cap 23- compuestos carbonílicos polifuncionales

CAPITULO 23

Compuestos carbonílicospolífuncionales

La presencia de un segundo grupo funcional en una molécula suele cambiarradicalmente las propiedades y la reactividad del primero . El cambio puede serde magnitud, como la acidez del fenol frente a la del p-nitrofenol, o de tipo dereacción, como la de Diels-Alder en los dienos conjugados. En este capítulo tra-taremos la química de los compuestos que contienen un grupo carbonilo masotra función . Se pondrá un énfasis especial en los compuestos (3-dicarbonílicos yen los compuestos carbonílicos a,(3-insaturados ya que ambos tipos de sustanciasson de gran importancia tanto en síntesis como en la biosíntesis de productosnaturales .

23.1 Síntesis de (3-cetoesteres : La condensación de Claisen

Cuando se trata el acetato de etilo con etóxido sódico se convierte abundante-mente en la sal sódica del acetilacetato de etilo :

O

O

OII

éter

II

-

II2CH 3-C-OEt + -OEt

CH 3-C-CH-C-OEt + EtOHAcetilacetato de etilo (sal)

La reacción es general para todos los esteres que contienen por lo menos doshidrógenos en a y se denomina condensación de Claisen :

O

O OII

II

-

IIK(H2-C-OEt + EtO = RCH2-C-C-C-OEt + Et0-

IR

Los esteres en los que al menos hay un hidrógeno en el carbono en alfa conrespecto al carbonilo son débilmente ácidos y pueden ser convertidos en los co-rrespondientes aniones estabilizados por resonancia, mediante reacción con unabase fuerte :* Ludwig Claisen, 1851-1930 . Nacido en Colonia . Universidad de Bonn ; Owens College (Manchester) ; Uni-versidades de Munich, Aquisgrán, Kiel, Berlín ; Godesberg (laboratorio privado) .

913

914

R O1

11B : -

B-H +

(base)

R

Compuestos carbonílicos poli f uncionales

O

O-//

/R2C-C

4-a R 2C=C\

\OR'

OR'

Muchas de las bases que poseen la fuerza suficiente para arrancar un hidró-geno en alfa no son adecuadas, en la práctica, para producir los aniones de losesteres porque también pueden atacar al carbonilo del ester y provocar la des-trucción de éste . Por ejemplo, el ion hidróxido produce la saponificación irrever-sible del ester . En cambio el ion alcóxido correspondiente al grupo alcoxi del esteres la base ideal para formar el anión puesto que su ataque sobre el carbonilo delester es un proceso reversible que no lo destruye ; esta reacción puede verse eneste ejemplo para el acetato de etilo y el ion etóxido :

O11

CH 3-C-O-C2H5 + - OC 2H 5 ± CH 3-C-U( 2H 5

OC 2H 5

La única reacción observable comienza cuando la base ataca al hidrógenoen a produciendo un ion enolato .

O

0

O-

H -CH 2-C-OC ZH S [CH Z-C-OC ZH S CH 2=C-OC 2H 5 + HOC2H 5

OC2H 5

El enolato es a la vez una base nueva y un nucleófilo . Como base puede ata-car al protón del etanol e invertir la reacción ácido-base . Como nucleófilo puedeatacar al carbonilo de otra molécula de ester para dar el aducto tetraédrico habi-tual que perderá un ion etóxido dando un (3-cetoester . Hasta el momento de laformación del intermedio tetraédrico la reacción es paralela a la condensaciónaldólica (sección 18 .14) :

O -1

O11

O

O-

OC 2H 5O-C-CH + CHH33C-OC 2H 5 ;--t CH 3C-CH 2C-OC 2H 5

` .

