione con dichos productos o constituyentes, ya sea por adición o por absorción, en cualquiera de cuyos casos se podría alterar la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza de los medicamentos.

d) Cualquier sustancia requerida para la operación del equipo, tales como lubricantes o refrigerantes no deberán entrar en contacto con los constituyentes medicinales, envases, cierres, materiales en proceso o productos terminados.

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e) El equipo deberá ser calibrado periódicamente, inspeccionado y revisado de acuerdo con un programa escrito, diseñado para asegurar un correcto funcionamiento. Deberán mantenerse registros escritos de estas inspecciones, revisiones y calibraciones.

f) Los equipos y los utensilios deberán ser limpiados, mantenidos y desinfectados a intervalos apropiados para prevenir el mal funcionamiento o contaminación. Los procedimientos de limpieza se establecerán de acuerdo al tipo de equipos y de producto.

g) Se seguirán procedimientos escritos para la limpieza y mantenimiento de los equipos y utensilios usados en la manufactura, empaque y manejo de los medicamentos.

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Capitulo 2

Preparados farmacéuticos líquidosConcepto

A los efectos de la especialidad que se tratará en esta materia, se consideraran como “líquidos” a todas las preparaciones farmacéuticas que se presentan en este estado físico, destinados a ser administrados por via oral y externa incluyendo además las vías oftálmica y parenteral.

Los líquidos para uso oftálmico y parenteral requieren condiciones asépticas y estériles en su preparación, conservación y envase, mientras que los líquidos para uso oral y externo las condiciones son, que se observe una limpieza e higiene esmerada de acuerdo a las exigencias de la BPM de manera que se asegure un nivel aceptable de contaminación microbiana no patógena.

Por las razones expuestas se considerara en este tratado, como medicamentos <<líquidos>> a todas las preparaciones farmacéuticas para uso oral o externo. Sin embargo se le dedicara a manera de información un capitulo respectivamente a las preparaciones oftálmicas y a las preparaciones parenterales. La tecnología de la producción de preparados farmacéuticos líquidos comprende el estudio de todo lo concerniente a la producción de los medicamentos líquidos, en sus aspectos técnico y científico.

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Las preparaciones líquidas, al igual que otros medicamentos, pueden contener un solo o varios principios activos, atendiendo a lo cual pueden ser <<monofármacos>> o <<polifármacos>>. Los monofármacos también se denominan preparados simples y los polifármacos preparados compuestos.

USOS

USO ORAL. Son los líquidos que se usan por vía oral en cucharadas, cucharaditas, mililitros, o gotas.

USO EXTERNO.

Son los líquidos que se destinan a uso externo en lociones, gargarismos, toques, gotas por la nariz o los oídos, etc.

USO OFTÁLMICO O COLIRIOS.

Son las preparaciones liquidas estériles destinadas a ser usadas en gotas para tratar los ojos.

USO PARENTERAL O INYECTABLE.

Son preparaciones liquidas estériles destinadas a administrar preparados farmacéuticos líquidos por varias vías inyectables como son la intravenosa, subcutánea, intramuscular o intrarraquidea.

CLASIFICACION

Los preparados líquidos constituyen sistemas dispersos que se clasifican de la siguiente manera:

SISTEMAS MONOFASICOS U HOMOGÉNEOS

“Soluciones moleculares” y “Soluciones iónicas”. En estos sistemas no existe superficie que límite las partículas dispersas del medio dispersante, es decir, que puede considerarse que en ellos existe una sola fase.

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SISTEMAS MULTIFÁSICOS O HETEROGÉNEOS

“Soluciones coloidales”, “Emulsiones” y “Suspensiones”.En los sistemas multifásicos o heterogéneos, existe superficie limitante entre las partículas dispersas y el medio dispersante, considerándose entonces la existencia de dos fases homogéneas en el sistema: una dispersa, discontinua o interna y otra dispersante, continua o externa.

TIPOS

Todas las preparaciones liquidas pertenecen a uno u otro tipo, cada uno de los cuales presenta características y tratamiento tecnológicos diferentes, como se puede ver en la definición de cada grupo que se expone a continuación y que se tratara en los capítulos correspondiente de este tratado

SOLUCIONES.

Las soluciones son preparaciones liquidas de aspecto homogéneo transparente que debe mantenerse estable sin ninguna separación todo el tiempo. En las soluciones una o mas sustancias se encuentran dispersas en el seno de otra, las sustancias dispersas pueden estar en grado molecular o grado iónico.

SUSPENSIONES.

Las suspensiones son preparaciones liquidas heterogéneas que contienen alguna sustancia finamente dividida, suspendida en un vehiculo liquido apropiado, es decir sin estar disuelta y que se destinan bien para uso oral o para uso externo. La sustancia suspendida tiende a caer, obedeciendo a la gravedad, es decir, por su propio peso, debido al tamaño relativamente grande de sus partículas. Es por ello que por tiempo y reposo la preparación se separa, depositándose en el fondo del recipiente, lo que se denomina <<sedimentación>> y quedando el liquido claro en la parte superior. Por tanto, las suspensiones al ser agitadas presentan un aspecto opaco, igual en todas sus partes, pero en reposo van separándose mas o menos lentamente, formando un sedimento. Esto obliga a envasarlas con agitación constante y a agitarlas antes de ser usadas, para lograr la uniformidad de dosificación deseada. Las suspensiones constituyen un sistema multifásico compuesto por la fase dispersa, discontinua o interna (sólido suspendido) y la fase dispersante, continua o fase externa (vehiculo liquido). La suspensiones serán ampliamente estudiadas en un capitulo aparte.

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EMULSIONES.

Las emulsiones son preparaciones liquidas heterogéneas, en las cuales un liquido se halla dispersado en el seno de otro con el cual es inmiscible. Esta dispersión se logra gracias a otro componente de la preparación que recibe el nombre de <<agente emulsificante>>. Por tanto en toda emulsión hay dos o más líquidos inmiscibles, por ejemplo: agua y aceite y otra sustancia que proporciona la dispersión de uno de esos líquidos, en forma de globulitos muy pequeños, en el seno de otro liquido. La dispersión puede ser del aceite en el agua y viceversa; esto constituye los dos tipos de emulsiones que pueden existir: aceite e agua o agua en aceite. Es decir, que las emulsiones constituyen un sistema multifásico, formado por una fase dispersa, discontinua o interna y otra dispersante, continua o externa.Las emulsiones serán ampliamente estudiadas en su capitulo correspondiente.

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Capitulo 3

Agua para uso farmacéutico

CONCEPTOEl agua purificada es la materia prima que más se usa en la industria farmacéutica, razón por la cual se debe conocer a fondo esta sustancia, así como la manera de hacerla apta para ser usada en la elaboración de medicamentos. Cuando el agua se precipita de la atmósfera a altos niveles de la superficie de la tierra, se encuentra químicamente pura, mas al descender a través del aire, el oxígeno, el nitrógeno, al anhídrido carbónico y otros gases de la atmósfera, así como también el polvo y el humo, son disueltos en el agua que cae a la tierra. El agua, al filtrarse a través de las capas superficiales del suelo, absorbe impurezas adicionales. El ácido carbónico formado por el anhídrido carbónico del aire, incrementa la fuerza solvente del agua de manera que disuelve ciertas cantidades de materiales del suelo y de las roscas con que tiene contacto. El agua que se obtiene de corrientes superficiales puede encontrarse turbia debido a la presencia de arcilla y está expuesta a la contaminación causada por animales y seres humanos y desperdicios industriales. Las impurezas encontradas en el agua pueden ser divididas en dos clases: Sólidos suspendidos y sólidos disueltos. Los primeros son aquellos que no se disuelven en agua y que pueden ser removidos o separados por filtración. En esta categoría se encuentran también las materias orgánicas y coloides disueltas. Los sólidos disueltos se deben a que al ser el agua el solvente supremo, acumula activamente los contaminantes por todas las partes por la que atraviesa, tales como el sodio, el calcio y el cloruro.Los gases, como el cloro (Cl2) y el dióxido de carbono (CO2), también se pueden disolver en el agua y combinarse químicamente con otras impurezas que requieren procedimientos químicos especiales, por lo tanto, hay que tratar

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el agua para remover o reducir a un nivel aceptable las impurezas, contenidas en la misma. En el caso del agua purificada para uso farmacéutico es imprescindible corregir estas impurezas. En nuestro país el agua es abastecida regularmente a través del municipio. El tratamiento del agua por parte del municipio es el relativo a los sólidos suspendidos, incluyendo bacterias. Sin embargo el agua que llega a la industria farmacéutica no reúne estas condiciones y la mayoría de las veces tiene que ser almacenada en cisternas que por fallas del sistema hay ocasiones que no es posible abastecerlas por el servicio municipal.Permanentemente o periódicamente hay que recurrir a otros medios de abastecimiento privados como camiones cisterna, pozos subterráneos, etc. Esto obliga a la planta farmacéutica a tratar necesariamente el agua para eliminar impurezas por sólidos suspendidos y disueltos.

TRATAMIENTO DEL AGUA PARA USO FARMACEUTICO

SÓLIDOS SUSPENDIDOS

Tratamiento antimicrobiano. Filtro de arena Filtro de carbón

Tratamiento antimicrobiano

Antes de entrar el agua al sistema de la planta, ésta debe ser tratada

microbiológicamente a base de bactericidas como el cloro, etc.

Filtro de arena

La acción del filtro de arena consiste esencialmente en colar o separar la materia suspendida, que es muy grande para pasar por las aberturas de los granos de arena filtrante. El lecho de arena consiste generalmente en capas de gravas, las más gruesas se encuentran en el fondo del filtro y las más finas en la parte superior y sobre estas descansa un lecho de arena de graduación especial. Durante la filtración,el agua a filtrarse entra por la parte superior del filtro y es recolectada por un sistema de tubos laterales ideado para recoger el agua de toda el área en el fondo del filtro y sale por una tubería controlada por válvula

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Filtro de carbón activado

Este material se emplea para adsorber el cloro y otras impurezas orgánicas. La forma granulada del carbón activado, provee área de superficie específica alta, para lograr la máxima eficiencia de adsorción. El cloro molecular (Cl2), se adhiere físicamente al carbón activado y por tanto inmovilizándolo. Los compuestos orgánicos son también adsorbidos por el carbón activado, removiendo sabor, olor y color del agua.

SOLIDOS DISUELTOS

Suavizamiento Desionización Destilación Osmosis inversa Nanofiltración

Suavizamiento

El agua sin importar la fuente de abastecimiento (agua de lluvia, de superficie, de pozo, grifo, camiones etc.) contiene sales de calcio y magnesio ionizadas, a ésta se le llama <<agua dura>> y al proceso para quitarle la dureza se le llama suavizamiento o ablandamiento. El agua suavizada es la que se someterá a cualquiera de los demás procesos de eliminación de sólidos disueltos.Para suavizar el agua, pueden emplearse distintos métodos o procesos, pero generalmente el mas utilizado es el que consiste en hacer pasa el agua por determinados minerales de la clase de las zeolitas que tienen a capacidad de intercambiar iones sodio con iones calcio, magnesio y otros iones positivos como el hierro. La zeolita se va saturando de los iones intercambiados por el sodio y una vez saturada tiene la capacidad de regenerar los iones sodio sumergiendo ésta en una salmuera de cloruro de sodio, produciéndose el proceso reversible del intercambio de iones. (Ver esquema suavizante de agua al final del capitulo) Desionización

La Desionización, también llamada desmineralización o intercambio de iones, consiste en la remoción de iones del agua de entrada por medio de resinas sintéticas catiónicas, que intercambian los iones positivos y resinas sintéticas aniónicas, que intercambian los iones negativos. El proceso se explica químicamente porque las resinas catiónicas aportan iones hidrógeno (H+) que cambian por cationes y las resinas aniónicas aportan

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iones (OH-), que cambian por aniones, a su vez los iones (H+) y (OH-) se combinan originando H2O.(Ver esquema desionizador de agua al final del capitulo)

Destilación

La destilación es la tecnología más antigua utilizada para obtener agua purificada. Se obtiene mediante destiladores y consiste en un proceso muy sencillo que involucra el calentamiento del agua hasta llevarla al estado gaseoso y después recondensarla para remover así la mayoría de las impurezas al no ser arrastradas por el vapor.El uso de destiladores para obtener agua purificada resulta mucho más costoso que los demás y por esa razón regularmente se usan para obtener agua esterilizada usada en inyectables y productos estériles

Osmosis inversa o reversa

Se trata de procesos de permeabilización por membrana en los que el solvente (agua) pasa a través de la membrana. Como se observa al estudiar el fenómeno de la ósmosis (Cáp.8) por medio de la presión osmótica el disolvente de una solución de menor concentración tiende a pasar a través de la membrana semipermeable hacia la solución de mayor concentración. La <<ósmosis inversa>>consiste en invertir el proceso de osmosis, aplicando una fuerza exterior mayor que la presión osmótica. Así cuando se tienen dos soluciones en los lados opuestos de una membrana semipermeable, por ejemplo, agua pura en un lado y una solución salina en el otro, si al lado concentrado (el que contiene la solución salina), se le aplica una fuerza exterior mayor que la presión osmótica del lado del agua pura, el flujo osmótico se invierte al permitir la membrana semipermeable el paso del agua solvente de la solución salina, la solución salina al hacerse mas concentrada se va enviando al drenaje.

En el sistema de ósmosis inversa para la obtención de agua purificada para uso farmacéutico, las membranas generalmente retienen la mayor parte de las especies iónicas y orgánicas incluyendo iones monovalentes, permitiendo solo el paso del agua. (Ver esquema de la teoría de la ósmosis inversa al final del capitulo)

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Nanofiltración

En la nanofiltración y la ósmosis inversa se usan membranas con una porosidad de diámetro similar que remueven sustancias que están entre los tamaños iónicos y moleculares. Sin embargo las membranas de nanofiltración generalmente se usan para rechazar altos porcentajes de iones multivalentes y cationes divalentes, permitiendo el paso de los iones monovalentes junto al agua.El uso de la nanofiltración con rechazo muy reducido con respecto a la ósmosis inversa se debe a que hay algunas aplicaciones donde es aceptable una remoción de sales moderada y en la nanofiltración las presiones de operación y consumo de energía se reduce considerablemente, disminuyendo así el costo de operación.-

Osmosis inversa en dos etapas

La Farmacopea Estadounidense (USP) define el agua purificada para medicamentos orales y el agua purificada para medicamentos parenterales de la misma forma desde el punto de vista químico, pero difieren en los requerimientos de pureza microbiológica. En la Republica Dominicana nos regimos por las exigencias de la USP y ninguno de los sistemas descritos, produce agua purificada con estas exigencias de la USP en un solo paso. Por esta razón para purificar el agua usada en medicamentos orales se debe tratar el agua dos veces con el mismo sistema o recurrir a dos sistemas distintos.- El farmacéutico después de un estudio profundo, considerando la fuente de agua cruda y los costos de producción, recomendará la forma de obtener agua purificada de acuerdo a las exigencias de la USP.El sistema de osmosis inversa de doble paso se recomienda para obtener agua purificada para uso en medicamentos orales.(Ver esquema de un equipo de osmosis inversa de doble paso al final del capitulo)

Almacenamiento de agua

Las normas de la BPM de acuerdo a lo que manda la farmacopea oficial, exigen, un almacenamiento adecuado para el agua purificada para uso farmacéutico.(Ver esquema de un equipo de almacenamiento de agua al final del capitulo)

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Módulo 2, Parte 2: I ngeniería de la purificación del agua Diapositiva 9 de 25 OMS - EDM

Agua para uso farmacéutico

agua sintratar

Presión alta

Agua alimentada

bajo presión

agua rechazada

Mem

brana Sem

ipermeable

aguaperm

eada

drenar o reciclar

Presión baja

aguapurificada

Teoría de la ósmosis reversa (OR)

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Módulo 2, Parte 2: I ngeniería de la purificación del agua Diapositiva 14 de 25 OMS - EDM

Agua para uso farmacéuticoEsquema de un almacenamiento y distribución de agua típico

El agua debe mantenerse circulando

Bola de aerosol

Cartucho de filtro de 1 µm

Escape de aire para drenaje

Salidas

Bombasanitaria

Filtro de 0,2 µm opcional en línea

Luz UV

Agua alimentada desde el DI u OR

Intercambiador de calorGenerador de Ozono

Filtro hidrofóbico de aire y disco de

purga

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Capitulo 4

Solventes no acuosos solubles en agua

Concepto

El agua para uso farmacéutico es el solvente de mayor importancia en farmacia. Sin embargo, en algunos casos su empleo no es conveniente, y se debe acudir a otros solventes o vehículos. Las razones para reemplazar el agua son diversas. Puede tratarse de un principio activo que no es soluble en agua, y su administración deba realizarse como solución. En otras ocasiones, si bien el fármaco es soluble en agua, esta produce su descomposición directa o catalítica. Finalmente, en algunas formas posológicas (inyectables, suspensiones), aun no concurriendo las dos circunstancias anteriores, el empleo del agua aparejaría una absorción muy rápida, fuera de los planes nosológicos; en tal caso el empleo de un solvente no acuoso o parcialmente acuoso, permitirá una acción repositoria o prolongada, que es el efecto buscado al prescindir del agua.Los solventes no acuosos deben ser buenos solventes del fármaco, fisiológicamente compatibles, sin acción farmacodinámica notoria, estables y atóxico. Eventualmente se les puede exigir que sean miscibles con el agua a fin de obtener, para algunas aplicaciones, soluciones parcialmente acuosas. Los anteriores son criterios de calidad para los solventes que no siempre es posible cumplir en su totalidad.

El principal es el de toxicidad., entendiendo por tal no solo una actividad notoria, sinó también la capacidad de irritar los tejidos, o provocar reacciones de sensibilización o alergia, a las dosis en que se han de utilizar.

La cualidad de carecer de actividad farmacodinámica notoria tiene también su

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importancia; no solamente estará el solvente desposeído de actividad sobre los diferentes sistemas orgánicos, también debe estar desprovisto de acciones que oscurezcan el efecto del fármaco vehiculizado ya sea por antagonismo o potencialización.La estabilidad requiere, aparte de no reaccionar química o físicamente con otros ingredientes de una formulación, que no se afecte por ácidos o álcalis, que no sea inflamable o tenga un punto de inflamación alto. Para el caso de su empleo en preparaciones inyectables no se descompondrá a temperatura de esterilización. Debe poseer una viscosidad baja, con el fin de permitir filtraciones fáciles, y en caso de integrar un inyectable, una administración cómoda y rápida. El uso de estos vehículos o solventes esta dictado por las necesidades señaladas anteriormente, pero en algunos casos especiales, tampoco estos solventes vendrán bien para resolver el problema. Las opciones que quedan son varias. Para el caso de fármaco insoluble, pasar a la forma suspensión o bien acudir a la llamada solubilización micelar por medio de agentes tensioactivos. Si aun esto no fuera posible, queda la opción final del llamado “vehículo diferido”es decir que la preparación farmacéutica se dispensa en polvo o granulado seco, a diluir en el momento de administración con agua o bien con otro vehículo adjunto, lográndose una solución o una suspensión extemporánea y con la estabilidad adecuada.

ALCOHOL ETILICO

Propiedades

El Alcohol etílico tiene por fórmula C2H5OH , se conoce además con el nombre de etanol. El alcohol etílico no debe ser confundido con otros compuestos que al igual que este poseen una función hidroxilo (OH-) unida a un carbono, los cuales son desde moderadamente tóxicos hasta muy tóxicos cuando se ingieren aun en pequeñas cantidades, como son el alcohol metílico, isopropílico, etc. Estos no pueden usarse como solventes de fármacos de uso interno, aunque algunos como el isopropílico son ampliamente usados para uso externo. Sin embargo cuando se habla de alcohol sin especificar se sobreentiende que se refiere a alcohol etílico.Las propiedades, tanto físicas como químicas del alcohol etílico, son debidas al grupo hidroxilo, lo que le confiere polaridad a la molécula y con ella la conocida capacidad disolvente del etanol para con numerosos fármacos de carácter polar.

El grupo hidroxilo confiere la propiedad a la molécula de alcohol de formar puente de hidrogeno consigo mismo o con otros compuestos, principalmente

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el agua. Es miscible con el agua en todas proporciones, originando una disolución en la cual se observan tres fenómenos: contracción de volumen, desarrollo de calor y desprendimiento de un gas. La contracción exotérmica de volumen se debe a la solvatación que se produce al formar puente de hidrógeno con las moléculas de agua. El gas que se desprende, se observa como una formación de burbujas con enturbiamiento y es debido a que el aire es 10 veces más soluble en el alcohol que en el agua al hacer la mezcla parte del aire abandona la disolución. El alcohol etílico se obtiene por diversos procedimientos como son:Fermentación de azúcar, melazas, almidones, etc., por síntesis a partir del etileno petrolítico y como subproducto de síntesis y operaciones industriales.Cualquiera que sea el origen del alcohol, es necesario un refinamiento ulterior para obtener un material de calidad adecuada para ser usado en medicamentos.

ALCOHOL ABSOLUTO

Propiedades Es el alcohol deshidratado con una pureza no menos de 99% en peso de C2H5OH. Es un líquido volátil, transparente, incoloro, muy móvil, de olor característico y sabor ardiente. Es muy higroscópico, absorbiendo con facilidad y rapidez el agua del aire, por lo que requiere precauciones especiales de reposición y manejo.

ALCOHOL OFICINAL

Propiedades

Es ésta la forma usual como ser maneja el alcohol en farmacia industrial. Es una dilución hidroalcohólica que contiene a 15°C, en volumen, 95 mL de etanol y 6.19 mL de agua. Se refiere como alcohol de 95°. En realidad sale de la fabrica a 96°, pero al manejarlo absorbe agua y adquiera estabilidad a 95°.La U.S.P. tolera ámbito de riqueza: 94.9-96.0 volúmenes por ciento a 15.56°C.-Para su uso el alcohol puede diluirse a distintas concentraciones partiendo del alcohol de 95°, pero hay que tener presente que por obra de la solvatación y subsiguiente contracción de volumen que se produce al mezclar alcohol con agua, la mezcla presenta un volumen menor que en pequeñas cantidades carece de importancia pero no en cantidades grandes. Al mezclar por ejemplo partes iguales de alcohol y agua hay una contracción de 3% en volumen pero

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si se mezclan 150 litros de alcohol con 150 litros de agua, los 300 litros quedan reducidos a 291 litros. Por esta razón la dilución del alcohol se hace de acuerdo a fórmulas o tablas.

USOS FARMACÉUTICOS DEL ALCOHOL

Se emplea el alcohol en farmacia industrial por sus propiedades solventes, deshidratantes y precipitantes, las cuales son selectivas.Como solvente permite obtener disoluciones de materiales que, o bien son insolubles en agua, o son descompuestos por esta, o bien se hallan acompañados de sustancias molestas hidrosolubles, aunque no alcohol solubles. Entre las preparaciones que utilizan alcohol algunas son especialmente destacables: antisépticos, inyectables, preparaciones farmacéuticas orales, etc.El alcohol oficinal se utiliza de manera corriente para desinfectar la piel, termómetros clínicos, etc. y extemporáneamente en la llamada “esterilización al flameado” (se impregna el objeto con una delgada película de alcohol, por ejemplo, mortero, espátula, agitador, etc. y se enciende con una cerilla).Su valor como antiséptico ha sufrido una serie de vicisitudes que han dejado impresiones equivocas en no pocos técnicos. Así ya desde el siglo 19 se desacredito el alcohol al observarse que las esporas no eran afectadas por el alcohol concentrado. Se ha demostrado que el alcohol diluido con agua ejerce una acción antiséptica mayor ya que el agua contenida en la mezcla retarda la evaporación permaneciendo mas tiempo en contacto con la piel facilitando la penetración en las anfractuosidades de ésta. Se ha demostrado que la máxima acción antiséptica del alcohol esta en el alcohol de 77° que corresponde a una mezcla de 1/3 de agua y 2/3 de alcohol de 95°. Sin embargo alcoholes diluidos de 50°,60° y 70°, tienen propiedades semejantes, aunque no tan intensa.Este poder antiséptico del alcohol nos explica, en parte, el éxito que tuvieron antaño formas posológicas como las tinturas o los elíxires, dado que no se alteraban por acción de los microorganismos como fácilmente sucedía en otras preparaciones. Conjugado su poder solvente, la acción antiséptica y baja tensión superficial que le da penetración, se ha usado el alcohol para otros antisépticos de mayor jerarquía.

En primer termino se halla la clásica “tintura”de yodo, que se presenta en dos formulaciones distintas, la del Codex y la de la USP.