1

kHS

11

O

O

O

O11

11

EtOH

11

11CH3C-CH-C-OC2H5Eto-

CH 3C-CH 2-C-OC ZHS

tLa condensación de Claisen

915

La pérdida de etóxido a partir del intermedio tetraédrico rinde un (3-cetoesterque se denomina acetilacetato de etilo o a veces ester acetilacético . Posee átomosde hidrógeno activados por dos grupos carbonilos y éstos son evidentemente mu-cho más ácidos que los hidrógenos en a del ester inicial . El alcóxido recién for-mado convertirá entonces a la mayor parte del ester en su anión siendo la fuerzaimpulsora de esta reacción la tendencia a producir el ácido y la base más débiles .

Se establecen cuatro equilibrios sucesivos (sin contar el equilibrio reversibledel ataque del etóxido sobre el carbonilo) sutilmente ajustados, cuando se añadeetóxido sódico al acetato de etilo . La belleza de esta secuencia para el químicoorgánico radica en que puede desplazar esta serie de equilibrios hasta completarla reacción en sentido directo, destilando el alcohol, o en sentido inverso, aña-diendo un gran exceso de alcohol .

Por cada 2 moles de acetato de etilo se emplea 1 mol de etóxido sódico y seforma 1 mol de alcohol . Después de destilar el alcohol y de desplazar la reacciónhacia la derecha queda como producto la sal sódica del (3-cetoester . Generalmentese termina la reacción por adición de un protón (en forma de ácido débil), ais-lando el producto como un cetoester .

O

O

OII

II

-

II2CH3C-OCZH5 + -OC2H5 ± CH 3C-CH-C-OC2111 + HOC 2H5

ICI—1 3CO01—1

CH3000H2COOC2H5Si se disuelve el cetoester en un gran exceso de alcohol y se añade una can-

tidad catalítica de etóxido sódico o de otra base fuerte (sea deliberada o inad-vertidamente), el cetoester se convertirá suavemente en el ester inicial :

0

0

base

011

11

fuerte

1ICH3C-CHIC-OC2H 5 + HOC2HS EtOH' 2CH 3C-OC2 H5

EJERCICIO 23.1

¿Qué producto espera obtener cuando el propionato de etilo (2 mol) setrata con etóxido sódico (1 mol) en etanol? Formular el mecanismo de lareacción .

EJERCICIO 23.2

Prediga el producto de la reacción siguiente :

^COzCHzCH3+ CH 3CH2ONa

,,_/CH2CO2CH2CH3Éter

H,

916

Compuestos carbonílicos polifuncionales

MATERIA OPTATIVA

Aunque no es necesario en las condensaciones de Claisen sencillas, puede hacer faltaen muchas ocasiones obtener cuantitativamente el enolato de un ester . Esto se consi-gue utilizando diisopropilamiduro de litio, una base fuerte pero muy pobre comonucleófilo . Primeramente se inyecta n-butil-litio en una solución de diisopropilaminaen tetrahidrofurano (TH ) ; la formación del amiduro se completa en unos minutos .Luego se añade lentamente el ester a la solución de diisopropilam¡duro de litio enTH , formándose el ion enolato . Las ecuaciones siguientes sirven de ejemplo para ex-poner una síntesis eficaz del malonato de etilo y t-butilo .

CH 3CH 2CH 2CH 2Li + HN[CH(CH3)2]2LiN[CH(CH3)2]2 + CH 3COOt-Bu

LiCH 2000t-Bu + EtO-CO-Cl

23.2 Descarboxilación

TH

Si se hierve a reflujo el acetoacetato de etilo con un ácido inorgánico se obtienecomo producto acetona y no el ácido acetilacético .

0

OII

IICI-I3CCH2CO2CH2CH3 calor CH .,CCH,, + CO,

Aunque los ácidos carboxílicos ordinarios son estables por encima de 200 , C, losque poseen un enlace múltiple en posición (3 respecto al carboxilo experimentansuavemente una pérdida de dióxido de carbono a temperaturas entre 100 y 200° Cpara dar un producto descarboxilado . En el caso de los (3-cetoácidos la descar-boxilación catalizada por ácidos transcurre rápidamente incluso a 50-60 0 C. Elgrupo (3-carbonilo acepta el protón del grupo carboxilo . La forma enólica de lacetona es el producto inicial de la reacción, que de ordinario se desarrolla en for-ma cíclica .