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CODEX USPYoduro de potasio--------------- 3.0 gYoduro de sodio----------------------------------------------------2.4 gYodo-------------------------------5.0 g ----------------------------2.0 gAlcohol de 95°-------------c.s.p.100 g---------------------------50.0 mLAgua ------ ----------------------- 7.0 g----------------------c.s.p.100 mL

Es preferible el yoduro de sodio al yoduro de potasio debido a que localmente el sodio es menos irritante que el potasio. Ya sea yoduro de sodio como yoduro de potasio, no se añaden, como algunos han afirmado, para disolver el yodo (de por si este es soluble en el alcohol) sino que están destinados a formar el complejo KI3 ó NaI3, que no enturbia a la solución acuosa y además no reacciona con el alcohol, como sucedería en un sistema formado por alcohol y yodo solamente. Esta reacción generaría acetaldehido y ácido yohídrico, sumamente irritantes.Igualmente se emplean disoluciones alcohólicas de otros antisépticos: timerosal, amonios cuaternarios, etc.

ALCOHOL DESNATURALIZADO

Propiedades

El alcohol que se destina a usos industriales, comerciales o domésticos se encuentra, por lo general, libre de impuestos que gravan el alcohol potable. Para hacerlo inepto para bebida y fácilmente reconocible por las autoridades fiscales, se le marca con un testigo, se le “desnaturaliza”. Los desnaturalizantes son sustancias que confieren un olor o un sabor al alcohol que lo hacen imposible de emplear en bebidas, y con frecuencia se utilizan sustancias afines a la industria o empleo a que se destinara el alcohol.Por su naturaleza, los marcadores o testigos deben dificultar notoriamente la recuperación o revivificación del alcohol por filtración, adsorción o destilación. Se utilizan ya sean solos o en combinación, ejemplo de algunos son el metanol, acetaldehído, propanol, benceno, acetona, éter etílico, esencias como: anís, bergamota, sasafrás, menta, eucalipto, pino, etc.

GLICERINA O GLICEROL

Propiedades

La glicerina es el propanotriol tiene por fórmula C3H5(OH)3, se presenta

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como un liquido incoloro, de consistencia siruposa, de sabor primero cálido y luego azucarado.La glicerina se obtiene por el desdoblamiento de grasas y aceites, con miras a la obtención de jabón. En este proceso la glicerina queda en las llamadas lejías dulces o glicerinosas, de donde se le recupera con una riqueza de un 80%. Se refina ulteriormente por destilación. El destilado es blanqueado y desodorizado. También puede obtenerse del oxido de propileno.La glicerina tiene una gran tendencia a absorber agua del aire, llegando a absorber y fijar hasta un 25% con una sensible perdida de su viscosidad. La gran higroscopicidad de la glicerina hace que las farmacopeas permitan porcentajes variables de agua (Codex 3%;USP 5%).

Usos Farmacéuticos de la glicerina

La glicerina es uno de los productos mas valiosos en la Farmacia Industrial. Es disolvente y antiséptico apenas inferior al alcohol, con una singular combinación de propiedades, entre las cuales se destacan, su baja volatilidad, alta viscosidad, gran higroscopicidad, poder humectante y emoliente en la piel, sabor dulce (60% del de la sacarosa) y su atoxicidad. Estas condiciones han permitido que el producto se halla usado en numerosos formas posológicas: cápsulas rígidas y blandas, colutorios, gargarismos, jarabes, colirios, gotas oftálmicas, inyectables, supositorios, óvulos, pomadas, cremas y pastas.

PROPILENGLICOL

Propiedades

El Propilenglicol tiene por fórmula C3H6(OH)2. Para su obtención se parte del óxido de propileno, un producto del petróleo, obteniendo un producto que se purifica por intercambio iónico y ulterior destilación. Es muy higroscópico y expuesto a las condiciones ambientales, absorbe agua atmosférica, con descenso de densidad. Se le puede privar de esa agua absorbida por calentamiento a 102°C – 103°C, pero con precaución pues a 107°C, (aunque esta muy por debajo de su punto de ebullición), se inflama produciendo vapores que pueden encenderse por una simple chispa estática de fricción.

Se presenta como un líquido claro, incoloro, de sabor ardiente, agridulce, sin olor aparente a temperatura ambiente. La estabilidad química es muy buena en las condiciones normales de manejo, pero si se calienta a altas temperaturas es oxidable y también deshidratable.

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Se mezcla bien con agua, alcohol, glicerina, sorbitol, etc. Es capaz de disolver algunas sustancias inorgánicas y numerosas sustancias orgánicas.

Usos Farmacéuticos del Propilenglicol

Su costo moderado, poder solvente, hidromicibilidad, capacidad humectante, bajo punto de congelación y atoxicidad en condiciones normales de manejo, le han dado el mérito al propilenglicol, para un amplio uso en farmacia industrial y tecnología del alimento. Posee una viscosidad más baja y un poder solvente superior a la glicerina, lo que le ha permitido prácticamente sustituir esta última en preparaciones farmacéuticas. Es un poderoso estabilizante usado como solvente. Por ej. mientras que la oxitetraciclina al 12.5% disuelta en agua en una preparación medicamentosa tiene una estabilidad de dos días, si se usa como vehiculo una mezcla de 67% de propilenglicol y 16% de agua, resulta un preparado estable durante 2 años. De modo adicional se revela como poderoso antiséptico al estado de vapor o de neblina aerolizada. Líquido es solo ligeramente antiséptico aunque potencializa la acción de los parabenos, circunstancia feliz, dado que el propilenglicol es el intermediario casi siempre utilizado para hacer la disolución acuosa de los mismos. Al estado de vapor o por pulverización aerolizante, el propilenglicol es un desinfectante poderoso, de amplio uso para tratar, sin contaminación tóxica, áreas de trabajo estéril. La evaporación de 1 mL de propilenglicol por cada 4m3 de espacio, alcanza para descender drásticamente el conteo microbiano. Como desinfectante de ambiente tiene la ventaja de no ser objetable como el formaldehído y de tener “espectro” total, pues abarca incluso a virus. Por actuar rápido y a baja concentración, permite la entrada inmediata del personal al área. En general, su empleo con este fin se completará ulteriormente con medidas complementarias y convencionales (U.V. esterilizante, flujo laminar, etc.).

SORBITOL

Propiedades

El Sorbitol que se usa como solvente en las preparaciones medicamentosas

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líquidas es la solución acuosa al 70% (P/P) del sólido cristalino D-Sorbitol y pequeñas cantidades de otros alcoholes. El D-Sorbitol , tiene por fórmula C6H8(OH)6 y PM=182 uma, se obtiene por deshidrogenación catalítica de la D-Glucosa.

Usos Farmacéuticos del Sorbitol

El Sorbitol líquido, es de consistencia líquida, viscosa, transparente, incoloro y de sabor dulce. Es miscible con el agua, glicerina, Propilenglicol y muy poco soluble en alcohol. El Sorbitol líquido se ha usado como edulcorante y en la actualidad se le da bastante uso como disolvente para sustituir la glicerina por su poder humectante, bajo costo y alta viscosidad que junto al sabor dulce que confiere al medicamento lo hace apto para ser usado junto a otros edulcorantes en la fabricación de preparaciones líquidas. El uso mezclado con propilenglicol a partes iguales, es recomendado para sustituir a la glicerina, obteniéndose buenos resultados en la mayoría de los casos, pues se combinan propiedades deseables de uno y otro, reduciéndose otras no convenientes.

Capitulo 5

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Colorantes, Saborizantes y Aromatizantes

CONCEPTO

Los colorantes, saborizantes y aromatizantes constituyen, por los fines de su aplicación, un sector de aditivos de características especiales, usado en la industria farmacéutica y alimentaria que ha generado una intensificación de los estudios dirigidos, para determinar normas de identidad y pureza y evaluación de su toxicidad.

COLORANTES

En el orden farmacéutico no existen reglamentaciones específicas para el empleo de estos aditivos y las farmacopeas solo tratan un número muy reducido de los mismos. Como colorantes, se aceptan en cada país, los naturales y sintéticos autorizados por la reglamentación vigente en el orden alimentario, con el agregado en algunos casos de otros colorantes sintéticos no aceptados para uso en alimentos por los organismos oficiales respectivos, pero si, para su empleo en especialidades medicinales. En este aspecto, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, ofrece la reglamentación mas completa, porque establece especificaciones para una serie de colorantes sintéticos autorizados solamente para uso farmacéutico y cosmético (lista D &C), aunque puede ser objetable la inclusión en una misma lista de algunos colorantes cuyo empleo en ambos campos podría dar lugar a controversias.

De hecho todos los colorantes se siguen investigando con la finalidad de determinar cualquier efecto no permitido en su uso en medicamentos.Aquí se tratarán los colorantes como agentes que confieren color, es decir no utilizados para eventuales fines terapéuticos, sea para aplicar en ciertas formas medicamentosas con el fin de hacer su presentación mas agradable, sea para evitar confusiones en el momento de su administración.Los colorantes empleados en la fabricación de medicamentos son generalmente los colorantes orgánicos, los cuales pueden ser naturales y sintéticos.

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Colorantes Orgánicos Naturales Los colorantes orgánicos naturales son de origen vegetal o animal y pueden presentarse para uso farmacéutico, aunque presentan sus limitaciones ya que rara vez se expenden como productos puros(polvos o cristales), sino en forma de solución, dispersión o extracto. Estos productos contienen, generalmente además del principio activo fundamental otras sustancias no definidas. Por consiguiente, es muy difícil establecer normas para los colorantes orgánicos naturales en sus formas de expendio habituales.

Colorantes Orgánicos Sintéticos Los colorantes orgánicos sintéticos, se obtienen por síntesis, y se presentan generalmente en forma de polvo o cristales en su mayoría hidrosolubles, con un contenido de colorante puro entre 70 y 85%, siendo las impurezas además de sales, productos intermedios y colorantes auxiliares, que pueden interferir en los ensayos de identificación, pero aun con estas impurezas, su composición es menos compleja que la de los colorantes naturales orgánicos y aún presentando problemas de estabilidad frente a factores físicos y químicos, como lo presentan, los colorantes orgánicos sintéticos han desplazado casi totalmente a los colorantes orgánicos naturales en el campo farmacéutico.El profesional farmacéutico si se decide a usar colorante en una preparación, deberá elegir cuidadosamente el colorante apropiado tomando en consideración los inconvenientes que se podrían presentar en la estabilidad de la formulación.

SABORIZANTES Y AROMATIZANTES Los agentes pertenecientes a este grupo, salvo las sustancias edulcorantes sintéticas, son todos productos naturales.Los saborizantes y aromatizantes deben estudiarse conjuntamente, porque ambos producen un conjunto de sensaciones olfato-gustativas que se perciben durante la ingestión de aquellos. Esta sensación mixta es de gusto, tacto, olor, vista y sonido, que se combinan para producir un número infinito de gradaciones en la percepción de una sustancia. Los cuatro sabores básicos - dulce, amargo, ácido y salado – son el resultado de una acción fisicoquímica unida a un efecto psicológico-. Pero es necesario destacar que, junto a éstas

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existen otra serie de sensaciones gustativas secundarias, cuyo punto de partida es también la mucosa bucal: fresco, ardiente, picante, astringente, etc., Este tipo de sensaciones accesorias son percibidas además por la nariz.Ejemplos de estas sensaciones olfato-gustativas se pueden apreciar cuando una persona que padece un ataque de coriza encuentra sus alimentos menos agradables que de ordinario porque su sensación de olfato es defectuosa, si se aprietan las alas de la nariz, la cebolla cruda sabe dulce y es mucho mas fácil tomar medicinas nauseosas o aceitosas, los vinos y otras bebidas saben mejor si se percibe su aroma.

ACABADO ORGANOLEPTICO DE LOS MEDICAMENTOS

En la terminación de un preparado farmacéutico desde el punto de vista organoléptico, debe tenerse en cuenta su vía de administración. Así, para las preparaciones de uso externo la parte olfativa es la única sometida a consideración, mientras que, para las de uso interno, el complejo olfato gustativo total requiere especial atención.El primer caso no presenta mayores complicaciones, ya que se trata de seleccionar entre una serie de aromatizantes compatibles, química y organolépticamente con el producto en estudio.En las preparaciones de uso oral, el problema es de mas difícil solución, porque se exige el empleo de medicamentos de fácil ingestión, es decir, que sean aceptados por el paciente sin síntomas de repugnancia o rechazo. Por consiguiente, el proceso a seguir por su complejidad, exige además de las condiciones naturales lógicas, una constante actualización en materia de aromatizantes y sus aplicaciones, y sobre técnicas para corregir y mejorar organolépticamente los medicamentos.

La corrección del complejo olfato-gustativo de un producto farmacéutico comprende dos etapas:

Enmascaramiento de un sabor desagradable, en la mayor parte de los casos, mediante el empleo de saborizantes asociados, generalmente con aromatizantes.

Aromatización propiamente dicha, mediante el uso de aromatizantes, para lograr una ingestión lo más aceptable posible.

Cuando lo que se desea es el mejoramiento del complejo olfato-gustativo, el proceso es menos complicado, porque se trata de la aplicación de

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aromatizantes fundamentalmente, acompañados a veces con saborizantes, en medicamentos cuya ingestión no presenta síntomas manifiestos de rechazo, con el objeto de hacerla más agradable.

MODIFICACIONES FISICO-QUIMICAS

Es importante tener en cuenta que la solución de los problemas derivados de los caracteres organolépticos de los medicamentos, no se encuentra solo agregando saborizantes y aromatizantes, sino que, a veces es preciso ensayar modificaciones físicas o químicas compatibles con las propiedades y la acción farmacológica de los principios activos, por ejemplo:

Modificar el vehículo para disminuir la solubilidad del principio activo en este o mediante el uso de un derivado del principio activo poco soluble en el vehículo elegido.

Modificar la textura del producto farmacéutico. Así, la viscosidad del aceite de bacalao actúa reforzando los estímulos olfativos, disminuyendo esta, disminuirán estos estímulos, por el contrario, ciertos sabores, como el salado, disminuyen por la adición de agentes que aumenten la viscosidad del producto.

Variar el pH. Si se baja éste, dentro de ciertos limites, se puede acentuar el sabor dulce y se favorece la percepción de los aromatizantes del tipo frutal, por el contrario, si se eleva el pH, puede hacerse más agradable el sabor al ser menos agrio.

EDULCORANTES

Para obtener una buena cobertura edulcorante se recomienda proceder de la siguiente forma:

Emplear en primer termino azucares o edulcorantes de bajo poder, como el sorbitol. Una textura lo mas viscosa posible favorece el efecto enmascarador sobre el sabor amargo.

Completar el proceso con edulcorantes de alto y mediano poder, como sacarina y ciclamato de sodio, que presentan el inconveniente de su

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sabor secundario (amargo metálico, la sacarina y ligeramente metálico el ciclamato). En esta etapa se recomiendan la adición de otros edulcorantes, como son el aspartame, el acesulfame potásico, la neohesperidina, etc.

El profesional farmacéutico deberá elegir cuidadosamente el o los edulcorantes a usar pues regularmente se publican estudios que afirman haber descubierto que uno u otro edulcorante es dañino para la salud del paciente.

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CAPITULO 6

Estabilidad

CONCEPTO

En los últimos años se ha manifestado una seria preocupación por parte de productores, investigadores y legisladores, debido a los riesgos y peligros potenciales derivados de la contaminación microbiológica de preparados farmacéuticos y de productos de cosmética e higiene. Los riesgos y peligros se consideran desde dos puntos de vista: En primer lugar, en cuanto atañe al consumidor del producto, cuya salud puede afectarse y en segundo lugar, en lo que se refiere a la estabilidad de preparado, que puede verse comprometida si la calidad y la cantidad de gérmenes se hallan por encima de la tolerancia. En este caso, la contaminación puede llegar a ocasionar cambios definitivos, irreversibles en las características del producto, con el consiguiente perjuicio económico.El problema que plantea una buena conservación de los medicamentos no era tan general, ni tan acuciador, cuando apenas existían especialidades farmacéuticas y los medicamentos se preparaban exclusivamente en las oficinas de farmacia. La preocupación por su estabilidad a lo largo del tiempo era entonces relativamente pequeña.

El farmacéutico preparaba formulas magistrales destinadas a un solo enfermo, en pequeña cantidad y para uso inmediato; solo había que tener en cuenta un reducido numero de casos en los cuales el medicamento se podía inactivar como consecuencia de interacciones o incompatibilidades, pocas en numero y casi siempre previsibles y evitables.Las causas de inestabilidad que ahora se conocen existían también, y quizá mayores que las que ahora existen con las actuales y más perfeccionadas técnicas de elaboración, pero no llegaban a actuar en breve periodo de tiempo que el medicamento tardaba en consumirse. Con la industrialización prácticamente integral del medicamento, las

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circunstancias han cambiado radicalmente. La farmacia industrial (laboratorios farmacéuticos) no prepara los medicamentos como hacia la oficina de farmacia, de uno en uno, para su inmediato consumo, sinó en cantidades ingentes que se envasan y distribuyen por todo el ámbito nacional e incluso por el extranjero. Se conoce la fecha de preparación, pero no la de consumo, que puede tener lugar en el término de unos días o de varios meses o años. Y las causas de alteración que no suelen producir sus efectos apreciables al cabo de algunas horas o días incluso a veces hasta meses, pueden destruir el medicamento parcial o totalmente, durante una más prolongada conservación.Todo ello obliga al farmacéutico formulador a conocer:

Entre las circunstancias generales conocidas, cuales son las que mas específicamente pueden afectar su estabilidad.

Los medios para determinar el grado de estabilidad, de modo que pueda predecirse, con mayor aproximación, el valor del medicamento en función del tiempo que haya transcurrido desde su preparación.

Los métodos de estabilización, protegiéndolo, tanto cuanto sea posible, de las causas de su alteración.

USO DE LOS CONSERVADORES

El farmacéutico a cuyo cargo se encuentra el diseño y la formulación de un producto debe procurar:

1.- Que el mismo resulte adecuadamente preservado;

2.- Que el sistema de preservación sea estable a lo largo de toda la vida útil del producto, desde su fabricación hasta su consumo;

3.- Que se fabrique y controle con el nivel de higiene requerido y,

4.- Que el envase sea adecuado para mantener su integridad microbiológica durante la vida útil de dicho producto.

La preservación microbiológica es un concepto que va mucho mas allá de una simple adición ad hoc de conservadores a las fórmulas. Además de los requerimientos ya citados, existen en el área farmacéutica en la fabrica, factores que pueden influir en la integridad primaria de la formula. Estos

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factores se vinculan al modo como se haga la la selección y almacenamiento de materias primas, la fabricación y empaque del producto y el almacenamiento del producto terminado, los que deben cumplirse de modo tal que eliminen la posibilidad de una contaminación significativa en cualquiera de las etapas. El análisis microbiológico de las materias primas y del producto terminado es indispensable en el control de calidad para asegurar que los productos sean idénticos de partida a partida y no haya variación importante en cuanto a estabilidad, seguridad y eficacia. Por razones obvias, el control debe extenderse a los procesos de fabricación, en los que debe evitarse cualquier posibilidad de contaminación y conducirse dentro de rigurosas y estrictas normas de higiene. Si se excluyen los “preparados estériles”, no hay patrones reconocidos universalmente que sirvan para considerar aceptable o no la presencia de un numero dado de microorganismos en un producto. Propuestas las hay, mas ningún acuerdo. Tampoco se halla establecido cuándo se considera efectiva una preservación y tampoco existen técnicas universales para la cuenta de microorganismos vivos. Por su propia naturaleza los agentes conservadores actúan sobre células vivas y, por lo tanto, deben ser controlados como tales por separado, pero también con la formula a la que se agregan para poder determinar los efectos de toxicidad, irritación y sensibilización.Los investigadores farmacéuticos, desde hace varias décadas, están empeñados en buscar nuevos agentes de conservación para medicamentos y cosméticos que superen el campo de acción de los tradicionalmente existentes, de los cuales a continuación se incluye una tabla de los más usados en medicamentos líquidos orales.-

NOMBRE DEL CONSERVADOR

CONCENTRACIÓN USUAL

ESTABILIDAD E INCOMPATIBILIDAD

Acido Benzoico 0.1% a 0.2% Inefectivo a un pH por arriba de 5.0

Acido Sórbico 0.1% a 0.2% Más efectivo en pH ácido. El Propilenglicol incrementa su actividad.

Parahidroxibenzoato de metilo(Metil Parabeno)

0.05% a 0.25% Menos efectivo a un pH por arriba de 8.0.- El Propilenglicol y/o el Propil Parabeno, incrementa su actividad.

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Parahidroxibenzoato de Propilo(Propil Parabeno)

0.012% a 0.02% Menos efectivo a un pH por arriba de 8.0.- El Metil Parabeno incrementa su actividad con el propilenglicol.

Benzoato de Sodio 0.1% a 0.2 % Inefectivo a un pH por sobre 5.0

Bronidiol 0.001% a 0.05% Efectivo a un pH entre 4.0 y 6.0

Propilenglicol 25% ---------------------------------------

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ACTIVIDAD DE LOS CONSERVADORES

Al analizar la tabla anterior se puede notar que la acción de un conservador depende de su actividad biológica intrínseca y del pH. A continuación se analizan los factores que influyen en la actividad de los conservadores más comúnmente usados del contenido de la tabla.

Metilparabeno.- Este conservador al pH adecuado es más efectivo para frenar el desarrollo de las bacterias y menos efectivo en contra de los hongos.

Propilparabeno.- Se ha demostrado que es efectivo contra hongos y que cuando se usa mezclado con el Metilparabeno, se ejercen una acción sinérgica, estas razones aconsejan que se usen ambos preservativos mezclados en proporciones adecuadas.

Benzoato de Sodio.- Es muy usado en medicamentos, aunque más en alimentos. Ofrece la ventaja de que es efectivo contra los hongos.

ANTIOXIDANTES

Como su nombre lo indica un antioxidante actúa evitando la reacción química

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del oxigeno al inhibir la oxidación que produce cambios en las características organolépticas del preparado principalmente el enranciamiento en excipientes grasos La oxidación se encuentra influenciada influida además de por el oxigeno, que es el agente fundamental, por otros factores como son el pH, luz, humedad, calor, radiaciones ionizantes, metales y microorganismos.

Antioxidantes más comunes

La adición de antioxidantes se considera imprescindible en el caso de que existan sustancias fácilmente oxidables en medicamento. A continuación se describen brevemente algunos de los antioxidantes más comunes:

Hidroquinona. Polvo blanco, microcristalino. Soluble en agua y en los disolventes orgánicos. Se disuelve en las grasas, pero con alguna dificultad. Se suele emplear en proporción de 0.05 a 0.1%.

Acido gálico y sus ésteres. Se presentan como polvos blancos o cremosos. La solubilidad, tanto en agua como en aceite, varía de unos esteres a otros.Estos esteres pueden utilizarse con suficiente eficacia entre concentraciones del 0.05 al 0.1%.

Butilhidroxianisol (BHA). Se disuelve en mayor proporción en los disolventes orgánicos y en grasas. En el agua la solubilidad es muy pequeña.

Butilhidroxitoluol (BHT). Es un polvo amarillento, cristalino, insoluble en el agua, soluble en los disolventes orgánicos y con facilidad en los aceites. En general, se utiliza al 0.01 ó 0.02%.

Tocoferoles. Constituyen la llamada vitamina E. Independientemente de su aplicación como fármaco medicamentoso, se emplea también como antioxidante por su capacidad reductora. El mas usado de los tocoferoles es el alfa-tocoferol.Se presenta como líquido amarillento muy viscoso, soluble en los disolventes orgánicos y grasas. Siempre acompaña a la vitamina como antioxidante, en concentraciones de 0.05%

Palmitato de ascorbilo. Presenta las mismas de solubilidad que los anteriores: muy poco soluble en agua, en los aceites se disuelve en proporciones de 30 a 60 mg %, lo que es mas suficiente para su

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utilización como antioxidante.

Compuestos sulfurados. Algunos derivados sulfurados tienen accion antioxidante. Los mas frecuentemente utilizados para soluciones acuosas son: el sulfito, bisulfito y metabisulfito sódicos, a concentraciones que suelen oscilar alrededor del 0.05%.

Antioxidantes sinérgicos. Loas antioxidantes sinérgicos cuya accion es reforzar la acción de otros antioxidantes. Así actúan por ej., los ácidos fosfórico, cítrico y tartárico.

CAPITULO 7

SECUESTRANTES

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CONCEPTO

En tecnología se define la secuestración como una supresión de la reactividad de un metal en un sistema, sin que ello implique su remoción del sistema ni un aumento de su concentración en alguna parte del mismo.Esta definición excluye del concepto de secuestración el efecto de remoción por precipitación, extracción por solventes o fijación sobre resinas de intercambio iónico. En otras palabras el ion metálico no precipita ni reacciona con sus reactivos habituales.Un agente secuestrante o quelante ( del griego kelos, que significa garra o garfio), incorpora en una estructura heterocíclica a un ion metálico y esta unión hace que el metal incorporado pierda su actividad iónica que lo caracteriza. Así se comprueba que los metales en forma de ion que catalizan dejan de hacerlo si se incorpora un secuestrante que le quita el carácter iónico del efecto catalítico.

REQUISITOS PARA LOS AGENTES SECUESTRANTES

Cuando se va usar un agente secuestrante en una formulación se deben considerar ciertas condiciones como son:

Ser estables en un rango de pH 4-14 Estabilidad química en condiciones oxidantes y reductoras Buena solubilidad en presencia de altas concentraciones de sales Buena eficacia aplicados en concentraciones adecuadas

Ser capaz de secuestrar iones de Ca, Mg, Fe, Cu y Fe Mínima toxicidad con humanos, animales y plantas

Existen numerosas sustancias que actúan como quelantes, las cuales son usadas en el campo de la farmacia, en el área cosmética, alimenticia, la industria textil y del teñido, plásticos, detergentes, la agricultura, etc.El compuesto más importante y más usado en farmacia es el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), por su baja toxicidad y gran eficacia, siendo capaz de actuar frente al plomo y un gran número de cationes.El EDTA es un acido insoluble en agua, pero sus sales son solubles, estas se comercializan habitualmente como sal di ó tetrasódica a las que se les llama también EDTA. Se usa en una concentración que va de 0.01% - 0.03%.

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USOS DEL ACIDO ETILENDIAMINOTETRAACETICO (EDTA)

Se señalaran a continuación algunos de los usos que se le dan al ETDA dentro de sus numerosas aplicaciones.

Prevención efectos indeseables de los iones. El EDTA secuestra metales como el cobre, hierro y níquel, que puede contener una preparación, a la que le producen decoloración, rancidez y rompimiento en su textura física.

Estabilización de un estado particular de valencia. Las soluciones de las sales ferrosas son claras mientras que las del ion férrico son oscuras, el uso del EDTA como secuestrante actúa impidiendo la oxidación del ion ferroso a ion férrico y por tanto impidiendo el oscurecimiento en un jarabe hematopoyético.

Anticoagulantes.- El EDTA es usado como anticoagulante de la sangre en concentración 1.5 g por cada pinta. Se usa disuelto al 1.5% en solución de dextrosa isotónica.

Estabilizante de las vitaminas. En los jarabes multivitaminicos la presencia del EPTA, disminuye la velocidad de degradación de las vitaminas que tienden a degradarse con el tiempo.

CAPITULO 8

Osmosis

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CONCEPTO

Se denomina ósmosis al paso o difusión, a través de una membrana, del disolvente de una solución de menor concentración de menor concentración a otra de mayor concentración, hasta quedar en equilibrio ambas concentraciones. Es decir, que cuando dos soluciones de diferente concentración se encuentran separadas por una membrana que es permeable al solvente, éste se traslada de la solución de menor concentración a la solución de mayor concentración. De esa manera se concentra mas la primera al perder disolvente, mientras que la segunda se va diluyendo, o sea, que mediante este fenómeno ambas soluciones, en dichas condiciones, tienen a igualar sus concentraciones.

PRESION OSMOTICA

Es la tensión que un líquido es capas de ejercer en el fenómeno osmótico, es decir, su influencia mayor o menor para producir la osmosis.

SOLUCION ISOTONICA

Es aquella que muestra una presión osmótica igual a la de otra que se toma como referencia. Por ejemplo la solución de cloruro de sodio al 9 º/oo, es isotónica con la sangre, y por eso se emplea en esa concentración para evitar fenómenos osmóticos que provoquen alteraciones en el contenido celular de los elementos sanguíneos.

SOLUCION HIPERTONICA

Es la que tiene mayor presión osmótica que el medio, y puede provocar al ponerse en contacto con las células de ese medio, la salida del liquido intracelular, a través de la membrana celular, y entonces el protoplasma de la célula se contrae y se despega de la pared celular (plasmólisis). En la sangre, una solución hipertónica puede provocar la plasmolisis de los hematíes, al perder estos agua y contraerse.

SOLUCION HIPOTONICA

Es aquella que tiene menor presión osmótica que el medio de referencia y, por tanto, al ponerse en contacto con éste, provoca la penetración del disolvente en la célula, lo que ocasiona la expansión del protoplasma, pone en tensión la

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membrana celular y produce la hinchazón de los eritrocitos, que a menudo revientan a causa de la difusión del agua en las célula al no resistir la pared celular la presión que recibe (hemólisis). Por tales motivos conviene que las soluciones que van a ser administradas en el organismo, sean isotónicas con el medio o fluido orgánico al cual se destinan. La variación de la presión osmótica depende del número de partículas de la sustancia disuelta, lo que al mismo tiempo origina una variación también en el punto de congelación de la solución. Así si la solución de cloruro de sodio en agua al 9/oo, se hace mas concentrada, la presión osmótica se eleva y el punto de congelación disminuye (hipertónica), por otro lado si la solución se hace menos concentrada, la presión osmótica se hace menor y el punto de congelación aumenta (hipotónica).- Es importante destacar que en soluciones de sustancias no electrolitos la presión osmótica es proporcional a la concentración de la sustancia, es decir, que una cantidad doble de sustancia tiene doble presión osmótica en determinada solución. En cambio en los electrolitos no ocurre lo mismo, o sea, no existe esa proporcionalidad.

IMPORTANCIA DE LA OSMOSIS

La osmosis tiene un papel muy importante en el mecanismo de muchas funciones metabólicas y nutritivas del organismo. Tiene además aplicación e importancia en otros aspectos de interés farmacéutico relacionado con la influencia en la preservación de ciertas soluciones de alta concentración en las cuales el líquido intracelular bacteriano atraviesa por osmosis la membrana celular del microorganismo y se dirige al medio de mayor concentración, con lo cual se deshidratan los microbios y se evita su proliferación.

Capitulo 9

Aplicación del pH en farmacia

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CONCEPTO

El pH tiene una gran aplicación e importancia en los medicamentos líquidos ya que se debe ajustar debida y convenientemente éste, dentro de ciertos límites, para lograr un producto en buenas condiciones, que no se altere, permitiendo que sus componentes se conserven mejor y que ejerza la acción deseada sin efectos desagradables.Se sabe desde el punto de vista químico que los ácidos, bases y sales al disolverse en el agua se disocian. Este fenómeno llamado <<ionización>> origina partículas cargadas eléctricamente que como se ha indicado son llamadas << iones>>; <<cationes>> si tienen carga eléctrica positiva y <<aniones>> si la carga eléctrica es negativa. Las sustancias que se disuelven en agua disociando la molécula en iones, se les llama <<electrólitos>>. Si la sustancia al disolverse en agua, la molécula permanece sin disociarse se les llama <<no-electrólito>>. Hay <<electrólitos fuertes>> que son las sustancias que al disolverse en agua se desintegran casi totalmente en iones y <<electrólitos débiles >>, que son las sustancias que al disolverse en agua se desintegran en iones, en menor grado. El agua pura es un electrólito débil, que al disociarse origina los iones hidrógeno (H+) e iones oxhidrilos (OH-), en igual concentración. En una solución acuosa el ion H+ es el responsable de la acidez, o sea, a él se debe la acidez, mientras que al ion OH- se debe la alcalinidad. Si la concentración de iones H+ es igual que la concentración de iones OH-, no es ni ácida ni alcalina, o sea, es neutra.Si en una solución acuosa hay mayor concentración de iones hidrógeno que de iones oxhidrilos, dicha solución será ácida. Si por el contrario, hay más

iones OH- que iones H+, la solución será alcalina. Si ambos están en igual concentración, la solución es neutra. Para expresar la concentración de iones H+ de una solución, se ha ideado un método de gradación numérica que es el pH. o sea, el pH es el valor numérico que sirve para indicar el grado de acidez o alcalinidad de una solución.Para indicar el pH de una solución, se usa la numeración que va desde 0 hasta el 14. Si el pH es 7, indica el grado neutro perfecto. Si el pH es menor de 7, indica acidez, cada vez mayor mientras menor es el número. Si el pH es mayor de 7, indica alcalinidad, cada vez mayor a medida que aumenta el número.Cada unidad que el pH disminuye partiendo del pH neutro 7, significa un aumento 10 veces mayor en el grado de acidez. Así, por ejemplo: una solución de pH 5 es 10 veces más ácida que una que tenga pH 6. Una solución que tenga pH 3 es 100 veces más ácida que una solución que tenga pH 5, etc.

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A medida que el pH aumenta una unidad partiendo de 7, significa un aumento de 10 veces en alcalinidad. Así, por ejemplo: una solución cuyo pH es 10, es 10 veces más alcalina que una de pH 9, y 100 veces más alcalina que una de pH 8, etc. Cuando en una solución se desea subir el pH, se añade un álcali; y si por el contrario deseamos bajar el pH, se añade un ácido.

SOLUCIONES AMORTIGUADORAS O TAMPONES

Las <<soluciones amortiguadoras>> también llamadas <<tampones>> o << buffers>>, son aquellas que se preparan con ciertas sales, ácidos o álcalis, que dan el grado de pH deseado. Además, estas soluciones evitan que el pH cambie de modo apreciable al agregarle pequeñas cantidades de ácidos o álcalis. Por ejemplo: si se agrega una gota de ácido al agua, el pH bajará bruscamente; en cambio, si se agrega una gota de ácido a una solución amortiguada, el pH no se alterará. Estas soluciones son también llamadas <<soluciones reguladoras>>, pues regulan el pH, manteniéndolo prácticamente invariable, es decir, estable en el valor deseado o conveniente. En general, se puede preparar una solución reguladora con cantidades conocidas de un ácido débil (electrólito débil), con una sal del mismo ácido, o bien con un álcali débil y alguna de sus sales. Como ejemplo de soluciones amortiguadoras se puede citar entre muchas, las siguientes: Solución de citrato de sodio y ácido cítrico en determinadas proporciones, solución de ácido acético y acetato de sodio también en determinadas proporciones, etc.

DETERMINACIÓN DEL pH

Existen dos métodos principales para determinar el pH:

Métodos colorimétricos y Métodos electrométricos

METODO COLORIMETRICO

Los métodos colorimetricos se llaman así, porque consisten en comparar colores. Se añaden a la solución problema cuyo pH se quiere saber ciertas sustancias llamadas <<indicadores>>, las cuales producen en la solución una coloración que es variable en los distintos pH. La coloración producida se

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compara con la de soluciones patrones cuyo pH se conoce. De esta manera, el pH de la solución que se investiga será el del patrón cuyo color es el más parecido o igual al que se produce al añadir el indicador a la solución problema. En algunos casos, se emplean ciertos papeles, que al humedecerse con la solución problema, dan una coloración que se compara con una tabla de colores cuyos pH se indican. Estos papeles son cintas que se denominan <<papel universal de pH>>. Su uso en los últimos tiempos se ha reducido a una mínima expresión.

METODOS ELECTROMETRICOS Los métodos electrométricos consisten en el empleo de ciertos aparatos eléctricos llamados <<peachímetros>>, de los cuales existen distintas marcas y modelos. Estos aparatos constan de electrodos que se introduce en la solución problema, al funcionar debidamente el aparato, una aguja marca el pH de la solución, generalmente con precisión de décimas.El peachímetro debe calibrarse siempre antes de usarse con soluciones buffers recomendadas y que se adquieren en el comercio.El peachímetro de aguja esta siendo sustituido en casi todos los laboratorios por peachímetros digitales que indican el pH por medio de números en una pantalla y que se calibran automáticamente con las mismas soluciones buffers.

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Capitulo 10

Soluciones

CONCEPTO

El estudio de los procesos dinámicos que ocurren en el organismo y que forman la química de la vida, revela que tales procesos se cumplen en medios esencialmente acuosos y que las reacciones bioquímicas transcurren entre moléculas que se encuentran en solución o que deben disolverse para llegar al lugar de reacción o de efecto. De la misma manera transcurre cuando se refiere al efecto de un fármaco en el que su acción terapéutica depende de su capacidad para disolverse y transferirse a través de las membranas biológicas.En los últimos años, la Biofarmacia ha cobrado especial jerarquía al involucrar los factores más relevantes, inherentes al principio activo o fármaco y a los biosistemas, que pueden influir en la absorción, distribución y acción terapéutica de estos. Tales estudios ponen claramente de manifiesto la biodisponibilidad de la forma farmacéutica liquida y lo hacen de modo que resulta evidente el que muchas formulaciones -especialmente las sólidas- aun correctamente fabricadas y dosificadas no ejercen los efectos terapéuticos o biológicos esperados, o bien lo hacen en forma incompleta o diferente. Ya desde tiempos remotos este problema se había intuido y el viejo adagio farmacológico así lo expresaba: “córpora non agunt nisi solutant”, las sustancias no actúan si no están disueltas. Una solución líquida desde el punto de vista químico es el sistema monofásico homogéneo, formado por un disolvente o solvente el cual se le llama agente dispersante que es el que siempre está en mayor proporción y otros componentes, los solutos o sustancias disueltas, llamadas sustancias dispersas.

En el sistema el soluto estará disuelto a escala de iones o moléculas lo que le permite presentar una apariencia transparente. En una solución en la que el disolvente y el soluto se encuentran en cantidades iguales, la designación de

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ambos es completamente arbitraria.Se define como solución verdadera aquella mezcla homogénea y transparente en la que las partículas de todos los componentes se presentan como iones o moléculas.

SOLVATACIÓN

La solvatación es el fenómeno que se produce en una disolución cuando la fuerza de atracción de las partículas de disolvente con respecto a las partículas de soluto es superior a la fuerza de atracción entre las partículas de soluto. Esto se explica cuando una sal iónica es disuelta por el agua, el proceso de disolución entraña la separación de los cationes y aniones de la sal con la consiguiente orientación de las moléculas del disolvente alrededor de los iones del soluto produciendo la solvatación, esto se debe al carácter dipolar del agua, con lo cual los dipolos de ésta son atraídos hacia los iones del soluto y retenidos por estos. En este caso el proceso se le llama también hidratación, por ser el agua el disolvente.

CONCENTRACIÓN DE LAS SOLUCIONES

Soluciones diluidas.- Es cuando se disuelve una pequeña cantidad de soluto en una gran cantidad de disolvente.

Soluciones concentradas.- Es cuando se disuelve una gran cantidad de soluto en una pequeña cantidad de disolvente.

Soluciones saturadas.- Es cuando a una determinada temperatura se disuelve un soluto hasta que llega a un punto en el cual no se disuelve más. Esto ocurre porque se establece un equilibrio dinámico entre el soluto disuelto y el que no lo está, es decir, la velocidad de disolución del soluto es igual a la velocidad con la cual el soluto disuelto regresa al estado de soluto puro.

Soluciones sobresaturadas.- Es cuando después de preparar una solución saturada a una determinada temperatura, esta se deja enfriar sin agitarla ni moverla bruscamente. Se obtiene una solución que contiene más soluto disuelto que el que corresponde a una solución saturada a la misma temperatura. Si una solución sobresaturada se agita o se le agregan partículas sólidas pequeñas, el exceso de soluto precipita produciéndose una solución saturada a la temperatura a la cual se dejo enfriar.

SOLUBILIDAD

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La solubilidad expresa el grado de transferencia de masa del sólido a la solución. El mecanismo de la solubilidad implica el vencimiento de las fuerzas que mantienen juntos a los iones o moléculas del soluto. Implica también la separación de las moléculas del disolvente para crear el espacio que ocuparán los iones o moléculas del soluto. Es evidente la interacción existente entre todas las partículas de una disolución, así desde el punto de vista termodinámico hay un consumo de energía para separar tanto los iones o moléculas del soluto y para separar las moléculas del disolvente; si el calor es el origen de la energía es evidente que ambos procesos necesitan absolver calor. La interacción entre soluto y disolvente va generalmente acompañada del desprendimiento de calor. En el fenómeno de disolución hay pues que considerar la absorción de calor y la liberación de calor. El calor liberado por la interacción soluto-disolvente proporciona la energía suficiente para el proceso fundamental de separar entre si las moléculas o iones del soluto y las moléculas de disolventes. A este calor se le llama calor de disolución. Si la interacción soluto-disolvente es muy pequeña, el único efecto será la absorción de calor para producir la separación de moléculas o iones del soluto y del disolvente, en el sistema la temperatura descenderá, en este caso el calor de disolución es negativo. Si hay una interacción soluto-disolvente de intensidad suficiente para liberar mayor cantidad de calor que la requerida para contrarrestar las fuerzas entre las moléculas o iones de las sustancias disueltas y las moléculas del disolvente, la temperatura se elevara y el calor de disolución será positivo. Si los efectos opuestos de calor surgidos de la interacción soluto-disolvente son iguales no habrá cambios en la temperatura de la disolución.Para el farmacéutico la solubilidad es de suma importancia puesto que el conocimiento de la solubilidad de una sustancia le permite a este conocer su pureza y además la determinación de la relación de un soluto con el disolvente en la formulación de un medicamento. La solubilidad depende notablemente de los caracteres físicos y químicos de la sustancia que se va a disolver y del disolvente, así como de la temperatura.

Para indicar el grado aproximado de solubilidad de los distintos solutos se usan las siguientes expresiones referidas a la producción de una solución saturada a una temperatura determinada, expresadas en la siguiente tabla:

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Descripción Partes, en peso, de solvente, necesarias para dar una solución saturada con una parte, en peso, de soluto (tº determinada) _________________________________________________________________________ Muy soluble ------------------------------------------- < 1 parteBien soluble ---------------------------------------------entre 1 y 10 partesSoluble -------------------------------------------------- entre 10 y 30 partesEscasamente soluble -----------------------------------entre 30 y 100 partesPoco soluble -------------------------------------------- entre 100 y 1,000 partesMuy poco soluble ------------------------------------- entre 1,000 y 10,000 partes Prácticamente insoluble (= insoluble) --------------- > de 10,000 partes.

VARIACIÓN DE LA SOLUBILIDAD CON LA TEMPERATURA

La solubilidad de una sustancia puede aumentar o disminuir con el aumento de la temperatura. Al aumentar la temperatura la mayoría de las sales muestran un aumento de la solubilidad, en un buen numero de ellas la solubilidad solo varía ligeramente y unas pocas veces presentan una disminución en la solubilidad.Los principios de la termodinámica proporcionan una relación cuantitativa entre la variación de la solubilidad de una sustancia con la temperatura y el calor de disolución . Si el calor de disolución de una sustancia sólida es positivo la solubilidad disminuye al aumentar la temperatura, si el calor de disolución es negativo, la solubilidad aumenta. Cuando no se absorbe ni se desprende calor, las variaciones de temperatura no alteran la solubilidad.

TAMAÑO DE LAS PARTICULAS Y AGITACIÓN

Puesto que en el mecanismo de la disolución participa la acción de superficie, es evidente que las partículas menores de un determinado sólido, como ofrecen mayor superficie que las mayores para la unidad de volumen, se disuelvan mas rápidamente. Esto se demuestra poniendo en vasijas separadas a la misma temperatura cantidades iguales de un soluto soluble en polvo y en trozos, en cantidades iguales de un disolvente. Para disolver el polvo bastaría agitarlo unas cuantas veces, en cambio se requiere mucho mas tiempo para disolver los trozos.

También se puede aumentar la velocidad de disolución de una sustancia agitando la mezcla con lo cual se quita de la superficie de la sustancia la solución concentrada que se forma alrededor de ella, por lógica mientras mas

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rápida sea la agitación mayor será la disolución.Se ha estudiado la solubilidad referente a solutos sólidos, pero para el farmacéutico que estudia los medicamentos líquidos, es preciso que también conozca lo referente a soluciones de líquidos en líquidos y gases en líquidos.

SOLUCIONES DE LIQUIDOS EN LIQUIDOS

Los líquidos pueden ser solubles uno en el otro en cualquiera proporción, en determinadas proporciones o en proporciones imperceptibles.Si los dos líquidos son solubles uno en el otro, se dice que son miscibles y no cabe la distinción entre disolvente y sustancia disuelta. En las soluciones de los líquidos que solo son parcialmente solubles entre si, se suele llamar disolvente al liquido que se halla en mayor cantidad.

SOLUCIONES DE GASES EN LIQUIDOS

Casi todos los gases son solubles en los líquidos. Aunque la solubilidad de los gases depende de la naturaleza del líquido y del gas que se disuelve. La solubilidad de los gases aumenta al aumentar la presión y se reduce al crecer la temperatura. La solubilidad de los gases en el agua esta relacionada, en cierto modo, con su facilidad de licuación. Cuanto más fácilmente licuable es un gas, más fácil es hidrosoluble. En tanto los más difíciles de licuar, se comportan como menos solubles.Además de depender de presión y temperatura, la solubilidad acuosa de los gases es independiente de los gases que se han disuelto previa o concomitantemente. Es decir, que cuando se disuelve una mezcla de gases, cada uno se comporta independientemente del otro y la cantidad de cada uno que se disuelve es la misma que lo haría en el caso que fuera el gas puro a la presión de la mezcla.El efecto de la presión sobre la solubilidad de los gases se halla regido por la ley de Henry que dice: “a temperatura constante, la masa de gas que se disuelve en un volumen de un liquido es proporcional a la presión parcial del gas”. A una temperatura dada un líquido puro tiene una determinada tensión de vapor, de modo que cuando colocamos un gas sobre la superficie de un líquido, el gas se disolverá de acuerdo a su presión. La presión que hay sobre la solución es la suma de la presión de vapor del liquido más la presión del gas. De ahí que la ley de Henry hable de presión parcial.

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Capitulo 11

Estado coloidal

CONCEPTO

Químicamente se describe una sustancia soluble como aquella que al disolverse se disocia en iones o moléculas, resultantes de la desintegración de formas cristalinas, es decir, de cuerpos de forma regular y definida. Estas sustancias o solutos pueden ser, ácidos, bases, sales inorgánicas y muchas sustancias orgánicas y el resultado de su disolución en cada caso origina una solución verdadera.Existen otras sustancias que también al disolverse forman soluciones, es decir sistemas homogéneos monofásicos, pero en estos casos el soluto es generalmente amorfo y no presenta forma cristalina, o sea, no tiene forma regular y definida.En las soluciones verdaderas las partículas dispersas tienen el tamaño correspondiente a las moléculas e iones, que se caracterizan por no obedecer a las leyes de la gravedad o sea no se sedimentan, aglomerándose en el fondo del recipiente. Por el contrario una suspensión se caracteriza porque las partículas dispersas son relativamente grandes y debido a su tamaño obedecen a las leyes de la gravedad sedimentándose en el fondo del recipiente. Las soluciones coloidales están entre las soluciones verdaderas y las suspensiones, en las cuales las partículas dispersas tienen un tamaño intermedio. Estas partículas son las llamadas << partículas coloidales>> o <<micelas>>. El líquido que las contiene se le llama <<solución coloidal>> o <<coloide>>.-

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Las partículas en las suspensiones coloidales por su tamaño pequeño, no obedecen a las leyes de la gravedad y por tanto se comportan como soluciones por lo que podrán llamársele indistintamente suspensiones coloidales o soluciones coloidales. Estas están formadas por dos fases: <<la fase dispersa>> o <<fase discontinua>>, también llamada << fase interna>> y la <<fase dispersante>> o <<fase continua>>, también llamada <<fase externa>>. Las soluciones coloidales pueden presentarse en estado liquido recibiendo el nombre de <<Sol>>. Cuando el coloide es sólido recibe el nombre de <<Gel>>. Si el medio dispersante es agua, la solución coloidal será en el primer caso un << Hidrosol>> y en el segundo caso un <<Hidrogel>>.-

PROPIEDADES DE LAS SOLUCIONES COLOIDALES

Una solución coloidal en un recipiente donde se hace pasar un rayo de luz a través de ella, se ve claramente la trayectoria de dicho rayo, esto no ocurre con las soluciones verdaderas. Este fenómeno llamado efecto de Tyndall, se debe a que la luz en su trayecto encuentra en la solución coloidal partículas materiales de mayor tamaño que en las soluciones verdaderas

Las soluciones coloidales al igual que las soluciones verdaderas pasan por el papel de filtro corriente, pero no pasan por ciertas membranas animales y vegetales (no son dializables).

Las partículas de una solución coloidal pueden verse con un ultramicroscopio o un microscopio electrónico, lo cual no sucede con las partículas de la solución verdadera.

Las partículas coloidales aunque son enormemente más grande que los iones y las moléculas, al igual que éstos, no obedecen a las leyes de la gravedad.

La forma de las partículas coloidales es esférica o lineal y en solución tienen movimientos irregulares muy activos (como en zig-zag). Estos movimientos se han llamado movimientos brownianos, debido a que fue Brown, el primero en estudiar dichos movimientos. Las partículas se mueven continuamente, rebotando, rotando y oscilando en todas direcciones. Este movimiento se debe al bombardeo irregular de las partículas por las moléculas de la fase dispersante.

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Los coloides tienen gran poder de adsorción o sea de adherir por solvatacion a la superficie de sus partículas las sustancias extrañas con que se ponen en contacto.