CH 3CH 2CH 2CH 3 + LiN[CH(CH 3)2 ]2LiCH 2000t-Bu + NH[CH(CH3)2]2EtOOCCH 2COOt-Bu + LiCI

OH OH 3C,%~~-

II3C,%~~- C=O

H 3C

H 3C~j-k~cal-o-r

a CO2 +

El enol intermedio se transpone rápidamente a la cetona, que es más estable,pero puede ser atrapado mediante una maniobra muy útil en síntesis . Cuando

Descarboxilación

se lleva a cabo la descarboxilación en presencia de bromo el enol se broma másdeprisa que se transpone, por lo que queda convertido en una a-bromocetona :

OHH3C

OH3Ce,11LI1-IBr

+ Br2 -1\OSolo

917

Esta bromocetona no puede prepararse de una forma práctica por bromaciónde la tetona ya que se produce una mezcla muy difícil de separar .

OH3C1il_,

7 . ALLINGER * w

O

O

-O-N-CH2C-OH

1-co,O

11-O-N-CH3

OBr fk

+ Br2 --+ H3C"

(Producto más abundante)

Además de los (3-cetoácidos, los siguientes tipos de compuestos también sedescarboxilan dando, tras la tautomerización de los correspondientes intermediosde tipo enólico, las sustancias que se indican :

O O

O

HO-C-CH2C-OH N=-C-CH 2C-OH

1-co,

1-co,O

I IHO-C-CH3

N-=C-CH3

La descarboxilación de un ácido (,y-insaturado es interesante porque el pro-ducto correspondiente al enol es simplemente un alqueno estable :

R.. J ~0

R,

,^ ,C=OH H

Ácido {3 ,T-insaturado

Alqueno

1

Or

CH2+ COZ

H "CH2

918


EJERCICIO 23.3

Los ácidos carbámicos (R2NCOOH) son estables como esteres o como sa-les (carboxilatos), pero los ácidos libres pierden dióxido de carbono dan-do aminas . ¿Por qué?

Eliminación descarboxilante

Mientras que el ácido protónico es necesario para la descarboxilación térmica yfácil de los ácidos (3,y-insaturados, se requiere un ion carboxilato para una reac-ción con ella relacionada a la que se denomina eliminación descarboxilante . Ade-más del ion hace falta un grupo saliente bueno en posición a .

H+ COZ + Cl -

Esta reacción se ha utilizado para síntesis estereoespecíficas de alquenos . Entales reacciones se requiere una relación anti-coplanar .

EJERCICIO 23 .4

Esquematizar una síntesis del cis-(3-bromoestireno a partir del ácido ciná-mico (PhCH = CHCOOH). ¿Qué isómero del ácido hace falta, el cis o eltrans?

MATERIA OPTATIVA

Otra descarboxilación muy útil para síntesis es la reacción de Hunsdiecker entrela sal argéntica de un ácido carboxílico y el bromo en tetracloruro de carbono anhidro :

O

OR- I -OAg + Br CCI, seco

11C

2: R-C-O-Br --+ R-Br + CO2

Mecanismo de la reacción de Hunsdiecker . A veces esta misma reacción puede efec-tuarse calentando el ácido y el bromo con óxido mercúrico pero el rendimiento es

920


Ambas variantes de la síntesis comienzan por la alquilación del ester acetilacético :

11

11

NaOCzH,

R-BrC19C-CH2-C-OC2H5

'

11CH3C-CH-C-OC2H5

HOC2H s

Na+O

OII

11CH3C-CH-C-OC2H5 + NaBr

REl procedimiento habitual de alquilación se inicia añadiendo un equivalente de

sodio metálico a un gran exceso de etanol para que reaccionen dando etóxidosódico. A la solución que contiene el etóxido sódico se la adiciona acetilacetato deetilo ; el intermedio clave, la sal del (3-cetoester, se produce inmediatamente . Se-mejante sal, formulada anteriormente como carbanión, reacciona como un nucleó-filo en un proceso SN2 con el halogenuro de alquilo dando la sustitución indicada .Al ser la reacción del halogenuro de alquilo con el anión del ester acetilacético unproceso SN 2, los halogenuros primarios y los de metilo van muy bien, los secun-darios menos bien y los terciarios o los inactivos halogenuros de arilo, carecen deutilidad .