Las partículas coloidales tienen carga eléctrica, que puede ser positiva (llamada catiónica), negativa (llamada aniónica) o bien no tener carga (llamada no iónicas) Estas cargas contribuyen a la estabilidad del sistema coloidal, pues como las cargas eléctricas iguales se repelen, esta repulsión mantiene una cierta distancia entre las micelas, conservándose el estado coloidal.

COAGULACIÓN O FLOCULACION.-

Se llama coagulación o floculación de un coloide, a la precipitación de las partículas coloidales, amontonándose en grandes conglomerados, perdiendo el estado coloidal.-

La coagulación se produce cuando se alteran las cargas eléctricas de dichas partículas que las mantienen en estado coloidal separadas y distribuidas uniformemente en el seno del líquido.

Un coloide puede coagularse por las causas siguientes:

Por el paso de una corriente eléctrica, la cual suprime las cargas eléctricas de las micelas.

Añadiéndole un electrolito o sea una sustancia que se disocia en iones.

Añadiendo un sol de partículas positivas a un sol cuyas partículas son negativas o viceversa.

La elevación de la temperatura, la agitación excesiva y otros agentes físicos también pueden facilitar la coagulación o floculación de los coloides.

ADSORCION

Ya se ha indicado que la adsorción es la propiedad que tienen las partículas de los sólidos, de atraer sobre su superficie las sustancias extrañas con que se

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ponen en contacto. Las partículas coloidales poseen una gran capacidad para adsorber distintas sustancias. Por ejemplo: el caolín se usó por mucho tiempo como antidiarreico sin tener propiedades antibióticas o bactericidas porque éste adsorbe las toxinas de ciertas bacterias que producen infecciones gastrointestinales. El carbón activado adsorbe, colores, olores, sabores, etc.Las partículas coloidales, o sea, la fase dispersa en un coloide, presenta una superficie enorme, debido a su grado de división, y es por ello que la adsorción es una de sus propiedades mas notables, pues ocurre en toda su superficie. Se debe tener bien claro que la adsorción es un fenómeno que ocurre en la superficie de las partículas de algunas sustancias. Por ello se diferencia de la absorción, en la cual hay penetración de sustancias exteriores dentro de las partículas del absorbente.

IMPORTANCIA DE LOS COLOIDES

Entre los coloides mas usados desde hace mucho tiempo se pueden mencionar, el almidón, la gelatina, la goma arábiga, la goma tragacanto, la pectina, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, el veegum, la celulosa microcristalina , la bentonita, el caolín, el carbón activado, el polivinilpirrolidona, etc.-

Entre los usos farmacéuticos más importantes de los coloides, podemos destacar los siguientes:

Como agentes emulsificantes en la preparación de emulsiones.

Como agentes suspendentes en la preparación de suspensiones.

Como agentes aglutinantes en la preparación de comprimidos.

Como auxiliares filtrantes y como adsorbentes.

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Capitulo 12

Sistemas heterogéneos

CONCEPTO

Al hablar de soluciones se indicó que éstas son sistemas homogéneos formados por uno o más disolventes y uno más solutos. Un sistema heterogéneo esta formado por dos o más partes homogéneas. A cada una de estas partes se le llamará fase del sistema. Las fases homogéneas pueden ser sólidos, líquidos o gases: Así los sistemas heterogéneos, se denominan atendiendo a las fases que forman el sistema:

Sistema sólido-sólido (un libro sobre una mesa) Sistema sólido-liquido ( uno o varios objetos sumergidos en agua) Sistema líquido-gas (un vaso hipotético a medio llenar de agua) Sistema líquido-líquido (dos líquidos inmiscibles)

INTERFASE

En los distintos sistemas heterogéneos se puede observar que entre una y otra fase homogénea hay una superficie de separación. Esta superficie de separación se le llama interfase y se nombra relacionándola con el estado de agregación de las fases que constituyen el sistema igual que el sistema: Interfase sólido-sólido, sólido-líquido, líquido-líquido, líquido-gas.-Es importante destacar que los linderos interfasales, donde se producen importantes fenómenos, tienen un espesor no mayor de una a dos moléculas.-

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TENSIÓN SUPERFICIAL

La tensión superficial es la tendencia de un líquido a reducir su propia área superficial. Es decir, que, en la superficie de un liquido que es una interfase entre un gas (aire) y un liquido, se establece una tensión especial, pues las moléculas de la superficie son atraídas hacia dentro por las moléculas de la fase liquida que están en mayor cantidad que en la fase gaseosa. En la fase liquida cada molécula es influenciada homogéneamente por todos lados, compensándose automáticamente la fuerza de atracción de cada molécula. En la superficie la relación es distinta, aquí las fuerzas no pueden ser compensadas, pues las fuerzas ejercidas sobre las moléculas desde la fase gaseosa (aire), son demasiado pequeñas por haber una cantidad relativamente menor, lo que le permite una mayor energía cinética.Debido a que la atracción de las moléculas entre si en la fase liquida es superior a la atracción que ejercen las moléculas de la superficie, se produce una atracción hacia el seno de líquido de las moléculas de la superficie, lo explica la formación esférica de las gotas de lluvia. Las moléculas en el límite superficial ceden a esta tensión hasta que el límite superficial alcanza su expresión mínima, es decir, hasta alcanzar forma esférica. En realidad esto solo es posible en cuanto no intervengan la fuerza de gravedad u otras fuerzas externas. Ver Fig. ilustrativa al final del capitulo, donde al esquematizar las interacciones moleculares, se observa que en el seno del líquido cada molécula esta rodeada por una distribución homogénea de moléculas similares. Si se observa ahora cada molécula en la interfase, es decir, las moléculas que forman el limite de la fase liquida, no presentan una distribución homogénea lo cual se representa con un vector menor. Un análisis sencillo de lo expuesto indica que una sustancia puede al subdividirse aumentar su superficie de contacto enormemente permaneciendo el volumen constante a presión y temperatura invariable, lo que aumentará la tensión superficial del liquido que se trate. Lo anterior se puede entender mejor mediante el experimento esquematizado en la Fig. ilustrativa (al final del capitulo), donde se observa un frasco hipotético (sin peso), cerrado y medio lleno de agua que se encuentra colocado en posición horizontal sobre una mesa. Observaremos que la superficie de la interfase agua-aire en el frasco tiene en esa posición un valor numérico que lo representaremos por A. Levantando el frasco por el punto señalado se coloca ahora en posición vertical. Se observa que en esta nueva posición la superficie de la interfase agua-aire ha disminuido y tiene ahora un valor numérico a de tal manera que A>a. Si en el sistema se mide la tensión superficial se observará que en el caso en que la superficie interfasal se hizo menor la tensión superficial también disminuyó.

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La tensión superficial de la mayoría de los líquidos disminuye con un aumento de la temperatura. Esto se debe al aumento de la energía cinética impartida a las moléculas manifestadas más significativamente en las de la superficie. Este efecto tiende a contrarrestar las fuerzas atractivas netas de las moléculas de la fase líquida.

TENSION INTERFASAL

No existe tensión interfasal si el sistema es monofásico, es decir, si no es heterogéneo. Como todo sistema heterogéneo está formado por fases, la tensión existente en la interfase de un sistema constituye la tensión interfasal, por lo tanto habrá una tensión interfasal en un sistema heterogéneo líquido-sólido (suspensiones), líquido-líquido (emulsiones), etc. La tensión interfasal se denominará igual que el sistema correspondiente: líquido-sólido, líquido-líquido, etc.-

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Capitulo 13

Suspensiones

CONCEPTO

Las suspensiones farmacéuticas pueden definirse como sistemas heterogéneos <<sólido-liquido>> formados por partículas sólidas insolubles, suspendidas o dispersadas en una fase líquida. Las partículas dispersas son de tamaño relativamente grande, de tal suerte que obedecen a las leyes de la gravedad o sea caen por su propio peso (sedimentan) y pueden verse en el microscopio común. Estas partículas no pasan el papel de filtro, ni ciertas membranas vegetales y animales, por su tamaño tampoco tienen movimiento browniano. La fase sólida se conoce generalmente con el nombre de fase dispersa o discontinua, mientras que la fase líquida, se denomina fase dispersante o fase continua.Las suspensiones se utilizan para uso externo frecuentemente en dermatología y son denominadas <<lociones>>. También se utilizan para uso oral, dosificadas igual que las soluciones, en este caso son denominadas <<mixturas>>.El uso de las suspensiones como formas farmacéuticas tiene como justificación, en algunos casos, la insolubilidad de la droga que se quiere administrar. Ocurre bastante a menudo que el limite de solubilidad de la droga activa es tal, que para obtener una dosis adecuada en forma liquida sería necesario administrar volúmenes demasiado grandes.

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En otras ocasiones, la droga en solución es inestable, mientras que ciertos derivados de esa misma droga insolubles en agua, cuando se suspenden agua, son estables por periodos prácticamente indefinidos. Además, en otros casos, el uso de una forma de la droga poco soluble o insoluble en agua, permite obtener una prolongación del tiempo de su acción en el organismo. Finalmente ocurre, en ciertos casos, que el principio activo posee características de sabor que la hacen inaceptable para su administración por vía oral. Sin embargo, esta misma droga puede adsorberse sobre una partícula sólida inerte y ser administrada en una suspensión. La adsorción sobre la partícula sólida elimina el sabor desagradable del principio activo y la partícula con droga adsorbida, una vez en el organismo, va liberando paulatinamente la droga para que ésta pueda ejercer su efecto terapéutico. Hay muchos preparados farmacéuticos en los que el principio activo aparece en suspensión. Así se preparan en suspensión, muchos preparados inyectables, gotas oftálmicas, óticas, pomadas, supositorios, etc.

SUSPENSION EXTEMPORÁNEA O VEHÍCULO DIFERIDO

Una suspensión se prepara en el laboratorio farmacéutico en forma liquida. Sin embargo puede darse el caso de que el principio activo además de ser insoluble sea inestable en medio liquido por largo tiempo, como sucede en algunos medicamentos inyectables En estos casos en el laboratorio farmacéutico se prepara el polvo para suspender, incluyendo el principio activo y los excipientes requeridos si fuera necesario y aparte se incluye el agente dispersante que puede ser desde suero fisiológico o agua bidestilada, hasta una solución conteniendo sustancias con acción anestésica u otro efecto farmacológico. Cuando se trata de suspensiones orales, el principio activo mas los agentes suspensores y demás excipientes se mezclan en el laboratorio farmacéutico formando un granulado que se expende en un frasco al que se le agrega agua o alguna mezcla líquida que se suministra junto al granulado en el momento de usarlo.. A estas preparaciones se les llama <<suspensión extemporánea>>.Si se tratara de un principio activo soluble pero que no se pueda suministrar disuelto por alguna razón como por ejemplo, inestabilidad, se le aplicaría el mismo tratamiento al suministrarlo como medicamento, pero en este caso a la preparación se le llama <<Solución extemporánea>>.-

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SEDIMENTACIÓN

Las suspensiones son dispersiones heterogéneas o multifásicas que contienen el principio activo groseramente dispersado, el cual sedimenta, es decir, se separa depositándose en el fondo del recipiente con mayor o menor rapidez.La velocidad de sedimentación depende de varios factores que son:

Tamaño de las partículas

Fuerzas repulsivas entre las partículas

Fuerzas atractivas entre las partículas

Diferencia de densidades entre la fase dispersa y el medio dispersante

Viscosidad del medio dispersante.

TAMAÑO DE LAS PARTICULAS.- Para evitar una rápida sedimentación de las partículas sólidas de la fase dispersa en una suspensión, debe trabajarse con sustancias finamente trituradas. Aunque por el simple hecho de usar en la fase dispersa polvos finamente divididos no se logra la estabilidad de una suspensión, ya que el grado de finura de los polvos usados, no impide la tendencia en esas suspensiones para aglomerar sus partículas, debido a que hay fuerzas que tienden a que dichas partículas se atraigan entre si formando conglomerados que al sedimentarse destruyen la suspensión.

FUERZAS REPULSIVAS.- Todas las partículas sólidas de una suspensión farmacéutica son de la misma naturaleza, luego si se produce una adsorción de iones y se genera una capa eléctrica alrededor de cada partícula, cada una de ellas tendrá una carga eléctrica del mismo signo. Esta carga generará una fuerza repulsiva entre todas y cada una de las partículas, tendiendo en consecuencia, a mantenerlas separadas, siendo mas estable la suspensión, mientras mayores sean las fuerzas repulsivas entre dichas partículas.

FUERZAS ATRACTIVAS.- Las fuerzas atractivas entre las partículas sólidas de una suspensión pueden generarse por interacciones entre dipolos permanentes o inducidos, existentes o creados, en las partículas y también por efectos cuánticos. Estas fuerzas atractivas se denominan, fuerzas de Van der Waals. En este sistema mientras mayor sea la fuerza que tiende a reunir las partículas, más inestable será la suspensión.

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Como puede comprenderse, en el caso de suspensiones que tengan un elevado contenido de partículas por unidad de volumen de la fase liquida al estar las partículas muy cercanas entre si, la intensidad de las fuerzas atractivas será muy grande, pero debido a su fuerte dependencia de la distancia entre ellas, bastara una dilución relativamente moderada de la suspensión para hacer disminuir de manera extraordinaria la intensidad de las fuerzas atractivas entre las partículas.

DENSIDAD.- La densidad de un polvo resulta de dividir el peso del polvo entre el volumen que desplazaría éste de algún fluido que sea capaz de mojar por completo al sólido y que se absorba lo menos posible en él. En el caso de un líquido la densidad resulta de dividir el peso de éste entre su volumen. Para sólidos y líquidos la densidad se expresa usando la formula: D=P/V, donde P(peso) se expresa en gramo y V(volumen) se expresa en mililitro.La velocidad de sedimentación puede disminuir en una suspensión si la diferencia de densidades entre la fase dispersa y el medio dispersante es pequeña.

VISCOSIDAD.- Para describir adecuadamente las propiedades de flujo de un líquido, es necesario definir algún parámetro. El que resultará más conveniente es uno que describa la resistencia que opone el mismo fluido a su desplazamiento. Intuitivamente se comprende que esta clase de parámetro debe estar relacionado con las fuerzas existentes entre las moléculas que se oponen a este desplazamiento. La viscosidad entonces se definirá como “algo” que se opone, en el líquido, a que las moléculas del mismo se desplacen, esto es, la definimos como una “resistencia al flujo”.Es importante aclarar que viscosidad es la mayor o menor resistencia a fluir que muestra un liquido. Por ejemplo: el aceite es más viscoso que el agua. Densidad es el peso de una sustancia comparado con el de un volumen igual de agua. Por ejemplo: El agua es más densa que el aceite.La velocidad de sedimentación de la fase dispersa es inversamente proporcional a la viscosidad de la fase dispersante. En una suspensión mientras mayor es la fluidez del líquido correspondiente a la fase dispersante, menor es su viscosidad y mayor será la velocidad de sedimentación del polvo correspondiente a la fase dispersa. Para aumentar la viscosidad del liquido se utilizan mucílagos macromoleculares (hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa, goma tragacanto, goma arábiga, etc.) FORMACION DE TORTAS

Incluso con pequeñas velocidades de sedimentación de la fase dispersa, una suspensión puede dosificarse mal si el sedimento formado no se dispersa de

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nuevo uniformemente o lo hace con dificultad. Las partículas sedimentadas se pegan una a otras y al fondo del recipiente que contiene la suspensión. Se denomina a este fenómeno <<formación de tortas>> y se produce cuando los coadyuvantes añadidos para elevar la viscosidad de la fase dispersante, provocan la adhesión entre sí de las partículas de la fase dispersa. Las suspensiones con formación de tortas pierden calidad pues no se llega a conseguir el reparto homogéneo del principio activo en el líquido después del agitado. Se puede impedir la formación de torta añadiendo a la suspensión una pequeña cantidad de un agente humectante.

FORMACION DE COPOS

Puede darse el caso de que las partículas de polvo en una suspensión se junten en aglomerados de baja densidad por inclusión de aire y flotan en la superficie. Estos conglomerados reciben el nombre de <<copos>>.

PREPARACIÓN DE LAS SUSPENSIONES

Hoy en día la preparación de suspensiones es mucho más fácil y efectiva que antaño, pues a través de la introducción aunque paulatina de los principios básicos de la física de superficie, se han descubierto sustancias capaces de producir resultados sumamente eficaces en cuanto a lograr que el principio activo permanezca disperso en la fase dispersante por mas tiempo. Sin embargo para obtener una forma farmacéutica que presente características óptimas de estabilidad y de flujo, deben aplicarse todos los factores que inciden en el estudio de los sistemas farmacéuticos heterogéneos. La Farmacopea exige que una suspensión que se ha sedimentado, mediante una suave agitación produzca una nueva dispersión uniforme en todo el volumen de la suspensión.Para comprobar la formación de sedimentos se mide el volumen del mismo formado al cabo de determinados intervalos de tiempo, creando su << curva de sedimentación>>. En algunas suspensiones (por ejemplo suspensiones oftálmicas) es exigible el tamaño de las partículas de la fase dispersa, pues no deben sobrepasar un tamaño determinado. La Farmacopea exige que una suspensión después de una agitación de 1 minuto permanezca homogénea durante 5 minutos. En este tiempo, si se toma una muestra de la suspensión, al ensayar cuantitativamente el contenido de principio activo, debe dar resultados coincidentes con lo expresado en la formula del producto.

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PROPIEDADES LIOFILAS Y LIOFOBAS DE LA FASE DISPERSA

Cuando al dispersarse un polvo en un medio dispersante, las partículas de la fase dispersa forman capas de solvatación. La sustancia se comporta frente al agente dispersante como <<liófila>> y se dice que la sustancia es <<mojada>> por el medio dispersante. Por el contrario si al dispersarse un polvo en el agente dispersante, las partículas de la fase dispersa no forman capas de solvatación, la sustancia se comporta frente al agente dispersante como <<liófoba>> y se dice que la sustancia no es << mojada>> por el medio dispersante. Si el principio activo dispersado es mojado por un agente dispersante acuoso, el polvo será liófilo frente al agua y líquidos similares y la fase dispersa se le denomina <<hifrófila>>.Si el principio activo dispersado es mojado por un agente dispersante oleoso, el polvo será liófilo frente a los aceites grasos y disolventes orgánicos y la fase dispersa se le denomina <<lipófila>>. Una sustancia que el agua la moja bien es una sustancia hidrofílica y se comportará como lipófoba. Por el contrario una sustancia que no es mojada por el agua es una sustancia lipofílica y se comportará como hidrófoba.

Comportamiento de las fases dispersas frente a los dispersantes

Fase dispersa Liófilo frente a Liófobo frente aHidrófila Líquidos hidrófilos Líquidos lipófilos Lipófila Líquidos lipófilos Líquidos hidrófilos

CONDICIONES PARA LA PREPARACION

Para la preparación de suspensiones los sólidos se llevan primero al grado de finura necesario por pulverización que se efectúa mediante aplicación de presión, por percusión, mediante frotamiento o fragmentación por corte. En los últimos tiempos los principios activos y también las demás materias primas sólidas que forman la fase dispersa, son suministradas por los suplidores en forma micropulverizada. Para obtener una suspensión es necesario además hacer una buena mezcla y reparto de la fase dispersa en la fase dispersante mediante una agitación adecuada, incorporar sustancias tensioactivas que disminuyan la tensión interfasal, disminuyendo así la separación de las fases, logrando una mayor estabilización. Por ultimo la suspensión debe ser homogenizada para lograr una distribución uniforme de la fase dispersa en el medio dispersante.

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Capitulo 14

Emulsiones

CONCEPTO

Una emulsión es una dispersión heterogénea de un líquido en el seno del otro con el cual es inmiscible. Uno de los líquidos se halla dispersado en forma de gotitas, en el seno del otro. El líquido que se encuentra disperso, o sea, el que esta en forma de gotitas, constituye la <<fase interna>>, <<dispersa>> o <<discontinua>>.El líquido en cuyo seno están esparcidos los glóbulos del primero, constituye la <<fase externa>> <<dispersante>> o <<continua>>.El proceso mediante el cual se prepara una emulsión se llama <<emulsificación>>y se realiza por motivos terapéuticos, técnicos o para mejorar el sabor.Las emulsiones son sistemas coloidales <<líquido-líquido>>, es decir, en las que ambas fases son líquidas, siendo una oleosa o lipófílica y se simboliza por la letra O y la otra acuosa o hidrofílica y se simboliza por la letra AHay dos tipos distintos de emulsiones que son las de <<aceite en agua>>, en las que la fase dispersa es el aceite y la fase dispersante es el agua. Se trata de una emulsión del tipo O/A y las de <<agua en aceite>>, en las que la fase dispersa es acuosa y la fase dispersante es oleosa. En este caso se trata de una emulsión del tipo A/O. (Ver Fig. ilustrativa).-

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Reparto de las fases

RELACIONES DE CONCENTRACIÓN EN UNA EMULSION

Cuando en un determinado volumen se encuentran esferas del mismo tamaño, cada una se toca con otras 12, ocupando un 74% del espacio total. En este caso las emulsiones son monodispersas. Se puede calcular que habrá un 26% de espacio intersticial vació del volumen total, que podría ser rellenado con esferillas más pequeñas que si se supone que son deformables, la concentración de la fase interna puede ser hasta de 90% del volumen total. En estos casos las emulsiones son polidispersas.

Para el caso de las emulsiones, se ha desarrollado en la práctica una terminología particular que será conveniente revisar brevemente. El término genérico aceite se usa para designar, casi siempre, la fase dispersa insoluble e inmiscible con la fase dispersante. Este término se usa sin tener en cuenta la naturaleza química de la fase, y con esta idea genérica el “aceite” puede ser: aceite de olivas, aceite de ricino, éter de petróleo, benceno, vaselina líquida, etc.

ESTABILIDAD DE UNA EMULSION

A menos que se den las condiciones necesarias para la formación de una emulsión, si bien más estables que las suspensiones, siguen siendo sistemas termodinámicamente inestables.

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Los fenómenos más frecuentes que se observan al producirse la inestabilidad de la distribución homogénea de la fase interna son:

Coalescencia

Formación de natas

Sedimentación

COALESCENCIA

Cuando dos o más glóbulos de la fase liquida dispersa se unen entre si para formar un solo glóbulo mayor, se dice que los glóbulos coalescen y este fenómeno se llama <<coalescencia>>. Este proceso de unión de los glóbulos puede llegar a la unión de todos, formando otra fase liquida continua y netamente separada de la fase dispersante. Cuando esto ocurre se dice entonces que la emulsión se ha “cortado” o destruido, ya que se observan dos fases continuas.

FORMACIÓN DE NATAS

En una emulsión puede observarse que los glóbulos de la fase dispersa, manteniendo su individualidad como tales, se acumulan en la parte superior de la emulsión. Este proceso de sedimentación “hacia arriba” se conoce como <<formación de nata>>. Se produce cuando los glóbulos de la parte dispersa tienen una densidad menor que la de la fase dispersante.

SEDIMENTACIÓN

Cuando se observa que los glóbulos de la parte dispersa, manteniendo su individualidad como tales, se acumulan en la parte inferior de la emulsión se dice que la emulsión se ha sedimentado. Este proceso se conoce como <<sedimentación>>. Se produce cuando los glóbulos de la parte dispersa tienen una densidad mayor que la de fase dispersante.Para evitar estos fenómenos de inestabilidad en un proceso de emulsificación, se recurre a sustancias que varíen la viscosidad de las fases y disminuyan la tensión interfasal. Estas sustancias son los emulsivos y los agentes tensioactivos.

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EMULSIVOS

Los << emulsivos>> también se nombran <<dispersantes>> o << estabilizantes >>. Son sustancias que se adicionan en un proceso de emulsificación para formar emulsiones estables del tipo O/A o A/O.-Hay señalada diferencia entre los diversos emulsivos. Algunos actúan aumentado la viscosidad y facilitando la dispersión, actuando por lo tanto como agentes dispersantes. Otros no son tan eficaces en lo que respecta a la dispersión, pero son excelentes estabilizadores, evitando eficazmente la unión de las partículas dispersas. Ejemplos de emulsivos son las diversas sustancias que se usan para aumentar la viscosidad, mencionados al estudiar las suspensiones.