Tras su aislamiento, el nuevo (3-cetoester sustituido puede emplearse para sin-tetizar dos tipos diferentes de compuestos : una metilcetona o un ácido acéticosustituido. Ambas posibilidades serán tratadas sucesivamente .

O

OII

II(-H3-(--(

RO

IICH3CCH2RMetilcetona

Síntesis de una metilcetona

RCH 2000HÁcido acético

sustituido

Si el nuevo (3-cetoester se hidroliza con ácido, el primer producto de la reacción esel 3-cetoácido, que en las condiciones de reacción, sufre una descarboxilación yda una cetona .

O

O

O

OI I

I I

H,O •

11

calor

11CH 3 -C-CH-C-OC 2 H5

' CH3C-CH-000H -• CH3-C-CH2R1

1R

R

Alquilación de fi - cetoesteres . Síntesis ucetilacética

921

Síntesis de mi ácido acético sustituido

Si el nuevo O-cetoester se trata con un álcali, acuoso o alcohólico, pero concen-trado, tiene lugar una reacción de Claisen inversa que conduce finalmente a unácido acético sustituido .

O

CH3CCHCOOC2H3 011 y CH 3COz ± RCH2COz --H > RCH 2COOH

1R

EJERCICIO 23.5

ormule un mecanismo detallado para la reacción anterior .

MATERIA OPTATIVA

O-alquilación. Hay dos problemas importantes que acompañan a las síntesis conel ester acetilacético . Si el agente alquilante es muy reactivo, por ejemplo el cloi lorode bencilo, tiene lugar la O-alquilación en una extensión apreciable :

O

O

O

11,CH 3C-CH-C-OC 2H 5 H CH 3C

C-OEt + C1 CH2-~-

\ /CH

El segundo problema lo constituye la dialquilación que transcurre de la formasiguiente :

O

O

O

OII

II

11

11CH3C---CH---C--OC 2H5 + CH3C-CH--C-OC2H5

1R

--CHZO

OCH3C,

'CHAC-OC25

O

O

RBr

11R 0

1

11CH3C---C-C--OC2H5 -+ CH3C--C--C--OC2H ;,

R

R

922

Compuestos carbonilicos polijuncionales

23.4 Síntesis con ester malónico

El ion cianuro reacciona con el a-cloroácido más sencillo, el ácido cloroacético,dando ácido cianacético que puede convertirse en malonato de dietilo (ester ma-lónico) . El cloroacetato de etilo puede emplearse en lugar del ácido carboxílicopara dar el ester cianacético . Ambos esteres, el malónico y el cianacético, poseenátomos de hidrógeno que están activados por dos grupos fuertemente atractoresde electrones por lo que esos hidrógenos son sólo ligeramente menos ácidos quelos de las (3-dicetonas (sección 8 .2) . El ester malónico puede emplearse como pun-to de partida para unas utilísimas secuencias de síntesis que se denominan síntesismalónicas (síntesis con el ester malónico) . El ester cianacético se emplea de unamanera análoga . Son similares a la síntesis acetilacética .

La finalidad buscada es conseguir convertir RBr en RCH2COOH, esto es,aumentar la longitud de la cadena en dos carbonos y hacer que termine en ungrupo de ácido carboxílico . El procedimiento es el siguiente :

/COOC2HS

CZHSOC/CH

ÑaOC2H,

HC-Na+ RBr

\2

>

/COOC2H5

C2H SOC

OEster sodiomalónico

O

O

C2HSOC/HC-R

C2 HSOC

OOH -0,o-COOH

RCH2COOH 4 col R-CHCOOH

Los requerimientos estructurales del halogenuro de alquilo empleado aquí sonlos mismos que en la síntesis con ester acetilacético (23 .2) . Cuando se desea lamonoalquilación del ester malónico perturba algo la inevitable dialquilación, comoen el caso de la monoalquilación del ester acetilacético .