AGENTES TENSIOACTIVOS

Los <<agentes tensioactivos>> son sustancias que aun cuando están presentes en concentración muy baja, tienden a concentrarse en la interfase de un sistema heterogéneo, ocasionando una reducción en la tensión interfasal. La reducción de la tensión interfasal entre un sólido y un líquido ayuda considerablemente a lograr la suspensión del sólido en líquido o permite que el sólido se moje por un líquido y no por otro. En el caso de dos líquidos inmiscibles la reducción de la tensión interfacial facilita su emulsionamiento. Hemos visto ya de qué manera pueden los agentes tensioactivos favorecer el proceso de emulsificación mediante su actividad superficial que lleva a la formación de capas monomoleculares en la interfase, consecuentemente, estos agentes tensioactivos por actuar como emulsionantes, pueden ser considerados como emulsivos, aunque la forma de actuar sea distinta ya que los emulsivos propiamente dicho poseen muy poca o casi ninguna actividad superficial. Sin embargo la experiencia demuestra que actúan estabilizando las emulsiones.Los emulsionantes pueden ser de productos naturales, semisintéticos o sintéticos. En los últimos tiempos la investigación ha generado emulsionantes con mucho mayor efectividad dispersante y estabilizadora lo que ha hecho que cada vez mas se prefieran los productos sintéticos y semisintéticos en las formulaciones que diseña el farmacéutico.

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CLASIFICACION DE LOS AGENTES TENSIOACTIVOS

Los tipos más comunes de agentes tensioactivos asequibles comercialmente, corresponde a cuatro categorías principales que son:

Aniónactivos o aniónicos. Catiónactivos o catiónicos. No ionógenos o no iónicos. Anfóteros.

ANIONACTIVOS O ANIÓNICOS*

Los agentes tensioactivos aniónicos se caracterizan por ser de cadenas hidrocarbonadas de 12 o más carbonos que poseen un grupo polar capaz de ionizarse en solución acuosa, adquiriendo entonces una carga eléctrica negativa que les permite solvatarse con las moléculas de agua, el resto de la molécula correspondiente a la cadena hidrocarbonada constituye un segmento lipófilico (hidrofóbico) de la molécula, que se solvata con las moléculas de la parte oleosa. De esta manera se disminuye la tensión interfasial favoreciendo la emulsificación.

CATIONACTIVOS O CATIÓNICOS*

Los agentes tensioactivos catiónicos se caracterizan por tener un grupo polar hidrofílico capaz de ionizarse en solución acuosa adquiriendo una carga eléctrica positiva. Debido a su carga eléctrica positiva estos agentes se adsorben fuertemente a las superficies sólidas cargadas en forma negativa, entre ellas la superficie del vidrio. Esto hace que en soluciones diluidas estos agentes tensioactivos, desaparezcan de la disolución por adsorción en las paredes del recipiente. Si se tiene en cuenta que la mayor parte de las superficies sólidas adquieren una carga negativa en presencia del agua, se comprende fácilmente que como sustancias tensioactivas este tipo de agente tiene muy poco uso en preparaciones heterogéneas farmacéuticas.Como puede deducirse, los agentes tensioactivos aniónicos son incompatibles con los agentes tensioactivos catiónicos y nunca deben usarse conjuntamente en una formulación. Por el contrario, tanto los aniónicos como los catiónicos son perfectamente compatibles con los agentes tensioactivos no iónicos.

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NO IONOGENOS O NO IÓNICOS*

Los agentes tensioactivos no iónicos son tal vez los mas utilizados en las formulaciones heterogeneas debido a sus características de compatibilidad, estabilidad y en general bajo potencial de toxicidad. Se caracterizan por no formar iones en medio acuoso y esto hace que sean de reacción neutra, poco influenciables por los electrolitos, y bastante indiferentes antes diversas influencias químicas. De acuerdo a estas características, generalmente los agentes tensioactivos no iónicos son solubles en aceites y la cadena hidrocarbonada será la que resulte soluble en agua. Este fenómeno químico se produce sin disociación en la parte acuosa del emulsionante y, por tanto, no aparece ninguna carga eléctrica en estos agentes cuando están en disolución.

ANFÓTEROS*

Los agentes tensioactivos anfóteros son combinaciones químicas que presentan grupos catiónicos y aniónicos en la molécula. Ionizados en solución acuosa, según las condiciones del medio, actúan con carácter aniónico o catiónico, mientras la porción hidrofóbica de cadena hidrocarbonada de longitudes variables se solvata en la porción lipofílilica. *Formulas ilustrativas

Palmitato sódico Lanettewaschs

Bromuro de benzalconio Lecitina

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BALANCE LIPOFILICO – HIDROFILICO (BLH)

La clasificación de los agentes tensioactivos que se han considerado hasta ahora no resulta útil desde el punto de vista práctico, para los fines de evaluar comparativamente la efectividad de los mismos, en la estabilización de una emulsión determinada.Teniendo en cuenta que la actividad superficial, y por ende su efectividad, provienen de la acción conjunta de los efectos lipofílicos y lipofóbicos, se ha tratado de desarrollar empíricamente una escala que permita medir el efecto resultante de estas dos características. Con esta idea fue introducido el sistema llamado <<Balance lipofílico-hidrofílico>> (BLH) que, como su nombre lo indica, trata de medir con un número la mayor o menor lipofilia neta que presenta un determinado agente tensioactivo. Este sistema fue introducido para sustancias tensioactivas no ionógenos, que son los agentes tensioactivos mas usados. Para emulsionantes ionógenos puede utilizarse sólo en casos excepcionales.Este método de evaluación de los agentes tensioactivos es completamente empírico y consiste en asignarle de una manera arbitraria el número (uno) a un agente tensioactivo netamente lipofílico y el numero (40) a un agente tensioactivo marcadamente hidrofílico. Este número no provee ninguna información específica sobre ningún agente tensioactivo, ni tampoco acerca de qué tipo de agente produce la emulsión más estable. El sistema tiene su mayor utilidad en establecer las proporciones óptimas en que deben estar los agentes tensioactivos para obtener una emulsión aceptable.Cuanto más lipófilo sea un emulsivo tanto menor es su índice BLH y cuanto más hifrófilo será mayor. Por introducción de grupos hidrofilitos en una sustancia tensioativa el BLH aumenta.

TABLA DE INTERVALOS DE VALORES DEL BLH Y SUS APLICACIONES

INTERVALO DE BLH APLICACIONES 3-6………………………………….. Emulsivos para A/O

7-9…………………………………...Humectantes

<8(1,5-3, principalmente)…………….Antiespumantes

>8……………………………………...Espumantes

8-18………………………………......Emulsivos para O/A

13-15………………………………..... Detergentes

15-18…………………………………..Solubilizantes

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ACCIONES DE LOS AGENTES TENSIOACTIVOS ACCION HUMECTANTE

Los agentes tensioactivos que añadidos al agua u otros líquidos facilitan la mojadura de sólidos secos insolubles al sumergirlos en el liquido, ejercen una acción humectante. Los agentes humectantes reemplazan una interfase sólido-aire por una interfase sólido-liquido, con lo cual permiten la mojadura del sólido. Un buen humectante debe concentrarse en la interfase sólido-liquido, reduciendo así la tensión interfasal. Los tensioactivos humectantes más comunes son, los tweens, el laurilsulfato de sodio, la glicerina, el sorbitol, el propilenglicol, los polietilenglicoles, los compuestos de amonio cuaternario, etc. Los tensioactivos humectantes tienen un BLH entre 7 y 9, por regla general.

ACCION DETERGENTE

La acción detergente es la que ejercen muchos agentes tensioactivos en solucion, facilitando la separacion de materias extrañas de superficies sólidas, es decir, arrastrando o desprendiendo las particulas de suciedad, dispersandola en la solucion y emulsificando la grasa presente en la superficie, de modo que no vuelva a depositarse suciedad en el objeto que se limpia. Son buenos detergentes los jabones, el laurilsulfato de sodio, los compuestos de amonio cuaternario, etc. Generalmente su BLH oscila entre 13 y 15.

ACCION ESPUMANTE

La mayoría de los agentes tensioactivos, agregados al agua, favorecen la formación de espuma, pues se concentran en la interfase aire-agua y forman películas resistentes alrededor de las burbujas. Los espumantes más comunes tienen un BLH mayor de 8, y entre ellos se destacan los jabones, el laurilsulfato de sodio, los tweens, los compuestos de amonio cuaternario, etc.

ACCION ANTIESPUMANTE

Algunos agentes tensioactivos cambian el estado superficial de un sistema, de una situación que favorece la formación de espuma a otra que no favorece esa situación. A estos agentes se les llama antiespumantes. Un agente tensioactivo antiespumante desplaza totalmente la película

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superficial original, formando una nueva película superficial resistente a la formación de espuma o modificando la película primitiva, de modo tal que

reduce su tendencia espumante. Los agentes tensioactivos de accion antiespumante son generalmente insolubles en la masa del liquido y se extienden fácilmente por la superficie de la solución. El BLH de los antiespumantes siempre es menor de 8.

AGENTES TENSIOACTIVOS MAS EMPLEADOS

JABONES

Los jabones son sales de metales o radicales básicos con ácidos grasos de 8 o mas átomos de carbono. Son sustancias de naturaleza coloidal y acción detergente.Los jabones se dividen en duros y blandos. Los duros son los dce sodio y los blandos los de potasio. Ademas lod acidos no saturados como el oleico, tienden a hacer que el jabon sea blando, mientras que que los acidos saturados, como el estearico, tienden a hacerlom duro. Es por eso que los jabones blandos suelen prepararse con aceites (que son mas ricos en acido oleico) y los jabones duros se preparan generalmente con manteca o sebo ( en los que predominan los estearatos y palmitatos).

LAURILSUFATO DE SODIO

Es un agente tensiactivo muy empleado en emulsiones, suspensiones, lociones y champúes. El lauril sulfato de sodio es un magnifico agente humectante, solubilizante, detergente y emulsivo del tipo O/W. Es soluble en agua y posee carácter anionico por lo que es incompatible con los compuestos de amonio cuaternario que son de carácter catiónico.

COMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO

Algunos de estos compuestos son agentes tensioactivos, que producen una marcada acción detergente, antiséptica y desinfectante. Posee carácter catiónico, por lo que resultan incompatibles con los agentes anionicos, por tanto no pueden mezclados con jabones, sulfatos, sulfonatos, agar, gelatina anionica, gomas, pectina, carboximeticelulosa, etc., pero pueden mezclarse con agentes tensiactivos no ionógenos como los tweens, metilcelulosa, polietilenglicol, etc.

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POLISORBATO 80 (TWEEN 80)

Dentro de los agentes tensioactivos se hará mención en especial del polisorbato 80 por ser éste un agente tensioactivo que ha sido utilizado por mas de 50 años y se sigue utilizando por su extraordinario valor por sus virtudes solubililzantes, emulsivas, dispersantes, humectantes y detergentes. Es atoxico y compatible con la gran mayoría de los fármacos y demás ingredientes de los productos medicamentosos, pudiendo emplearse tanto al interior como en uso externo, aunque presenta las desventajas de impartir olor y sabor algo desagradables y de formar espuma, pero estos inconvenientes tienen corrección. Es estable en una amplio campo de pH.El polisorbato 80 se le conoce comercialmente bajo el nombre de Tween 80. Este es el más usado de los tweens. Tiene la ventaja de ser muy soluble en agua, alcohol, aceites vegetales, etc. En los tweens predominan los grupos polares (hidrófilos), sobre los apolares ( hidrófobos), de ahí que en una emulsión, la parte hidrofílica sea más soluble en la fase acuosa que la parte lipofílica en la fase oleosa, propiciando emulsiones del tipo O/W. Esta cualidad hace del tween 80 un agente tensioactivo de magníficas propiedades solubilizantes, dispersantes, humectantes y emulgente de aceite en agua.Entre sus escasas incompatibilidades es importante señalar que produce la inactivación del metil y propil parabeno, así como también del benzoato de sodio, por lo que queda nula la acción de estas sustancias como preservativas. Por lo tanto, siempre y que se use polisorbato 80 debe escogerse otro preservativo como el ácido sórbico, sorbato de potasio, u otro preservativo adecuado.

MECANISMO DE ACCION DE LAS SUSTANCIAS TENSIOACTIVAS

Si se aplican grandes cantidades de energía mecánica (agitación) para producir una emulsión, la emulsificación estable solo se logra por breve tiempo, volviendo finalmente el sistema a su condición original separado en dos capas. Este fenómeno se produce porque al aplicar energía mecánica al sistema, los glóbulos de la parte dispersa se hacen más pequeños, aumentando la superficie de la fase dispersa y por tanto aumentado también la tensión superficial o interfasal.Para obtener una emulsión estable durante un tiempo mayor se precisa la adición de una sustancia tensioactiva. Las sustancias tensioactivas como se explicó al estudiar los Agentes Tensioactivos, contienen en su molécula una parte lipofílica o hidrofóbica y otra hidrofílica o lipofóbica. La parte

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lipofílica de la sustancia tensioactiva tiene la tendencia a solvatarse con la parte oleosa al disolverse en ésta. La parte hidrofílica por su parte tiene tendencia a solvatarse con la parte acuosa al disolverse en ésta. Estas sustancias se acumulan en la interfase del sistema heterogéneo disminuyendo la tensión interfasal, lo que produce la estabilización de las emulsiones. Los emulsionantes serán más activos, cuanto más uniforme sea su capacidad de solvatarse respecto a la fase hidrófila y lipófila. La adición de agentes tensioactivos (emulsionantes), no debe realizarse en ningún caso sin consideraciones previas, pues debe ser seleccionado el emulsionante correcto y usar la concentración adecuada, responsable de la estabilidad de una emulsión.Con concentraciones crecientes decrece primero la tensión superficial muy rápidamente, pero si sobrepasa la concentración óptima para la estabilidad, no se logra alcanzar ningún efecto adicional. Puede incluso llegar a coagularse y perder el emulsionante, toda su efectividad, aun siendo el adecuado.

DETERMINACIÓN DEL TIPO DE EMULSION

Es difícil en muchos casos establecer, mediante simple observación organoléptica solamente, de que tipo de emulsión se trata, pero existen tres métodos muy sencillos permiten definir con rapidez el tipo de emulsión. Estos son:

Método de dilución

Método del colorante

Ensayo de conductividad

METODO DE DILUCION

Este método consiste en agregar a una pequeña cantidad de la emulsión contenida en sendos tubos de ensayo, agua a uno, y solvente de aceite al otro. Si la emulsión es del tipo O/W se observará que en el tubo al que se le agregó agua, la emulsión original se ha diluido uniformemente manteniendo su fase discontinua inalterada. El tubo al que se le agrego el disolvente del aceite mostrará una neta separación en dos fases líquidas continuas. Si la emulsión fuera del tipo W/O se observará que en el tubo al que se le agregó agua, mostrará la separación en dos fases continuas, mientras que en el otro tubo de ensayo la emulsión al diluirse permanece uniforme. En resumen, una emulsión puede siempre diluirse con un líquido que

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corresponda al de la fase externa del preparado. Por tanto, una emulsión del tipo “aceite en agua” solo puede diluirse con agua o una sustancia hidrofílica y una emulsión del tipo “agua en aceite” solo puede diluirse con una sustancia lipofílica.

METODO DEL COLORANTE

Este método de diferenciación consiste en agregar a la emulsión un colorante que sea soluble en el “aceite” o bien, que sea soluble en el agua. El colorante se difundirá homogéneamente en la fase dispersante, coloreándola de manera uniforme. Si a una emulsión del tipo O/W se le agregan unas gotas de una solución colorante soluble en el aceite, se podrá observar que la emulsión no se colorea uniformemente y solo lo hacen los pequeños glóbulos de la misma.

ENSAYO DE CONDUCTIVIDAD

Si se intenta hacer pasar una corriente eléctrica a través de una emulsión sólo puede detectarse conductividad cuando la fase externa está formada por agua, ya que la conducción de la corriente eléctrica se hace a través de la fase continua. En caso contrario en el que la fase continua estaría formada por el aceite, no se detecta la corriente eléctrica ya que el aceite funciona como aíslante y por tanto no pasa la corriente.

EXIGENCIAS A LAS EMULSIONES

Obviando los controles físico-químicos, microbiológicos y biofarmacéuticos. Las emulsiones no deben mostrar ningún fenómeno de desemulsificación (romperse) en un período de reposo de seis meses. El cálculo de la estabilidad en la centrifugación se propone como método rápido en lugar de los ensayos de reposo durante seis meses. En la centrifugación, bajo la acción de la fuerza centrífuga, las gotitas de la fase interna deben mantenerse inalteradas.

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Capitulo 15

Aerosoles/aerodispersiones

CONCEPTO

Es conocido desde la antigüedad el tratamiento de enfermedades respiratorias por inhalaciones de vapores que se producían hirviendo o quemando hierbas. Hasta en los tiempos actuales, para mejorar el asma y otras enfermedades respiratorias, se han utilizado tratamiento con vapores y fumigaciones de sustancias como el mentol, salicilato de metilo, eucaliptol, alcanfor, etc. Mediante aparatos eléctricos llamados vaporizadores. También se usan los vaporizadores para pulverizar agua o soluciones salinas, que impregnan la habitación de vapores, humedeciendo el ambiente. En otros casos se usan estos aparatos para aseptización de locales. Hay otros casos en los que se producen vapores, como son nebulizadores nasales, los frascos nebulizadores manuales o con aire comprimido para fumigaciones insecticidas, etc.-

AEROSOLES CON GAS A PRESION

Los aerosoles con gas a presión se consiguen con la introducción de los envases con gas a presión (botes spray), esto permite definir hoy día, un aerosol como “un sistema disperso en el que la fase dispersa aparece en forma líquida o sólida o una mezcla de ambas, y la fase

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dispersante es un gas comprimido o licuado”. El término spray es otra denominación de aerosol.Los aerosoles en los que la fase dispersa es un polvo, la aerodispersión será del tipo sólido/gas y producen una nube de polvo y si la fase dispersa es líquida, la aerodispersión será del tipo líquido/gas y producen una niebla.

COMPONENTES

Los componentes de un aerosol son:

El producto o concentrado

El propelente

El envase o bote

Válvula

Actuador o pulsador

Tubo de subida

EL PRODUCTO

El producto o concentrado es la fórmula que contiene el o los principios activos con sus aditivos. Puede ser un polvo o un líquido en la forma de solución, suspensión o emulsión.

EL PROPELENTE

El propelente es una sustancia gaseosa que crea en el interior del envase la presión que permite la descarga del producto.Como requerimiento esencial para el empleo de medios impulsores se exige su inocuidad fisiológica por inhalación, tanto voluntaria como involuntariamente. Tienen que presentar buena tolerancia cutánea y deberán ser inertes con relación a los componentes del medicamento envasado y los materiales en contacto con éste.Como medios impulsores figuran los gases comprimidos y gases licuados. El sistema mas frecuentemente utilizado utiliza gases licuados que son líquidos de punto de ebullición muy bajo, gaseosos a la temperatura ambiente, que permanecen líquidos en el recipiente del aerosol gracias a la presión interna existente. Por lógica en este sistema, sobre la interfase existirá también el propelente en estado gaseoso. Al contrario de cómo sucede con los

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propelentes en estado gaseoso, cuando se usa como propelente gas licuado, la presión de vapor no varía al irse consumiendo el gas propulsor. En este caso, al desequilibrarse el estado de equilibrio entre la fase gaseosa y la que permanece licuada con el uso del spray, el equilibrio se recupera por evaporación del gas propelente, existiendo siempre una presión uniforme y constante hasta el completo vaciado del recipiente. Esto se debe a que la presión de vapor de un líquido varía por la naturaleza del líquido o por la temperatura. En este caso el líquido es el mismo y la temperatura no varía sensiblemente. Por lo tanto la presión de vapor será la misma mientras exista propelente dentro del recipiente.Estudios científicos han llegado a la conclusión de la existencia de contaminación ambiental por parte de los hidrocarburos halogenados usados como propelentes de los aerosoles. Estos gases por difusión, llegan hasta la estratosfera, donde se originan productos de degradación debido a radiaciones solares. Estos productos destruyen paulatinamente la capa de ozono que rodea el planeta y le protege de la radiación ultravioleta. En virtud de los peligros potenciales que esto supone para la humanidad, obligación del farmacéutico investigar y determinar el propelente a usarse en los aerosoles que diseñe o fabrique, aunque no se haya restringido por ley el uso de los gases impulsores a partir de hidrocarburos halogenados.

EL ENVASE O BOTE

El envase o bote, es el envase del spray y consta además del envase propiamente dicho, del sistema de válvula con cabeza pulverizadora y el tubo de subida.

LA VÁLVULA

La válvula es el dispositivo que mantiene el sistema herméticamente cerrado a presión dentro del bote o envase. Hay dos tipos de válvulas, las de pulverización constante, con la que puede extraerse cantidad de medicamento a voluntad y las dosificadoras, que liberan una cantidad de medicamento dosificada.

EL ACTUADOR O PULSADOR*

Los pulsadores están conectados a las válvulas y hacen actuar éstas al ser pulsadas. De esta manera resulta liberado el contenido del envase. Válvulas y pulsadores constituyen la cabeza nebulizadora.

EL TUBO DE SUBIDA

El tubo de subida es un tubo plástico que va desde algún punto dentro del bote

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hasta empalmar con la válvula en su parte inferior.

Envase de gas a presión (esquemático)

1. Cabeza nebulizadora (Válvula y actuador o

pulsador)

2. Tubo de subida

3. Fase gaseosa

4. Fase liquida

Dependiendo de la solubilidad del o los principios activos, habrá aerosoles de dos fases o de tres fases.

AEROSOLES DE DOS FASES

Los aerosoles de dos fases son cuando el propelente es miscible con el producto o concentrado. En los aerosoles de dos fases, la parte gaseosa del medio impulsor es la que obliga a pasar a través de la válvula la parte líquida del medio impulsor en el que está disuelto el principio activo. En los aerosoles de dos fases el tubo de subida siempre debe llegar hasta el fondo del recipiente. (Ver figuras al final del capítulo)

AEROSOLES DE TRES FASES

Si el producto o concentrado no es soluble en el medio impulsor o sólo es parcialmente soluble, el conjunto constituye un aerosol de tres fases. Estas fases son la parte gaseosa del medio impulsor (fase gaseosa), concentrado (fase líquida) y agente impulsor licuado (fase líquida). Si la densidad del agente impulsor es mayor que la densidad del producto, el medio impulsor constituye la fase inferior. En este caso el tubo de subida no debe llegar hasta el fondo del recipiente. Si por el contrario la densidad del producto fuera

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mayor que la densidad del agente impulsor, entonces en este caso el tubo de subida debe llegar hasta el fondo del bote. ( Ver figuras al final del capítulo)

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Capitulo 16

Gotas oftálmicas o Colirios

CONCEPTO

Las gotas oftálmicas o colirios, son formas farmacéuticas liquidas para uso oftalmológico que se presentan en soluciones, suspensiones o emulsiones, acuosas u oleosas, concebidas para su aplicación en los ojos lesionados o no lesionados. Su aplicación se lleva a cabo goteando la preparación en el saco conjuntival. Las gotas oftálmicas se utilizan por su efecto local, diagnóstico y terapéutico, alcanzando una actividad farmacológica que se desarrolla tras la penetración de la sustancia medicamentosa en los tejidos circundantes pero, casi siempre, su efecto se limita a las estructuras oculares (cornea, conjuntiva, etc), actuando como antiirritante, antiinfecciosa, antiinflamatoria, anestésica o para lograr un efecto diagnostico.Otros usos que se le da a las gotas oftálmicas es como: Líquido lacrimal artificial y como Lubricante.

LÍQUIDO LACRIMAL ARTIFICIAL

El ojo es protegido del exterior por una capa de líquido lacrimal que cubre la córnea. Si la secreción del líquido lacrimal se interrumpe o disminuye debe administrarse un líquido lacrimal artificial. Debe ser lo más semejante posible al liquido lacrimal natural. Pero como el líquido lacrimal artificial se aplica

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sólo a ciertos intervalos de tiempo, debe poseer una viscosidad algo mayor

que la del líquido lacrimal natural, para evitar que fluya demasiado rápidamente ya que si se depositan gotas de un líquido en el ojo fluyen rápidamente de la superficie de la cornea y se acumulan en el saco conjuntival. Este acepta solo la quinta parte de una gota y la mayor parte del líquido se escapa en 30 segundos. Elevando la viscosidad del líquido se obstaculiza esta eliminación. Sin embargo si la viscosidad es excesivamente alta existe el peligro de un taponamiento de los canales lacrimales.

LUBRICANTE

Al llevar lentes de contacto se llega a un contacto directo de la lente con la córnea. Para evitar el peligro de una lesión, una solución de viscosidad elevada debe llenar el espacio entre la lente de contacto y la córnea.