EJERCICIO 23.6

ormular el mecanismo para la formación del subproducto dialquilado enla siguiente síntesis malónica :

R-Br + CH(COOEt) --~ RCH(COOEt)2jel subproducto es R 2C(000Et)2

r

r

4

Síntesis con ester malónico

923

EJERCICIO 23.7

Explique cuáles de los siguientes halogenuros darán rendimientos ele-vados, moderados o bajos, en la alquilación del ester acetilacético :(a) Bromobenceno(b) Yoduro de metilo(c) 2-Bromo-2-metilpropano(d) Bromuro de alilo(e) Tosilato de etilo(f) 2-Bromobutano(g) 1-Cloro-2,2-dimetilpropano(h) Cloruro de vinilo

EJERCICIO 23.8

¿Cuáles son los productos de esta reacción?

Na' -CH(CO2C2H5 ) z + (CH3 ) 3CBr

Puesto que hay dos hidrógenos ácidos en el ester malónico, se pueden rea-lizar dos alquilaciones utilizando el mismo o diferentes halogenuros de alquilo,lo que permite el siguiente tipo de transformación total (en varias etapas) :

R-Br + R'-Br - R-CH-COOH1R'

A continuación se indican los pasos detallados de una de estas síntesis :

(1 .) EtO -

(1 .)Et0 -CHz(000Et) z(z ) R B ~ RCH(COOEt)2(2 )R;B> RR'C(COOEt) zH,O'

calor

RR'CHCOOH

Como indica la secuencia anterior y aun no siendo posibles de una formadirecta las transformaciones R-Rr + CH 3COOH R-CH2COOH o R'-Br ++ RCH2COOH --> RR'CHCOOH, pueden sin embargo realizarse añadiendo pri-mero un carboxilo extra (utilizando el ester malónico) y eliminándolo después(descarboxilación) .

924

Compuestos carboxílicos poii f tiuicioiiaies

EJERCICIO 23.9

Anteriormente se ha discutido un método para alargar en dos átomos unacadena que termine en un grupo alcohol : R-Br --. R-CH 2CH2OH.¿Cómo se efectuaba? (sección 17 .9) .

Una síntesis típica, según este método, transcurre corno se indica a continua-ción. En la sección 33 .3 se utilizará esta síntesis para construir anillos carboxílicos,

CH 3CH 2CH 2Br + -CH(COOEt) 2 ---* CH 3CH 2CH 2CH(000Et) 2

(1) EtO -(2) PhCH2 CH,Br

COOEt

CH 3CH 2 CH 2Cf-1CH 2CH 2Ph t-

- CIi3CH2CHcalor

2C--COOEt1

1COOH

CH 2I,

CH 2Ph

EJERCICIO 23,10

Bosquejar la preparación de los compuestos siguientes utilizando la sín-tesis malónica :

(a) CH 3CH 2CH 2CH 2C i 2COOi-t

(b) CH 3C11 2CI HCH 2 CH 3

COOH

(c) CH 3- H-CH 2COOH

(d) [__—`}--000H

CH 3

23 .5 Compuestos carbonilicos a,(3uirzsaturados

in grupo carbonilo y un doble enlace carbono-carbono actúan como un único gru-po funcional cuando están conjugados . La estructura electrónica de estas sustan-cias puede representarse mediante las formas de resonancia siguientes :

0

0- -C---c =C 4- .

d

/

O .