EXIGENCIAS A LAS SOLUCIONES OFTALMICAS ACUOSAS

El ojo constituye uno de los órganos más sensibles de la persona. Por lo tanto, las “Buenas Prácticas de Manufactura”, exigen un cumplimiento estricto en lo que respecta a la calidad y tolerabilidad fisiológica del medicamento, que debe ser fabricado, cumpliendo con las exigencias de esterilización necesarias.En la fabricación de preparados oftálmicos acuosos que cumplan con la tolerabilidad necesaria, hay que tener en cuenta los siguientes factores:

Pureza microbiológica

Conservación

Tonicidad

Tamponamiento

Transparencia

PUREZA MICROBIOLOGICA

El uso de gotas oftálmicas microbiológicamente contaminadas, puede

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producir irritaciones graves que, en muchos casos, conducen a la perdida de la

visión u otros daños oculares permanentes. Los microorganismos pueden estar presentes en los principios activos y/o coadyuvantes, o ser consecuencia del empleo de métodos de trabajo no asépticos, o por falta de la esterilización final, pudiéndose producir asimismo contaminaciones durante el período de utilización del medicamento. Entre los gérmenes patógenos que pueden contaminar los colirios están las bacterias, hongos y virus. La córnea intacta constituye una buena barrera frente a los microorganismos pero, en caso contrario, es considerada como un medio de cultivo para gérmenes, pues pierde su condición natural no proclive a la contaminación.La fabricación de gotas oftálmicas ha de llevarse a cabo respetando escrupulosamente las reglas básicas del trabajo aséptico, usando agua irreprochable y recipientes y equipos sanitarios que permitan una buena esterilización. Los colirios deben prepararse en un área estéril al igual que los inyectables, pero, dado que, por lo general, los colirios se preparan en pequeñas cantidades, si no se dispone de una área estéril para inyectables, se pueden preparar en cabinas estériles provistas de flujo laminar.El flujo laminar es un sistema con el cual se pueden crear zonas de trabajo estéril en medio de un ambiente que no sea estéril. En este sistema una corriente de aire pasado por filtros adecuados, se mueve a través de una cabina cerrada con una velocidad de flujo uniforme que se renueva aproximadamente unas 200 veces por segundo sin que se perciba como corriente de aire. El flujo de aire laminar desaloja continuamente las partículas emitidas e impide su ingreso desde el exterior.Las cabinas de flujo laminar tienen aspecto parecido al de una vitrina para gases y puede instalarse en una habitación cualquiera del laboratorio pues para trabajar en ella no es necesaria la desinfección del local ni tampoco es imprescindible el uso de vestimentas estériles. Sin embargo se exige aplicar las condiciones fundamentales del trabajo aséptico, sobre todo la desinfección de las manos y guantes y la esterilización de los materiales, aparatos de trabajo y recipientes necesarios.En ausencia de una área estéril o una cabina de flujo laminar, se podrían preparar las soluciones oftálmicas sin cumplir necesariamente las reglas de esterilización en la preparación y luego de envasado el producto se garantiza la pureza microbiológica esterilizando por medio de la aplicación de una corriente de aire caliente o vapor de agua por un mínimo de 30 minutos. Esta opción no satisface las necesidades en su totalidad pues hay casos en que no se puede aplicar debido a la estabilidad de la preparación si el producto no es termoestable o si el envase es plástico o los tapones de goma se deforman.

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CONSERVACION

Con excepción de aquellas preparaciones que hayan que utilizarse en ojos lesionados, o en los casos de intervención quirúrgica de los mismos, y los que sean fabricados como medicamentos de dosificación unitaria, los colirios deberán poseer agentes conservadores en su composición. Los conservadores usados para gotas oftálmicas deben ser elegidos de acuerdo a una concentración precisa, teniendo en cuenta las compatibilidades con los principios activos y demás componentes de la fórmula, así como el material de envasado y cierre, tomando en consideración el pH.

TONICIDAD

El fluido lacrimal posee una presión osmótica que se corresponde con la de la sangre. Esta presión osmótica corresponde a un descenso en el punto de congelación del agua hasta –0.52°C. Para lograr este descenso en el punto de congelación del agua se hace una solución de cloruro de sodio al 0 .9%. Esta solución de igual tonicidad, se dice que es isotónica con respecto al liquido lacrimal. Si la concentración de cloruro de sodio se aumenta el punto de congelación bajará y la presión osmótica aumentará, la solución se hará hipertónica. Si por el contrario, la concentración de cloruro de sodio fuera menor de 0.9%, el punto de congelación será mayor de -0.52°C y la presión osmótica disminuirá, en este caso la solución será hipotónica. (Ver tabla siguiente)

Tonicidad y presión osmótica de soluciones salinas con respecto al líquido lacrimal..

Cantidad de NaCl Punto de congelación

Presión Osmótica Tonicidad

0.9% -0.52°C Igual Isotónica>0.9 < -0.52°C Mayor Hipertónica<0.9% > -0.52°C Menor Hipotónica

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Si las gotas oftálmicas no son isotónicas irritan el ojo y producen un fuerte flujo lacrimal. Debido a esto la solución se pierde rápidamente por derrame y puede llegar incluso el principio activo a no ejercer su acción. Sin embargo el ojo tiene un intervalo de tolerancia de tonicidad que permite usar soluciones con un descenso crioscópico de 0.40 a 0.80°C. Las soluciones hipertónicas son mejor toleradas que las hipotónicas, por lo que la Farmacopea en casos aislados, permite gotas oftálmicas con un descenso crioscópico mayor de 0.80°C, como sucede, cuando se requieren preparados con varios principios activos y concentraciones relativamente altas, lo que frecuentemente hace que se produzcan soluciones hipertónicas.

TAMPONAMIENTO

El pH del liquido lacrimal es de 7.4, por lo que se considera como totalmente indolora para el ojo, la aplicación corriente por instilación de gotas con pH comprendido entre 7 y 9, siendo todavía aceptables las que tengan pH comprendido entre 5.5 y 11.4.Los colirios se tamponan por muy diversos motivos como por ejemplo, para mejorar la estabilidad, para incrementar el efecto terapéutico, para mejorar la solubilidad del principio activo o para aumentar la tolerabilidad. Estos criterios farmacéutico-técnicos y fisiológicos, muchas veces no pueden ser aplicados por lo que se ha establecido que toda gota oftálmica cuando se formule, el pH debe ajustarse a un valor que se aproxime lo mejor posible a 7.4. Este valor se le llama pH éuhidrico.El pH éuhidrico se elige de modo que garantice una acción óptima del principio activo, una buena estabilidad del producto así como la mejor tolerabilidad posible. El tamponamiento de la preparación debe abandonarse si por motivos de estabilidad no puede ajustarse el pH éuhidrico. Igualmente debe dejarse el tamponamiento cuando se produzcan sensaciones de dolor en el ojo que producirían incremento de flujo lacrimal que disminuye la acción del principio activo.

TRANSPARENCIA

La Farmacopea exige las soluciones oftálmicas deben ser transparentes. Esto permite detectar si la preparación contiene alguna partícula sólida que produzca irritación mecánica en el ojo.

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Las partículas extrañas en una solución pueden deberse a diferentes motivos. Durante la preparación pueden penetrar en la solución por los principios activos o coadyuvantes, por el instrumental, por la manipulación o del aire circundante. Por estas razones resulta exigible una filtración del producto final, antes del envasado.La transparencia también se exige porque en los envases cerrados y llenos pueden producirse contaminaciones de partículas procedentes del material de envase o una turbidez por el crecimiento de bacterias, hongos o levaduras. También pueden darse el caso de que se produzca una recristalización o precipitación del principio activo.

EXIGENCIAS A LAS SOLUCIONES OFTALMICAS OLEOSAS

En contraste con las soluciones acuosas, las soluciones oftálmicas oleosas tienen mucho menor importancia por el inconveniente de enturbiar la visión.Sin embargo las soluciones oleosas tienen una serie de características que le favorecen dentro de las cuales se encuentran:

>Largo tiempo de contacto con la cornea por ser más difíciles de eliminar.>La absorción del principio activo es más lenta debido al vehículo lipoide. >La isotonía y la isohidria (ajuste de PH =7.4) carecen de sentido.>No es necesaria la adición de conservadores ya que por la falta de agua y oxigeno, los medios oleosos constituyen un mal medio de cultivo para los microorganismos.Sin embargo, se prescribe internacionalmente la esterilización para garantizar la pureza microbiológica, con los procedimientos mencionados.

EXIGENCIAS A LAS SUSPENSIONES OFTALMICAS ACUOSAS Y OLEOSAS

La elaboración de preparados de suspensión esta indicada cuando el principio activo a utilizar presenta solubilidad insuficiente en los vehículos tradicionalmente utilizados para la fabricación de medicamentos oftalmológicos, o cuando se desea conseguir un efecto retardado.Tanto en el caso de suspensiones acuosas como oleosas deben usarse polvos rigurosamente micronízados, que no producen irritaciones mecánicas en los ojos y permite la preparación de suspensiones lo más estables posibles y que permitan una buena resuspensión por agitación.

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Capitulo 17

Envases

CONCEPTO

La producción de medicamentos ha progresado en una forma acelerada, pasando del medicamento que se preparaba magistralmente en la rebotica de la farmacia para uso inmediato, a la producción a escala industrial, de donde el producto medicinal debe llegar hasta la más lejana localidad, resistiendo las más variadas condiciones climáticas por largos períodos de tiempo. La operación de envase de los medicamentos, por las razones expuestas, reviste una importancia igual o mayor que cualquiera de los pasos de la producción.

FACTORES ADVERSOS A UN ENVASE

El estudio de la relación envase-medicamento tiene una importancia vital en la conservación y estabilidad de dicho medicamento a lo largo del tiempo. En este sentido, el primer requerimiento para cualquier envase es que proporcione la protección necesaria del medicamento contra los factores adversos que le rodean como son:

La luz El oxígeno La humedad y el calor El envase mismo frente al medicamento

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LA LUZ

Es un hecho comprobado que numerosas sustancias son sensibles a la acción de la luz, en especial a la luz solar y por tanto sufren un deterioro mas o menos marcado a través del tiempo de exposición, de la naturaleza de la luz y de la composición del producto envasado. Esta acción, bastante compleja, se produce por un lado por la acción directa de la energía luminosa absorbida por el producto y por otro lado por acción catalítica de procesos químicos que producen cambios de color, sabor, olor y coagulaciones.

EL OXIGENO

La presencia de oxigeno, genera oxidaciones que se traducen igual que lo que sucede con la luz, en un cambio de color, sabor, olor y coagulaciones.

LA HUMEDAD Y CALOR

Estos factores pueden contribuir a incrementar las condiciones del medio para que se generen los efectos adversos citados anteriormente.

EL ENVASE MISMO

La industria farmacéutica usa los envases hechos de los mismos materiales que otras industrias, pero para la industria farmacéutica se exige una calidad y otras características mucho más rigurosas. Así, mientras en otras industrias no le dan importancia a la porosidad o permeabilidad del material del cual esta confeccionado el envase, la industria farmacéutica salvo raras excepciones, no acepta el envase afectado por estas condiciones. En todo envase para medicamentos, no importa del material del cual esté fabricado debe observase ciertas condiciones necesarias, como son:

>Su capacidad de conservar y proteger.>La comodidad de su empleo.>La estética en la presentación.>Facilidad de aprovisionamiento, manipulación y almacenaje.

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MATERIALES DE ENVASE

Los envases pueden ser de:

Vidrio PlásticO

Metal

VIDRIO

El vidrio se ha usado como envase para medicamentos desde la más remota antigüedad y hoy en día se siguen usando con un porcentaje muy elevado de preferencia. Esta gran preferencia se debe a que por sus propiedades intrínsecas responde plenamente a las necesidades de conservación y estabilidad del producto medicinal con la ventaja de que puede ser esterilizado por el calor y resiste soluciones ácidas, neutras y alcalinas. El vidrio no es una especie química con formula definida, pudiendo variar enormemente sus componentes, lo que le permite ser adaptado a las necesidades requeridas por el medicamento al ser elaborado dándole al envase la coloración y contextura requerida.

TIPOS DE ENVASES DE VIDRIO

Envases de vidrio obtenidos por moldeo.

Envases de vidrio obtenidos por estiramiento.

ENVASES DE VIDRIO OBTENIDOS POR MOLDEO

Este tipo de envase es el más usado por su bajo costo y resistencia mecánica, presentan el inconveniente de ser muy pesados y ocupar mucho espacio de almacenamiento.

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ENVASES DE VIDRIO OBTENIDOS POR ESTIRAMIENTO

Los envases de vidrio estirado se fabrican a partir de tubos. Estos son livianos pero presentan la desventaja de ser muy frágiles por lo que solo se usan para envases pequeños con un volumen menor de 50 mL, destinados a soluciones inyectables, ampollas, etc.

TRANSPARENCIA Y COLOR

El vidrio tiene la cualidad de prestarse para fabricar envases transparentes sin elevación del costo de producción, lo que permite ver el contenido del envase, esto permite al formulador hacer atractivo el producto imponiendo en su formula colores atractivos para el paciente.Sin embargo con el vidrio se logran toda una gama de colores que va desde el transparente a todas las longitudes de ondas luminosas hasta los que son totalmente negros.Se originaran distintas tonalidades de color dependiendo de la capacidad de absorber las distintas longitudes de ondas del espectro luminoso obteniéndose:

Vidrio incoloro y limpido Vidrio gris Vidrio negro y opaco a la luz

VIDRIO INCOLORO Y LIMPIDO.-

Es cuando la absorción de las ondas luminosas es relativamente pequeña y está distribuida de modo uniforme en todo el espectro.

VIDRIO GRIS

Es producido cuando la absorción es relativamente grande y uniforme.

VIDRIO NEGRO Y OPACO A LA LUZ

Este color se produce en un vidrio cuando la absorción es grande e intensa.

PROTECCIÓN CONTRA LAS RADIACIONES ULTRAVIOLETA

Como se ha indicado, es un hecho confirmado que numerosas sustancias son sensibles a la luz solar sufriendo un deterioro mas o menos marcado.

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El deterioro en el producto envasado se produce por la acción catalítica ejercida por la luz, la cual es motivada por la acción actínica de la luz solar debido a los rayos UV, que se produce cuando, rayos como los UV, tienen una longitud de onda lo suficientemente corta para ejercer una acción química, como es el caso de las oxidaciones que generan cambios de sabor, olor, color y coagulaciones mencionados. Sin embargo no todo el espectro luminoso de la luz solar tiene, de modo necesario, el mismo poder actínico y así se puede decir que el efecto más marcado se encuentra en las longitudes de onda más cortas que son las cercanas al ultravioleta, siendo máxima esta acción actínica, precisamente en la zona ultravioleta. Es por ello que cuando se necesita protección luminosa en un envase de vidrio, debe evitarse la transmisión de las longitudes de onda menores.Se ha confirmado por la experiencia que el vidrio color ámbar usado en el envase de vidrio para medicamentos que requieren protección contra la luz solar es el mas efectivo, pues es capaz de absorber mejor la longitud de onda menores..

Sin embargo, el color ámbar es dado al vidrio por oxido de hierro, el cual puede aunque en pequeñísimas cantidades ser transferido al medicamento. Por eso, si el producto contiene sustancias capaces de dar reacciones susceptibles de ser catalizadas caso se envasa en vidrio incoloro y se envuelve con láminas impermeables a la luz, como las de aluminio o plásticos coloreados. No todos los vidrios de color y aun de color intenso son necesariamente protectores. Pero se ha encontrado que el color verde esmeralda tiene un comportamiento similar al color ámbar por lo que el usuario dispone, además del ámbar, de otro vidrio para envasar aquellos productos que requieren ser protegidos. En conclusión, así como se estudian las distintas materias primas que intervienen en una formulación, también debe estudiarse cuidadosamente el vidrio a elegir para el envase del producto medicamentoso.

MATERIALES PLÁSTICOS

Los plásticos han producido una verdadera revolución en el uso de los materiales de envase industrial y doméstico, que va desde una simple funda de colmado hasta grandes tanques industriales utilizados para múltiples funciones. Para ser usados en líquidos, sólidos y gases, la industria de los plásticos ha invadido el comercio con todo tipo de envase de forma y tamaño diferente. La industria farmacéutica no escapa a este fenómeno y los envases plásticos para uso medicamentoso, aunque con ciertas exigencias de fabricación, se han usado y se están usando

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cada vez mas al crearse nuevos plásticos, que cumplan mejor las exigencias impuestas, para ser usados en medicamentos. Las razones de esta tendencia es porque el frasco plástico muchas veces resulta más económico que el frasco de vidrio y el almacenamiento es mucho mas fácil por ser mas liviano y ocupar menos espacio. El uso de los envases plásticos para medicamentos es más amplio en los países en subdesarrollo que en los países desarrollados como los Estados Unidos, debido a que en los países en subdesarrollo las exigencias son menores. El plástico usado normalmente es de dos tipos de materiales que son:

Materiales termoplásticos.-

Los materiales termoendurecidos.-

MATERIALES TERMOPLÁSTICOS

Estos materiales tienen la cualidad de plastificarse en caliente y endurecerse al enfriarse. Este tipo de plástico que viene en múltiples variedades, es el usado para confeccionar envases medicamentosos.-

MATERIALES TERMOENDURECIDOS

Los materiales termoendurecidos tienen la cualidad de tener consistencia plástica en frío y sufrir una transformación química que los hace duros cuando se calientan, permaneciendo en esta condición al volverse a enfriar.Este tipo de plástico es utilizado para confeccionar tapas, wacales, cajas, etc.-

COMPOSICIÓN DE LOS PLASTICOS

Los plásticos nunca son sustancias químicamente puras, pues se le incorporan plastificantes, estabilizantes, lubricantes, cargas y colorantes. Debido a todos estos aditivos es que el uso de los plásticos para envasar medicamentos resulta sumamente delicado ya que estos podrían migrar al medicamento y producir modificaciones en el olor, sabor, color y hasta toxicidad al producir reacciones no deseadas con las materias primas del medicamento. Esto obliga a los organismos sanitarios de cada país a establecer normas que regulen el

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uso de los aditivos, mediante el cumplimiento de condiciones establecidas y que deben reunir estos.

PROPIEDADES DE LOS ADITIVOS

Plastificantes.- Los plastificantes transforman la resina rígida en una masa flexible y hasta pastosa, pasando por toda la gama intermedia. Se usan cantidades apreciables en la composición del plástico.

Estabilizantes.- Los estabilizantes aseguran la conservación de los materiales plásticos a través del tiempo, evitando su descomposición por oxidación, degradación, etc.

Catalizadores.- Los catalizadores de polimerización, retardan o regulan la fabricación del plástico, no deben necesariamente usarse como catalizadores derivados metálicos capaces de dar compuestos tóxicos con el plástico.

Colorantes, cargas y lubricantes.- Los colorantes se incorporan para producir envases coloreados u opacos que protejan de la luz y a veces como en las suspensiones, que no se pueda ver el contenido del frasco. Las cargas son generalmente materiales inertes que se agregan para disminuir los costos. Los lubricantes tienen por objeto facilitar el moldeado final de los frascos.

INTERACCION DE LAS DROGAS CON LOS MATERIALES PLÁSTICOS

Uno de los mayores problemas del uso de los materiales plásticos en la industria farmacéutica, es la reacción entre el medicamento y el plástico empleado en el envase. Otro problema no menos grave es el de la adsorción, al retenerse en las paredes internas del envase principios activos u otras materias primas de las que componen el medicamento, lo que ocasionaría una disminución de la potencia de dicho medicamento, con la lógica disminución del efecto terapéutico. Un ejemplo común es de algunos conservadores que se agregan a las gotas nasales y oftálmicas, los cuales son adsorbidos por la superficie interna del frasco plástico, bajando de esta forma la concentración óptima inhibitoria, permitiendo el crecimiento de bacterias en el líquido, envasado con la consecuente peligrosidad para el paciente.

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METALES

Al igual que el vidrio, los metales son usados desde la más remota antigüedad para hacer envases usados en medicamentos. Entre los metales mas usados se encuentra el plomo, aluminio, hojalata, etc. El plomo prácticamente ha desaparecido como material para envase, debido a su toxicidad. En principio fue sustituido por el estaño, pero por el precio del estaño, este a su vez fue sustituido por el aluminio, el cual se esta utilizando en la producción de tapas, pomos y botes para aerosoles.

POMOS

El pomo o tubo compresible, es el envase empleado para cremas, pomadas y geles, para uso medicamentoso, dentífrico e industrial, como son los adhesivos, lubricantes, resinas, etc. Este tipo de envase tiene la ventaja de que es hermético, opaco a la luz, económico y no penetra aire cuando se retira una porción de su contenido, evitando así oxidaciones de los principios activos de los medicamentos.En la actualidad se están introduciendo los tubos fabricados de material sintético o plástico, los cuales han ido sustituyendo el envase metálico. En la industria medicamentosa se debe investigar antes de usar los tubos plásticos, la posible interacción del material sintético con los componentes del medicamento a envasar.

ENVASES PARA AEROSOLES

Los envases para aerosoles o botes se fabrican igual que los pomos, de metales como el aluminio, hojalata, etc. El metal mas usado es el aluminio y al igual que los pomos deben recubrirse en su interior si fuera necesario de una película de laca o una resina del tipo exposi. La característica principal del envase de aluminio es que se forma de una sola pieza (tanto para los tubos como para los botes), no presentando soldaduras ni uniones que puedan debilitar su estructura en el caso de los botes. Pero tanto en los botes como en los pomos, es preferible esta condición para ser usados en medicamentos ya que se evita la posible interacción del material de la soldadura con el medicamento envasado. Los envases para aerosoles de hojalata tienen menor uso a nivel farmacéutico y un uso más amplio para aerosoles de uso en el hogar e industriales. La hojalata es una delgada lámina de hierro recubierta en ambas caras con una película de estaño que evita el contacto del hierro con el producto.

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Los envases para aerosoles también se usan de vidrio, ofrecen la ventaja de

que el vidrio no es atacado, ni interacciona con la mayoría de las sustancias. Pero si se observa que un aerosol debe estar presurizado de 6 a 8 atmósferas, se debe llegar a la conclusión de que un envase para aerosol de vidrio sometido a esa presión podría explotar por golpes, caídas, etc. Sin embargo este problema puede obviarse recurriendo a un recubrimiento interno de plástico, que además de amortiguar los golpes y roces violentos impide que en caso de explosión las partículas de vidrio se proyecten por quedarse adheridas al plástico.

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Capitulo 18

Preparados parenterales o inyectables

CONCEPTO

Las preparaciones parenterales o inyecciones, son soluciones o suspensiones estériles empleadas para administrar preparados farmacéuticos por varias vías inyectables como son la intravenosa, subcutánea, intramuscular o intrarraquidea. Estas preparaciones se presentan en ampolletas o frasco ámpula (viales). VENTAJAS .- Los inyectables se administran cuando se necesita una acción terapéutica inmediata, cuando es imposible ingerir el medicamentos por vía oral o cuando los principios activos de los medicamentos pueden ser destruidos en tracto gastrointestinal, además son productos farmacéuticos estériles.

DESVENTAJAS.- Cuando se administra un inyectable es difícil interrumpir los efectos del principio a tiempo, si esto fuese necesario, debido a que la biodisponibilidad es instantánea.Los inyectables son mas caros y su administración presenta mayores peligros, en especial si se trata de la vía endovenosa, que la administración de

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sustancias por otras vías, así si el inyectable no es estéril, se pueden introducir bacterias directamente dentro del organismo y si existen pirógenos la preparación, puede producir fiebre, dolores, nauseas, vómitos y otros efectos secundarios no deseados, como la muerte

COMPONENTES.- Componen el medicamento inyectable al igual que los medicamentos líquidos orales un gran numero de principios activos, vehículos acuosos, oleosos y orgánicos.

VEHÍCULOS ACUOSOS. Son los más usados e incluyen el agua bidestilada, solución isotónica de cloruro de sodio y el suero de Ringer.

VEHÍCULOS OLEOSOS. Se destinan como solventes en medicamentos que deben absorbidos lentamente. Se utilizan aceites fijos casi siempre de origen vegetal.

VEHÍCULOS ORGÁNICOS. Son solventes solubles en agua, los mas utilizados son la glicerina, el propilenglicol, el polietilenglicol, etc. Estos se pueden utilizar puros o diluidos en agua, ya que no son irritantes en las cantidades en que regularmente se inyectan. ADITIVOS. Los aditivos se añaden a los inyectables para que las soluciones o suspensiones sean isotónicas, para mantener la estabilidad a determinado PH (tamponamiento), prevenir la oxidación del principio activo, amortiguar las soluciones, prevenir el crecimiento de microorganismos, aumentar la solubilidad o estabilidad del medicamento y también en muchos casos para actuar como anestésico local. Generalmente se usan conservadores en todos los productos parenterales de dosis múltiple, pero los inyectables de una sola dosis y de gran volumen (sueros) no llevan conservadores.

USOS.- La administración parenteral de medicamentos se utiliza con diferentes propósitos ya sean terapéuticos o de diagnóstico.

En los medicamentos utilizados con fines terapéuticos se incluyen un gran número de principios activos capaces de producir una acción farmacológica como son los medicamentos cardiovasculares, sedantes del sistema nervioso

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central, vitaminas, la diversidad de antibióticos, hormonas, etc. Un vasto campo de empleo de los productos parenterales, es el que se les da en el restablecimiento del balance electrolítico del cuerpo humano, cuando este se ha desequilibrado como resultado de ciertas enfermedades. Entre las preparaciones parenterales usadas con fines diagnostico se puede citar la inyección de Azul de Evans para estudio de volumen sanguíneo, la de Gluconato de Calcio para comprobar el tiempo de circulación, etc.

FABRICACION.- Los preparados parenterales o inyectables, son preparaciones estériles que en mayor grado que otros medicamentos, deben ser fabricados según procedimientos cuidadosamente establecidos y rigurosamente aplicados para garantizar su esterilidad y para evitar las contaminaciones por partículas y eventualmente por pirógenos. Su fabricación exige precauciones, especiales en lo que respecta a la formación del personal, los locales, el equipo, las materias primas, el medio ambiente de las áreas de producción y el proceso de fabricación.

PERSONAL.-El personal que trabaja en las zonas de preparación y llenado de inyectables debe portar uniformes apropiados y tener un cuidado sanitario especial en estas zonas, para lo cual las Buenas Prácticas de Manufactura impone como mínimo las siguientes exigencias:

Todo el personal incluyendo el de mantenimiento, debe recibir el entrenamiento adecuado.

Al personal se le exigirá un alto nivel de limpieza e higiene personal al tiempo que se le proveerá de uniformes para trabajar confortables y adecuados que cubra toda la superficie del cuerpo incluyendo los pies y la cabeza. Se le proveerá además de cubre zapatos, mascarillas, guantes, etc. Todo deberá ser recientemente esterilizado o nuevo y suministrarse uno por día como mínimo.

Se darán facilidades para el lavado de las manos con soluciones antisépticas dentro de dichos compartimientos.

El acceso de toda persona a las zonas restringidas, se realizará solamente a través de compartimientos de cambio de ropa, donde se hará el cambio de ropa correspondiente.

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LOCALES.- El área de preparación y llenado de inyectables debe ser construida con un acabado que merece una atención muy especial:

Los pisos y paredes serán de superficies lisas, redondeadas en las esquinas y techos, con ventanas y sistemas de alumbrado, que reduzcan al mínimo la acumulación de polvo y permitan la aplicación continua de agentes de limpieza y desinfección.

El flujo de aire debe ser suministrado con una presión positiva y con la limpieza requerida a través de filtros de alta eficiencia que permitan cumplir las exigencias de las Buenas Practicas de Manufactura (B.P.M).- Las áreas asépticas estarán alimentadas con suficiente flujo de aire limpio que suministre presión positiva, para lo cual el aire debe pasar a través de filtros de alta eficiencia; por ej. 99.99 % de eficiencia para partículas mayores de 0.5 micras.

Este aire del área aséptica debe corresponder a la clase 100 (intercambio de aire al menos 20 renovaciones por minuto).-

El área de lavado de materiales usados para la fabricación de inyectables, debe ser clase 100,000 como mínimo y poseer aire filtrado a través de filtros de alta eficiencia, mayor o igual a 90%.

La presión del aire debe ser positiva respecto al área menos limpia que le queda adyacente y negativa con respecto al área más limpia que es el área de llenado que le queda adyacente.

EQUIPOS.- Los equipos deben ser escogidos especialmente, de manera que puedan ser de fácil limpieza, desmontables y eventualmente esterilízables.

MATERIAS PRIMAS.- Las materias primas usadas en la elaboración de los productos estériles, deben ser objetos de un cuidado especial, a fin de evitar la contaminación microbiana, tanto en el embalaje como en su manipulación posterior.

El agua usada para los productos inyectables debe obtenerse con el

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procedimiento adecuado que le confiera el nivel de calidad adecuado desde el punto de vista químico y microbiológico.

En el caso de que esta sea almacenada, las condiciones y duración limite de almacenamiento estarán fijadas, después de haber sido recolectada, conservándola en recipientes de vidrio o acero inoxidable, bien cerrado y a una temperatura de 80°C en adelante por un tiempo máximo de 48 horas.

FILTRACION.- En inyectable se debe efectuar una filtración esterilizante bajo condiciones asépticas adecuadas y al instante o el plazo mas corto posible después de haber sido producida la preparación. Estas condiciones se aplican también a los productos oftálmicos.

LLENADO.- El llenado de productos estériles debe efectuarse bajo atmósfera controlada y en el tiempo más breve posible después de la producción de cada lote. Esto se aplica también a los productos oftálmicos.

PIROGENOS.- Los Pirógenos son subproductos del metabolismo de las bacterias. Este término se emplea de manera general para designar a todas las sustancias que al ser inyectadas producen como ya se dijo una acción febril, acompañada de escalofríos, vómitos, dolores de cabeza, etc. La fiebre comienza entre los 30 y 45 minutos después de la inyección, alcanzando su punto máximo entre las 2 y 4 horas subsiguientes, después de las cuales comienza a descender hasta regresar a la temperatura normal a las 6 horas. Los pirógenos son producidos por una gran variedad de microorganismos; son sustancias hidrosolubles y en su mayor parte están constituidos por dos partes: a) Polisacáridos que por hidrólisis pueden dar tres o mas azúcares diferentes, entre los que se encuentran la glucosamina y la glucosa con mayor frecuencia.- b) Una fracción lipoide, que es la causante de la reacción pirogénica.

Los pirógenos presentes en las formas farmacéuticas parenterales pueden provenir de los solventes utilizados en la preparación, por contaminación del soluto, del equipo y materiales utilizados y también pueden desarrollarse

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durante la manipulación inadecuada.

DEPIROGENACION.- Los pirógenos pueden eliminarse por dos modos:

a) Destrucción.- En el proceso de destrucción se utiliza el calentamiento a 250°C por un tiempo no menor de 2 horas.

b) Retención.- En el proceso por retención se pasa el agua a través de filtros estériles con porosidad de 0.22 micras o menos que retiene no solo los pirógenos sinó otros microorganismos contaminantes

ESTERILIZACION.- Es la completa destrucción de todos los microorganismos de un sistema por medios físicos. Los inyectables tienen que ser rigurosamente estériles.

METODOS DE ESTERILIZACION.-El calor es el agente más comúnmente usado para la esterilización y puede ser empleado en forma de llama directa, calor húmedo o calor seco. Hay otros medios para efectuar la esterilización además del calor como son el oxido de etileno (u otro gas esterilizante), la filtración, la irradiación y la tindalización.

El método para efectuar la esterilización será escogido dependiendo de aquello que vaya a esterilizar; equipos, materiales, materias primas, producto medicamentoso, empaque, etc. Toda esterilización se hará mediante procedimientos escritos para cada caso en particular y cuidando de que lo que se vaya a esterilizar no haya sido expuesto a altos niveles de contaminación microbiana, puesto que mientras mas bajo sea el nivel de contaminación inicial, mas margen de seguridad existe. MÉTODO DE LA LLAMA DIRECTA O FLAMEADO.- Este método se utiliza para los objetos pequeños que no son dañados por el fuego, los cuales para esterilizarlos se sostienen en una llama, haciendo que ésta actué sobre la superficie del objeto por un tiempo no menos de 20 segundos o hasta que el objeto haya sido calentado hasta el rojo vivo. Ejemplos de materiales esterilizados por este método son los hilos de platino, pinzas, espátulas, boca de algunas botellas, tubos, frascos, etc.

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MÉTODO DE CALOR HÚMEDO O VAPOR A PRESIÓN.- El calor húmedo mata a los microorganismos por coagulación de las proteínas celulares. Este método de esterilización es muy usado para medios bacteriológicos e instrumental quirúrgico; sin embargo no puede emplearse en todos los casos ya que existen sustancias que se descomponen a altas temperaturas en presencia de humedad. Es el método más usado. Es conveniente para la esterilización de agua, materiales humedecibles y soluciones acuosas. Diferentes temperaturas y tiempos son recomendables en las monografías correspondientes para caso particular.

MÉTODO DE CALOR SECO.- Muchos materiales no resisten la esterilización por vapor, por lo que deben esterilizarse por calor seco. Este sistema es conveniente para equipos y otros materiales que pueden resistir el altas temperaturas, la cual debe ser uniforme a través de toda la carga. Antes de que el periodo de esterilización comience, debe pasar suficiente tiempo para lograr que la temperatura de la cámara alcance el nivel requerido.

MÉTODO DE ESTERILIZACIÓN POR OXIDO DE ETILENO.- Consiste en una cámara de esterilización con adecuadas condiciones de limpieza. Este método solo podrá ser usado, cuando ningún otro sea valido, para la esterilización. Para que funcione se abre la válvula de entrada de vapor a la cámara de esterilización. Después se coloca el material envuelto y sellado en polietileno y se procede de acuerdo a las especificaciones establecidas a esterilizar el material.

Por este método se pueden esterilizar todo tipo de material, en especial el de empaque y acondicionamiento, tapas plásticas, tapones de hule, etc. Debido a su alta reactividad tiene muy limitadas aplicaciones en productos medicinales.

MÉTODO DE ESTERILIZACIÓN POR FILTRACIÓN.- El método de esterilización por filtración consiste en hacer pasar el liquido a esterilizar a través de un filtro estéril de porosidad 0.22 micras o menos, o con un filtro equivalente que garantice la retención microbiana y de pirógenos. La esterilización por filtración conlleva mas riesgos de contaminación que los otros métodos de esterilización, por lo que es aconsejable, una segunda

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filtración, inmediatamente antes del llenado, cuando el tiempo transcurrido entre la fabricación y el llenado sobre pasa las 48 horas. Debido a estas razones este método no debe usarse como método final cuando la esterilización por calor es practicable. La combinación de ambos métodos contribuye a dar seguridad en la obtención de buenos resultados. Los filtros no pueden ser de abeto y no deben afectar adversamente la solución por absorción o adsorción de los componentes ni deben liberar partículas dentro de ella, por lo que se debe verificar la integridad del elemento filtrante al finalizar la filtración.

MÉTODO DE ESTERILIZACIÓN POR IRRADIACIÓN.- Este método es usado cuando los materiales y productos son sensibles al calor. Muchos productos medicinales son sensibles a las radiaciones, siendo permitido este método solo cuando se demuestre la ausencia de efectos tóxicos.

ESTERILIZACIÓN FRACCIONADA O TINDALIZACIÓN.- Algunos preparados farmacéuticos no toleran las altas temperaturas de esterilización por calor seco o vapor, ni pueden esterilizarse por filtración. En estos casos, es necesario recurrir a un método que ofrece menos seguridad, como es el de la esterilización fraccionada o tindalización.

Este método consiste en tratar el material con vapor de agua fluente a 100°C durante 4 días consecutivos como mínimo por un periodo de tiempo de 30 minutos. Luego se deja enfriar a 20-25°C, protegiéndolo de la luz hasta el próximo día que se repite la sesión de calentamiento.

Con este sistema se logra en cada sesión de calentamiento se produzca la muerte de todas las formas vegetativas en tanto que deja indemnes a las esporas (formas de resistencia) de los microbios. Las esporas son inducidas a la germinación por el cambio de temperatura y la ausencia de luz, transformándose en formas vegetativas que son destruidas en la próxima sesión de calentamiento.

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CLASIFICACION DE LOS PRODUCTOS PARENTERALES SEGÚN SU TÉCNICA DE FABRICACION

El método de preparación de los productos inyectables varia conforme las características de los componentes que intervienen en su formulación, de acuerdo a estas condiciones hay dos métodos de preparación para los productos parenterales:

Productos inyectables que se esterilizan después de llenado el producto. Estos productos se preparan en forma no estéril y posteriormente a su envasado, se esterilizan en autoclave a temperaturas adecuadas.

Productos inyectables que se esterilizan antes de llenado el producto. Estos productos se preparan y envasan en forma estéril, porque en su formulación intervienen sustancias termolábiles que se descomponen al ser esterilizadas por medio del calor.

FABRICACION DE PRODUCTOS INYECTABLES QUE SE ESTERILIZAN DESPUÉS DE LLENADO EL PRODUCTO

A continuación se hará un diagrama pormenorizado del proceso a seguir: 1.- Surtido de materia prima en el almacén. 2.- Inspección de materias primas y revisión de la pesada de las mismas, en el departamento de fabricación.- 3.- Preparación del equipo y material que será utilizado en la elaboración. El equipo comúnmente utilizado es el siguiente:

Garrafones de vidrio Pirex, tapones de hule para los garrafones, recipientes de acero inoxidable de diferentes capacidades, embudo de acero inoxidable, agitador de acero inoxidable, probetas, vasos de precipitado, pipetas. Espátulas de acero inoxidable, portafiltros con membrana adecuada, conexiones sanitarias, manguera de hule, tanque de presión o de almacenamiento, tanque de nitrógeno, mechero, bidestilador de agua, etc.

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Para preparar el equipo se procede de la siguiente forma: En estufa de 250°C y un tiempo mínimo de 2 horas se esterilizan: material de acero inoxidable, material de vidrio y en general todo aquello que soporte dicha temperatura. En autoclave a 121°C por 45 minutos se esterilizan: tapones de hule, portafiltros con membrana y tanque de presión. 4.-Preparación.- Asumiremos que vamos a hacer como preparación, una solución y por lo tanto nos referiremos a esta forma farmacéutica. Se debe necesariamente respetar la técnica de fabricación la cual indica los tiempos de adición de las materias primas, temperatura, agitación, medios ambientales, pH, densidad, viscosidad, presión, aforaos, recipientes de envases, etc. Para preparar la solución inyectable, es imprescindible tomar en cuenta dos aspectos:

a) Naturaleza, peligrosidad y grado de susceptibilidad de las materias primas; por ello se debe respetar la técnica de fabricación.

b) El agua utilizada como solvente debe ser recientemente bidestilada; para ello se utiliza el bidestilador de agua que consiste en una cámara de destilación que contiene dos tanques de almacenamiento, provistos cada uno de un refrigerante y de un sistema de calentamiento.

En uno de los tanques se hace pasar agua potable la cual por calentamiento se evapora; los vapores son transportados hasta un sistema de refrigeración donde se condensan obteniéndose el agua destilada que se deposita en el otro tanque de almacenamiento donde se repite el proceso. Puesto que tanto las bacterias como los pirógenos son cuerpos sólidos y el mecanismo de acción del bidestilador es por arrastre de vapor, todo cuerpo sólido (bacterias, pirogenos, iones metálicos) queda depositado en el interior del tanque de almacenamiento, por lo que el agua bidestilada es a su vez estéril y apirógena.

El agua debe ser recientemente bidestilada para evitar contaminaciones ambientales y su recolección debe hacerse en recipientes estériles y apirógenos.-

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5.-Filtración de la solución.- Una solución además de ser estéril y apirógena, debe estar exenta de impurezas como fibras, pelusas, escamas, etc. Esto se logra utilizando filtros que aseguren la retención de estas impurezas.

6.- Surtido del material de envase.- El material de envase es la ampolleta de vidrio, transparente o de color ámbar claro, con capacidades y diámetros diferentes según las especificaciones de cada producto.

Las casas fabricantes de ampolletas pueden suministrarlas al laboratorio industrial farmacéutico en forma cerrada o abierta. Cuando las ampolletas vienen abiertas, es necesario antes de su uso, lavarlas, esterilizarlas y depirogenarlas cuando se requiera.

Las ampolletas cerradas solamente se esterilizan, motivo por el cual su uso es mas conveniente, ya que el costo del producto elaborado con este tipo de ampolleta es menor. Actualmente se prefiere mucho el tipo de ampolleta cintada; esta es una ampolleta que ha sufrido un tratamiento al fabricarla consistente en aplicar alrededor de la parte estrangulada, un anillo de una sustancia a base de fluor, de diferente colores, de manera tal que en ese lugar la tensión del vidrio sea mas débil, lo que permite romperla sin necesidad de una lima cuando se vaya a usar la forma medicamentosa.

7.- Lavado de ampolletas.- El lavado de ampolletas se hace a maquina en un área adecuada para estos fines, donde no se permitirá el paso de materiales que puedan desprender partículas, como por ejemplo: papel, cajas de cartón, etc. La maquina lavadora se alimentara con agua desmineralizada o destilada preferiblemente caliente, la cual penetrará a presión en el interior de cada ampolleta. También puede usarse soluciones detergentes. La lavadora están compuestas de varias estaciones en el siguiente orden:

a) Estación de vapor b)Estación de agua cruda c) Estación de vapor d)Estación de agua cruda d) Estación de vapor e) Estación de agua desionizada f) Estación de aire. Como se observa las estaciones de vapor y de agua son sucesivas. Esto es con el fin de provocar choques térmicos para eliminar las partículas que se encuentren adheridas a las paredes interna de la ampolleta, habiéndose

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comprobado que dicho efecto mecánico elimina sin dificultad las impurezas por mas adheridas que estén. El objeto del agua desionizada es para eliminar los residuos del agua cruda. La ultima estación es de aire y se encarga de eliminar el agua que quedo dentro de las ampolletas. El rendimiento mas común de estas maquinas lavadoras oscila entre 2,500 y 15,000 ampolletas por hora.

Este método de lavado de ampolletas es el método convencional y la limpieza total no puede asegurarse pues quedan partículas, que se desprenden ya sea durante la esterilización final de la solución envasada o durante el almacenamiento. En vista de estas circunstancias la Administración Federal de Drogas (FDA), exige cada vez mas que la industria se esfuerce en producir parentéricos libres de partículas, apuntan la necesidad de componentes de empaque más limpios dentro de los cuales naturalmente están incluidos los envases de vidrio. Esta realidad es motivo de extrema preocupación para la industria farmacéutica por muchos años y sigue siendo asunto de importancia por lo que se han introducido nuevos métodos de lavado para las ampolletas incluyendo soluciones especiales. Últimamente se han fabricado maquinas para el lavado de ampolletas por el sistema de ultrasonido, en las cuales se produce sonido a una frecuencia tal, que las ampolletas sufren una vibración por medio de la cual se desprenden las partículas extrañas adheridas en su pared interna.

También se han hecho esfuerzos para introducir y desarrollar normas de operación en el campo de inspección de partículas, mayor disponibilidad de medios de limpieza y sistemas de filtración que han permitido la preparación de soluciones relativamente libres de partículas.

Una vez lavadas las ampolletas, se procede al secado total, que se realiza colocando las ampolletas en charolas adecuadas de acero inoxidable que se ponen en hornos eléctricos cuya temperatura y tiempo de calor se regulan automáticamente. A continuación se esterilizan las ampolletas, colocadas en cajas de acero inoxidable numeradas. Dentro de la caja se debe colocar un testigo de esterilización como la ampolleta de Salófeno y azul de metileno. Las cajas son colocadas dentro del horno a una temperatura de 250°C. A 300°C. por un tiempo de seis horas. Una vez esterilizadas las ampolletas no deben sacarse del horno hasta que se enfríen hasta una temperatura de mas o menos 40°C., de lo contrario, si se sacan caliente, el cambio brusco de temperatura al ponerlas en contacto con el medio ambiente, debilitara el vidrio de las ampolletas rompiéndose con facilidad.

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Las ampolletas que llegan de fabrica cerradas, lógicamente no se lavan pero si deben esterilizarse pues aunque ya vienen estériles por estirarse a una temperatura de 700°C., debe prevenirse una contaminación por capilaridad en el soldaje o cierre de las ampolletas en su parte superior.

8.- Llenado de las ampolletas.- Para llenar las ampolletas que ya están lavadas estériles y depirogenadas, se utilizan maquinas automáticas y semiautomáticas.

La máquina más simple consiste en una jeringa con aguja hipodérmica que se introduce dentro del cuello de las ampolletas y llenarlas, estas jeringas están colocadas de tal forma que operan por medio de un pedal o eléctricamente, se pueden llenar simultáneamente 2 o mas ampolletas dependiendo del numero de jeringas llenadoras.

Las máquinas mas usadas en los laboratorios industriales farmacéuticos modernos, son automáticas y realizan tres funciones con relación a las ampolletas:a) Corte b) Llenado y c) Cierre.

Estas máquinas están provistas de un alimentador de ampolletas, una cadena de transportación con boquillas y porta boquillas para el transporte de éstas, una sección de corte con sierra y tres palancas: fija, móvil y de vibración, jeringas alimentadoras, un dosificador, un sistema de sellado con pinza y soplete y unos canales de salida de las ampolletas llenadas.

A continuación se colocan las ampolletas en cajas de acero inoxidables provistas de orificios que permiten el paso del vapor esterilizante y se colocan en el autoclave. En cada caja debe colocarse un testigo de esterilización adecuado. 9.- Prueba de sellado.- Para garantizar un cierre hermético, todas las ampollas deben someterse a una prueba de sellado que compruebe la efectividad del cierre.

Para producciones pequeñas pueden aplicarse los siguientes métodos:

a) Las ampolletas todavía calientes por la esterilización, se sumergen en una solución fría de azul de metileno al 0.5-1.0%. Por el enfriamiento se forma un vacío en las ampolletas y la solución de azul de metileno entrara en toda aquella ampolleta que no este perfectamente cerrada o en la que esté

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fracturada.

b) Se introducen las ampolletas en agua caliente, las ampolletas mal cerradas flotaran en el agua ya que tendrán poco a nada de la solución inyectable. En los laboratorios industriales farmacéuticos que fabrican un gran volumen, el sistema mas comúnmente empleado es el siguiente:

Las ampolletas se colocan en cestos de alambre de acero inoxidable, los cuales se sumergen en una solución de algún colorante; se colocan en una cámara de vacío, dejando así la carga durante 10 minutos. Luego se deja entrar aire lentamente. Una vez abierto el compartimiento, se sacan los cestos, se lavan las ampolletas con agua, se secan y se revisan sobre un fondo blanco (toallas blancas, etc.). La solución de todas las ampolletas mal cerradas, aparecerá coloreada más o menos intensamente.

10.-Envío de muestras al laboratorio de Control de Calidad. En este paso del proceso interviene control de calidad que hará los análisis físico-químicos correspondientes, así como microbiológicas y pruebas de pirógeno. Con relación al análisis físico-químico, se deberá llevar a cabo en el Laboratorio de Control de Calidad, todos los análisis que la técnica de control indique para un determinado producto, como son aspecto físico, pH, valoración de principio activo, etc. El análisis microbiológico se realiza para comprobar la esterilidad del producto, incubando la solución en medios de cultivos adecuados.

La prueba de pirógenos se realiza para determinar si la solución inyectable contiene o sustancias capaces de producir una reacción febril al se introducida al organismo por via parenteral. Para realizar esta prueba se emplean conejos. 11.- Lavado exterior de las ampolletas.- Las ampolletas se ensucian exteriormente al salir del autoclave y del baño coloreado, debido a pequeños vestigios de grasa procedente de la solución cuando lleva un vehículo oleoso, huellas de colorantes procedentes del liquido empleado para comprobar su hermeticidad y con mucho mas frecuencia por cristalización es procedentes de la evaporación de las soluciones de las ampolletas rotas. El lavado exterior de las ampollas no requiere tanto cuidado como el lavado interior, bastaría con sumergir las ampolletas en una solución detergente y después de un fuerte lavado con agua para eliminar restos de detergente, frotarlas con toallas para secarlas y que sus paredes tomen brillo. En esta

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operación de lavado se efectúa la primera revisión de ampolletas defectuosas por estar rotas, cierre con carbonización o alguna anomalía en forma y tamaño.

Modernamente en las industrias farmacéuticas, se usan métodos de lavado exterior mas complejos a través de maquinas automáticas, en las cuales se introducen las ampolletas en un deposito con el detergente adecuado y salen las ampolletas después de un lavado y enjuague por turbulencias, secas y pulidas.

Estas maquinas no solo lavan las ampollas sino que también seleccionan y eliminan mecánicamente las ampolletas rotas o defectuosas. 12.- Rotulado.- La rotulación se puede realizar antes o después del llenado y cierre de las ampolletas. Si se realiza después del llenado, necesariamente la ampolleta debe haber sido lavada exteriormente, pues con la suciedad y posible vestigio de grasa, la tinta de imprentas no se adhiere a la superficie de vidrio de las ampolletas.

Las condiciones exigibles a los rótulos son:

a) Que permitan una rápida identificación

b) Que sean indelebles, es decir resistentes al desgaste por frotación

c) Cuando la rotulación es anterior a la operación de llenado, deberán ser resistentes a los disolventes que se usan en el proceso. Si es posterior al llenado, deberá ser inalterable por la esterilización.

13.- Revisión óptica.- Cada ampolleta debe inspeccionarse visualmente con el objeto de descubrir la presencia de escamas de vidrio, filamentos, partículas en suspensión, partículas negras que resultan de sustancias quemadas al sellar las ampolletas y otras impurezas físicas. Se pueden usar varios tipos de aparatos revisadores, entre los cuales el mas usado por mucho tiempo es un aparato provisto de dos lámparas de 15 watts; el fondo del aparato esta dividido en dos pantallas, una de color negro mate y la otra blanco brillante. En el fondo negro se observan partículas de vidrio las cuales brillan, en el fondo blanco se observan pelusas y carbón.

Esta prueba no siempre es muy segura y efectiva por completo, aun cuando el verificador sea una persona competente. El factor “cansancio” puede hacerla ilusoria por lo que es importante hacer descansar regularmente a las

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personas encargadas de esta prueba.

14.- Envío de muestras al laboratorio de Control de Calidad para revisión óptica.- El inspector del departamento de Control de Calidad, tomara muestras de las ampolletas revisadas visualmente, con el objeto de comprobar si dicha revisión se hizo correctamente. 15.- Acondicionamiento.- El acondicionamiento se puede realizar manualmente o bien usando maquinas automáticas o semiautomáticas.

Lo más importante en el acondicionamiento es la meticulosidad de las cajas a usar, debido a que muchos laboratorios industriales farmacéuticos utilizan cajas para colocar las ampolletas del mismo tamaño, color y forma, variando solamente el texto del etiquetado o impresión de las mismas. 16.- Almacenamiento.- Los productos inyectables habiendo cumplido el período de cuarentena y debidamente acondicionados, con el visto bueno de Control de Calidad, son colocados en el área de almacenamiento para ser distribuidos en el mercado.

El área de almacenamiento o depósito de productos terminados, esta dividida por secciones según las diferentes formas farmacéuticas. Dentro de una misma sección hay áreas bien delimitadas donde se colocan los productos inyectables según las necesidades de los mismos originada por la naturaleza de los ingredientes que entran o forman parte de su formulación.

Ejemplo: Área oscura para los productos fácilmente alterables por la luz, cámara fría para almacenar los productos que se conservan a bajas temperaturas, etc.

FABRICACION DE PRODUCTOS INYECTABLES QUE NO SE ESTERILIZAN DESPUÉS DE LLENADO EL PRODUCTO

Por definición estas preparaciones no son esterilizadas en el recipiente final. Como ellas deben ser despachadas estériles, serán sometidas, en el transcurso del procedimiento de fabricación, a toda una serie de operaciones eficaces que permitan asegurar la esterilidad final de la preparación. Este procedimiento debe ser fácilmente practicado si se siguen correctamente las normas establecidas que se han estudiado precedentemente, realizando previamente un estudio cuantitativo de los riesgos de contaminación microbiana en cada fase de fabricación, fijando las características de los locales, equipos y de los componentes como también las condiciones de

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fabricación.

LIOFILIZACION

La liofilización es la congelación de una solución acuosa u otros solventes y la sublimación posterior del disolvente para dejar seco el producto.

Desde el punto de vista estrictamente termodinámico, la diferencia entre el secado de una solución por métodos clásicos y la sublimación, estriba fundamentalmente en el nivel de temperatura a que se trabaja y en la tensión de vapor de la solución.

La liofilización es un proceso de desecación que se lleva a cabo a temperaturas bajas, dentro del rango que va desde –40 hasta +40 grados centígrados, dentro de cámaras herméticas en las que, por medios mecánicos se ha hecho el vacío necesario. Esta técnica de secado puede aplicarse indiscriminadamente a todas aquellas sustancias o productos que contengan agua (o incluso otros solventes).

Todo equipo liofilizador, sintéticamente descrito, consta de 5 partes esenciales:

Un sistema de congelamiento que permite el enfriamiento del producto hasta temperaturas inferiores a –40°C.

Un sistema de vacío, que permite obtener la presión lo suficientemente reducida, para que la salida del agua solidificada se haga por sublimación.

Un sistema de condensación, que una vez que el agua se ha sublimado, la lleve al estado líquido y la elimine del medio circundante.

Los instrumentos de medición, que indican o registran las magnitudes de los principales parámetros que gobiernan la liofilización, que son la presión negativa y la temperatura.

VENTAJAS DE LA LIOFILIZACION

Entre las ventajas que ofrece la liofilización, sobresalen las siguientes: Muchas sustancias son sensibles al calor o muy volátiles; la liofilización no requiere, en ningún caso, temperaturas superiores a 40°C, circunstancia que logra la seguridad de que, después de rehidratar el producto o sustancia, se reencontrará con sus propiedades originales.

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Los productos liofilizados son rehidratados con suma facilidad, por sus características de higroscopicidad y porosidad, bastan unos segundos para tal fin, y casi sale sobrando la precaución de agitar.

Los productos liofilizados se conservan estables de manera prácticamente indefinida, tomando solamente la precaución de envasarlos adecuadamente, para aislarlos principalmente de la humedad. Dichos productos no requieren de refrigeración .

La sensible disminución del peso de los productos (puesto que se le ha quitado el agua que contenían), supone importantes economías cuando se necesita recurrir a los medios de transporte.

Los productos conservan, aproximadamente, el tamaño, la forma y el color originales.

DESVENTAJAS DE LA LIOFILIZACION

El método de la liofilización para el secado resulta mucho más costoso que los métodos normales de secado a presión atmosférica.

Es por esta razón que a pesar e todas las ventajas que ofrece la liofilización, solamente suele emplearse ésta, en aquellos casos en que los otros sistemas de secado menos refinados no producen resultados satisfactorios.

APLICACIONES

El método de la liofilización se aplica en los campos:

Farmacéutico; a derivados penicilínicos y otros antibióticos, enzimas, vitaminas, hormonas, bacterias y virus.

Alimenticio; a alimentos y derivados, como son las carnes, pescados, frutas,

legumbres, jugos, leche, café y té, etc.

También se aplica a huesos y tejidos de mamíferos, empleados en cirugía.

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Capitulo 19

Diseño industrial de un medicamento líquido

CONCEPTO

En nuestros días se han adquirido conocimientos que permiten al farmacéutico investigador que trabaja en la sección de investigación y desarrollo de laboratorios que cuentan con edificaciones e instalaciones que cumplan con las recomendaciones de las BPM, diseñar y ofrecer medicamentos que cumplan los requisitos de de estabilidad, seguridad, biodisponibilidad, eficacia y confiabilidad adecuados.

El desarrollo actual de un medicamento puede comenzar con el diseño del fármaco “medicamento innovador” o puede comenzar a partir de los conocimientos adquiridos mediante la investigación al diseñar el fármaco “medicamento no innovador”.

ASPECTOS GENERALES DEL DISEÑO DE MEDICAMENTOS

Para diseñar la formula de un medicamento se exige hoy, además de los requerimientos del ayer, que se referían a calidad, pureza y seguridad, adicionar los conocimientos actuales sobre estabilidad, biodisponibilidad y eficacia terapéutica. Desafortunadamente en los países del tercer mundo por

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no poseer las condiciones adecuadas o por subsistir la errónea creencia de que los medicamentos con contenidos iguales del mismo principio activo y que cumplan con los requerimientos de pureza se pueden considerar equivalentes terapéuticos, por ignorar y no tomar en consideración los conocimientos actuales mencionados, que nacen en los comienzos de la década del 1960, con los estudios de biodisponibilidad, no se formulan muchas veces medicamentos con la confiabilidad adecuada.

Sin embargo en países como el nuestro que tecnológicamente no se pueden aplicar la investigación y desarrollo de un fármaco, se pueden diseñar y ofrecer medicamentos de calidad, siempre y que se cumpla con las normas enmarcadas dentro de las Buenas Practicas de Manufactura vigentes, que recomiendan edificaciones e instalaciones adecuadas, sección de investigación y desarrollo, departamento de garantía de calidad, y personal calificado que implante la documentación requerida para asegurar la calidad de los medicamentos lote a lote.

MEDICAMENTO INNOVADOR

El desarrollo de un medicamento innovador incluye la obtención del fármaco, que conlleva estudios de investigación de tipo químico, físico-químico, farmacológico, toxicológico, bioquímico, económico, de ingeniería química, etc. Estos estudios pueden tardar para un solo fármaco un tiempo promedio de 8 a 10 años, aunque pueden darse casos en que la duración podría ser de 2 años o mas de 15 años. Otro dato importante citado por los expertos es que de aproximadamente 8,000 a 10,000 compuestos ensayados, uno resulta finalmente convertido en medicamento. Un ejemplo ilustrativo es el caso de los antibióticos en el que de 6,000 compuestos descubiertos, aislados e identificados, solo 100 se están aplicando terapéuticamente.

Esta actividad investigativa puede costar entre los 10 y 100 millones de dólares, considerando desde su origen hasta la introducción al mercado del fármaco como medicamento.

MEDICAMENTO NO INNOVADOR

El desarrollo de un medicamento no innovador comienza con el uso de una molécula desarrollada, investigada y comercializada en forma de medicamento en su país de origen, lo que hace el desarrollo del medicamento mas simplificado, sin que ello implique que el procedimiento empleado deje de ser racional y científico. Es esta la única manera de diseñar y desarrollar medicamentos, que se puede aplicar en los países en subdesarrollo.

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DESARROLLO ACTUAL DE UN MEDICAMENTO NO INNOVADOR

PREFORMULACION

Para diseñar y formular un medicamento no innovador se deben efectuar estudios de reformulación que incluyen ciertas características que permitan obtener un producto final que cumpla con las condiciones óptimas de calidad, seguridad y eficacia.

Estas características se refieren al fármaco, los excipientes, el proceso de manufactura, la forma de presentación, la estabilidad, la biodisponibilidad y el paciente.

La obtención de informaciones sobre estas características se puede hacer en los casos que sea posible por medio de una adecuada investigación bibliográfica.

En el caso de los fármacos esta investigación se hace a través de la monografía que suministra el fabricante del medicamento innovador, también puede ser suministrada por el suplidor. Las demás características se pueden extraer de la bibliografía.

Sin embargo los estudios de estabilidad y biodisponibilidad, no pueden ser tomados de la bibliografía, ni copiados de otros productos competidores, sino que deben ser el resultado de la actividad investigativa de la sección de investigación y desarrollo de la industria farmacéutica que desea sacar el producto al mercado.

FORMULACION

Por medio de la formulación se obtiene el producto final que como ya se indico debe cumplir con las condiciones optimas de calidad, seguridad y eficacia. El farmacéutico diseñador debe buscar los medios por los cuales un fármaco puede ser incorporado en una preparación que asegure el cumplimiento de estos fines.

Para satisfacer estos requerimientos el formulador requiere como ya se expuso de una vasta información emanada del farmacéutico preformulador, recopilada a veces por el mismo, pero no necesariamente.

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En esta etapa del desarrollo se procede a diseñar teóricamente la formula del medicamento tomando en consideración las especificaciones y recomendaciones dictadas por el estudio hecho en la reformulación, estableciendo un proceso adecuado de fabricación que debe incluir:

La evaluación de la fórmula y las diversas etapas del proceso de fabricación. Luego de diseñada una fórmula teóricamente se deben realizar cuantas pruebas sean necesarias hasta lograr resultados prácticos que concuerden con lo previsto teóricamente.

La evaluación de las materias primas y sus posibles efectos negativos en el proceso de fabricación. El formulador establecerá los estándares definitivos de control de las materias, que permitirían en última instancia fabricar un producto de calidad, que responda a los requerimientos mínimos de presentación y biodisponibilidad.

La evaluación del empaque, almacenamiento, transporte y permanencia en el tramo de la farmacia.

FORMULA MAESTRA

La formula maestra para cada producto la elabora el departamento de diseño y desarrollo. Esta reúne toda la información necesaria para que la calidad del medicamento sea reproducible lote a lote.

La fórmula maestra esta constituida por 6 documentos básicos:

Formula del lote estándar.

Protocolo de manufactura.

Protocolo de acabado, envase y empaque.

Especificaciones del producto.

Protocolo de muestreo.

Protocolo de control de calidad.

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FORMULA DEL LOTE ESTÁNDARD

En este documento:

1.- Se indican cuali y cuantitativamente cada materia prima y los excesos de cada principio activo.2.- En esta formula se utilizan las unidades apropiadas del Sistema Métrico Decimal para cada materia prima en forma porcentual y para el tamaño del lote de fabricación.

3.- Cuando exista mas de un tamaño de lote estándar, se debe tener una Formula Maestra para cada uno de ellos.

PROTOCOLO DE MANUFACTURA

En este documento se describe en forma detallada el proceso de fabricación, señalando los siguientes aspectos:

1.- Condiciones del área de fabricación.

2.- Equipos a emplear y condiciones de operación de los equipos.

3.- Orden de incorporación de los componentes y controles en el proceso a efectuar.

4.- Tipo y manejo de la documentación temporal.

5.- Condiciones para identificar y almacenar el producto al granel cuando es necesario y posible.

PROTOCOLO DE ACABADO, ENVASE Y EMPAQUE En estos documentos se describe en forma detallada todo lo referente a estas operaciones, como son:

1.- Indicación de los componentes utilizados en estas operaciones así como los equipos que deben ser empleados y las condiciones de operación

2.- Se especifica el tamaño del envase, la cantidad de producto que se debe

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transferir a cada envase y la cantidad de ellos que deben acondicionarse, así como la cantidad mínima y máxima aceptable en el rendimiento.3.- Se indican las precauciones necesarias para el almacenamiento del producto terminado.

4.- Por último se dan las instrucciones y formas para registrar la inspección y toma de muestras en las etapas en que sea necesario.

ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO

En este documento se indican:

1.- Las especificaciones de todas las materias primas y materiales utilizados en la elaboración del producto, aunque no aparezcan en el producto final. Indica además las especificaciones del producto bien sea en proceso, a granel o terminado.

2.- Se indican las pruebas requeridas para el control del producto en proceso, a granel o terminado, la vida útil del mismo y los cuidados y precauciones para su manejo y almacena- miento.

PROTOCOLO DE MUESTREO

Este documento especifica el número de muestras que deben tomarse y los procedimientos que deben seguirse para la toma de las mismas. Estos planes de muestreo se refieren tanto al producto en proceso como al producto terminado.PROTOCOLOS DE CONTROL DE CALIDAD

En esta parte de la Formula Maestra, se especifican los procedimientos analíticos que se requieren tanto para el control de calidad del proceso como para el producto en proceso o terminado. También se establecen los procedimientos para la conciliación de los materiales y la aprobación del lote de producto para la venta.

ORDEN MAESTRA DE PRODUCCION La Orden Maestra de Producción se transforma en “Orden de Producción” cuando se le asigna el número de lote correspondiente. Tiene como finalidad registrar en una serie de documentos lo que se realizó en

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cada una de las instrucciones dictadas en los 6 documentos básicos de la Formula Maestra.

1.- El documento correspondiente a la Fórmula del Lote Estándar, en donde se registra la incorporación de cada componente, el responsable de la operación y su supervisión, se llama Orden Producción.

2.- El documento relativo al Protocolo de Manufactura, en donde registran todas las operaciones y datos relativos a la fabrica- ción del producto, incluida la firma del responsable de cada proceso y su supervisión, se denomina Registro de Produc- ción.

3.- El documento correspondiente al Protocolo de Acabado, Enva- se y Empaque, en donde se registran los pormenores del pro- ceso, la cantidad de material preparado, la cantidad de pro- ducto terminado obtenido, incluyendo las firmas de los respon- sables y de quien supervisa, se denomina Registro de Acaba- do, Envase y Empaque.

4.- El juego de documentos relativos a las Especificaciones del Producto, en donde se anotan los resultados de los análisis realizados a las materias primas y materiales empleados en la Elaboración del producto, así como los resultados de los aná- lisis practicados al producto en proceso, a granel o terminado para asegurar el ajuste del mismo a las especificaciones, conforman el llamado Certificado de Análisis del Lote.

5.- Los documentos correspondientes a la aplicación de los Proto- colos de Muestreo. Se denominan Registros de Toma de Mues- tras.

6.- Los documentos elaborados con base en lo indicado en los Protocolos de Control de Calidad se denominan Registros de Control de Calidad y son, generalmente empleados por la Divi- sión de garantía de calidad para documentar los datos y Decisiones relacionadas con el lote en cuestión.

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BIBLIOGRAFÍA

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8.- PhR Dr. Alfred Darr Leipzig. Tecnología Farmacéutica. Editorial Acribia-Royo, 23. Zaragoza. 1981.

9.- Dr. Rafael E. Ugarte Reyna. Tecnología de la Producción de Preparados Farmacéuticos Líquidos. Ciencia y Técnica, Instituto Cubano del Libro. La Habana. 1971.

10.- D.P.S. Coolí. Drug Formulations. Syndicate Binders B-167. Okhla Phase I, New Delhi. 1993.

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12.- Rene Gutiérrez Vega. Las Buenas Prácticas de Manufactura de las Soluciones Inyectables y sus Consideraciones Administrativas. Instituto Politécnico Nacional. Mexico,D.F. 1977.

13.- Alfonso Rodríguez H.; Luisa R. Ponce D’León. Principios Generales Sobre Diseño y Producción Industrial de los Medicamentos. Santich, Ileana R., editora principal, et. Al. OPS/OMS, Dpto. de Farmacia, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia 1994.- 14.- Prof. Dr. C. Faulli I. Trillo Tratado de Farmacia Galénica. Primera Edicion. Luzan 5. S. A. de Ediciones Pasaje de la Virgen de la Alegria. 14. 2808027 Madrid. 1963

15.- Pruebas Básicas para Formas Farmacéuticas. OMS, Ginebra, 1992.

16.- Secretaria de Estado de Salud Pública y Asistencia Social. Guía de inspección a las Normas de “Buenas Prácticas de Manufactura” República Dominicana, 1998.

17.- Secretaria de Estado de Salud Pública y Asistencia Social. Normas de Buenas Prácticas de Manufactura Farmacéutica. República Dominicana, 2000.

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ANEXO

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Glosario de términos

AREA CLASE 100

Es aquella cuya atmósfera no contiene mas de 4 partículas iguales o superiores a 0.5 micrones por litro, es decir, no más de 100 partículas por pie cúbico de aire.

AREA CLASE 1,000

Es aquella cuya atmósfera no contiene mas de 40 partículas iguales o superiores a 0.5 micrones por litro, es decir, no más de 1,000 partículas por pie cúbico de aire.

AREA CLASE 10,000

Es aquella cuya atmósfera no contiene mas de 400 partículas iguales o superiores a 0.5 micrones por litro, es decir, no más de 10,000partículas por pie cúbico de aire.

AREA CLASE 100,000

Es aquella cuya atmósfera no contiene mas de 4,000 partículas iguales o superiores a 0.5 micrones por litro, es decir, no más de 100,000 partículas por pie cúbico de aire.

AREA ASEPTICA

Es el área que cumple con los requisitos de aire clase 100.

AREA LIMPIA

Es el area en la que pueden ser debidamente controlados el número de partículas, gérmenes, humedad y temperatura. Los controles son ajustados para cada condición en particular.

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ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD

Conjunto de acciones planificadas y sistemáticas que son necesarias para proporcionar la confianza adecuada de que un producto o servicio cumpla los requisitos dados sobre calidad.

ACONDICIONAMIENTO/EMPAQUE

Son todas las operaciones necesarias para envasar y empacar el producto al granel hasta llegar a su presentación final, debidamente empacado, para su conservación, almacenamiento y distribución.

BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA

Normas establecidas para todos los procesos de producción y control de los medicamentos, con el objeto de garantizar su calidad uniforme y satisfactoria.

CALIDAD

Es la uniformidad de un producto, de un insumo o de un servicio, ajustado a las especificaciones establecidas, que le confiere su aptitud para satisfacer necesidades expresadas o implícitas.

CERTIFICADO DE ANALISIS

Es el registro del resultado final de las pruebas y ensayos realizados sobre las materias primas, material de envase, material de empaque, productos en proceso y productos terminados.

CONTAMINACION

Es la presencia de elementos físicos, químicos o microbiológicos no deseados.

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CONTAMINACION CRUZADA

Contaminación de un material de partida o de un producto con otro material o producto

CONTROL DE CALIDAD

Técnicas y actividades de carácter operativo utilizadas para satisfacer los requisitos de calidad.

CONTROL DE PROCESO

Son todas aquellas pruebas efectuadas durante el curso de la fabricación que permiten asegurar que el producto resultante cumpla con las especificaciones establecidas para el mismo.

COSMETICO MEDICADO

Es el cosmético que tiene adicionadas sustancias medicinales.

CRITERIO DE ACEPTACION

Establecimiento de un nivel de calidad que determina la aceptación de un lote de producto farmacéutico o cualquiera de sus componentes.

CUARENTENA

Retención temporal de materias primas, materiales de envase y empaque, productos a granel y productos terminados con el fin de verificar si se encuentran dentro de las especificaciones y regulaciones.

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ENVASE PRIMARIO

Recipiente o envase dentro del cual se coloca directamente el medicamento en la forma farmaceutica terminada.

ENVASE SECUNDARIO

Envase definitivo de distribución y comercialización dentro del cual se colocas el envase primario.

ESTABILIDAD

Mantenimiento de las especificaciones señaladas y aceptadas en la monografía de una forma farmacéutica, que aseguren: identidad, potencia, calidad y pureza inalterable, desde su preparación y durante todo el tiempo de vida útil.

EXCIPIENTE/PRINCIPIO INACTIVO

Sustancia o mezcla de sustancias en la formulación, empleadas para dar forma, consistencia o condición adecuada a un producto farmacéutico.

FABRICACION

Conjunto de operaciones de carácter técnico que intervienen en la elaboración de un medicamento hasta la fase de granel, previa a su envasado.

FORMA FARMACEUTICA

Forma o estado físico en el cual se presenta un producto para facilitar su fraccionamiento, dosificación, administración o empleo.

FORMULACION

Es el diseño de la fórmula y los procedimientos para fabricar una forma farmacéutica.

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FORMULA MAESTRA

Documento en el cual se establecen los ingredientes y las cantidades respectivas que serán usadas en la fabricación de un producto farmacéutico. Incluye además una descripción de las operaciones de fabricación y los detalles de los controles específicos que se emplearan durante el proceso.

GARANTIA DE CALIDAD

Es el conjunto de actividades necesarias para asegurar que los productos farmacéuticos terminados, tendrán la calidad requerida para su uso.

INSERTO O PROPECTO

Literatura descriptiva del producto, oficialmente aprobada, que se incluye dentro, acompañe o pertenezca al envase de un medicamento, cosmético medicado o dispositivo medico.

LOTE

Es una cantidad específica de cualquier materia prima o producto que haya sido elaborado bajo condiciones equivalentes de operación y durante un periodo determinado.

MATERIA PRIMA

Toda sustancia activa o inactiva que se utiliza directamente en la fabricación de un producto.

MATERIAL DE ENVASE Y EMPAQUE

El utilizado para contener la forma farmacéutica en su presentación definitiva.

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MEDICAMENTO

Toda sustancia o mezcla de sustancias producida, que bajo una forma farmacéutica es recomendada para el tratamiento, alivio, prevención y diagnostico de una enfermedad, de un estado físico anormal o de los síntomas de una u otra, en el hombre o los animales, o al restablecimiento, la corrección o la modificación de funciones orgánicas en el hombre o los animales.

MUESTRA DE RETENCION

Muestra de cada lote de producto terminado, materia prima o material destinada a ser conservada por un tiempo establecido, para cualquier referencia futura o ensayo que sobre ella se determine realizar.

NUMERO DE LOTE

Combinación de características de números, letras o símbolos que identifica específicamente a un lote.

PORCENTAJE DE RENDIMIENTO

Relación expresada en porcentaje, entre el rendimiento teórico y el rendimiento real, en la misma etapa del proceso de fabricación de un producto farmacéutico.

POTENCIA

Es la actividad biológica del producto expresada en terminos de unidades comparada con una sustancia farmacéutica de referencia.

PRINCIPIO ACTIVO/FARMACO

Son aquellas materias primas terapéuticamente activas, empleadas en la fabricación de productos farmacéuticos.

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PRODUCTO A GRANEL

Producto que ha pasado por todas las etapas de producción, excepto por el acondicionamiento final.

PRODUCTO TERMINADO

El que esta en su envase definitivo, rotulado y listo para se distribuido y comercializado conforme a la legislación vigente.

RENDIMIENTO TEORICO

Cantidad en peso, volumen o unidades que deberían ser obtenidas a través de un proceso de producción, basada en la cantidad de componentes usados y en ausencia de cualquier pérdida o error durante la fabricación.

RENDIMIENTO INTERMEDIO

Cantidad producida en una fase cualquiera del proceso de producción de un producto en particular, referido al rendimiento teórico.

RENDIMIENTO FINAL

Cantidad de producto terminado obtenido al final del proceso de producción referido al rendimiento teórico.

REPROCESO

Es la toma de todo o parte del lote de un producto de calidad no conforme, en una fase determinada de la fabricación, para practicársele una o varias operaciones suplementarias con el fin de hacerlo conforme.

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SISTEMA DE CALIDAD

Conjunto de la estructura organizativa, de responsabilidades, procedimientos, procesos y recursos que se establecen para llevar a cabo la gestión de la calidad.

VALIDACION

Método científico que proporciona la evidencia documentada de un procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema que conducen efectivamente a los resultados esperados.

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