/

c---c-c 4-4 --c-c--c

Compuestos carbonílicos a, G - insaturados

925

El cambio más significativo en las propiedades químicas de las funciones car-bonílicas a,5-insaturadas con respecto a los dobles enlaces carbono-carbono y algrupo carbonilo aislados, es la modificación de la reactividad del enlace olefínico .La adición de reactivos electrófilos, como el bromo, queda retardada notablemente .Tales adiciones pueden tener lugar pero sólo en condiciones muy enérgicas y conprolongados tiempos de reacción :

O

OII

a ,,

II

Br Br

Por el contrario, la facilidad de adición nuelcófila al doble enlace carbono-carbono aparece incrementada . El muleófil . (Z ) que ataca un sistema carbonólicoa,(3-insaturado puede unirse bien al carbono carboníli o (adición sencilla) bien alcarbono en (3 (adición conjugada) :

O

OHI

1

H7

1C--C---C

Y!o/

zZ

Adición sencilla

O

OHI

II

-

I \

I

17 H

7Adición con¡try ; a

La adición conjugada puede tener lugar con los compuestos carbonílicos a,¡3-in-saturados al igual que con los dienos (sección 14 .10) . Sin embargo en este caso eladucto inicial es un enol que se tautomeriza rápidamente a la correspondiente ce-tona. El que la adición a un compuesto carhonilico a,3-insatwado ocurra en el

C = O o en el T C -- C --, o se obtenga una mezcla, depende de factores elec-trónicos y estéricos tanto de los compuestos carbonílicos corno del reactivo nucle, ;-filo y también de las condiciones de la reacción .

La adición conjugada, al igual que las adiciones sencillas a los grupos carbohilo, puede lograrse por ataque nucleófilo directo o mediante catálisis áeida .

Adición conjugada de 117 catalizada por bc,ees

H7_ -!- OH -

Z - t- H z0O

O-

OHI

1

Hz

1

1Z

e-.-C--C-

P -C--C-C'--

-( H-- c'

1~

1

1

Adición en 1,4

1

O /7--C --C'11 2 --C -

\~ H Z

926

Adición conjugada de HZ catalizada por ácidos

O

/C=C-C- + H'

H

O11

R 2C=CHCR'

Compuestos carbonílicos poli funciona les

\

'OH \

OH

C=C-C- H C -C=C-/

H

H

11 HZ

OH

O

OHI

II

I

Iz-C-CH2C- Z--C-C=C-

I

I

IH

Adición de H-X, H O, H-S y H-N

Los halogenuros de hidrógeno se adicionan rápidamente a los dobles enlaces carbo-no-carbono de los aldehídos y cetonas a,(3-insaturados . En el ejemplo que se indicamás abajo puede observarse que el cloro va al carbono en 5, contrariamente ala clásica regla de Markovnikov . Sin embargo, el examen del mecanismo de la adi-ción revela que la adición ha transcurrido de la forma habitual, originando el in-termedio más estable :

O

'OH

OHCH 2 =CHCCH3

11

1

11 H-CHz=CH-C-CH3c'

C1-CH z--CH=C-CH3 -*

O11

Cl-CH2CH 2CCH 3

67 °„

Puede darse también la adición de agua a un compuesto carbonílico a ,(3-insa-turado catalizada por ácidos o por bases . Sin embargo el aldol obtenido como pro-ducto inicial no suele ser estable en las condiciones de la reacción y puede revertira las sustancias iniciales o puede experimentar una reacción aldólica inversa (re-trógrada) :

H etc .

O

O+H,O

11

retrogradación

11del aldol

R2C-CH Z CR

R2C=O + CH 3CR'H O

1

Compuestos carbonílicos a, B - insaturados

927

EJERCICIO 23.11

¿Cuál será el principal producto obtenido al tratar (CH 3 ) 2COHCH2COCH3con hidróxido sódico acuoso?

MATERIA OPTATIVA

La adición de peróxido de hidrógeno en medio alcalino es interesante porque seforma un epóxido :

O

HO- O O -

O OII

HOOH

1

11

-OH -

\

11C6H 5 CH=CHCCH3 4 C6H5CH-CHCCH 3

C6 H5CH-CHCCH3

Los alquenos simples no reaccionan con el peróxido de hidrógeno en medio al-calino . Por razones similares, las cetonas a,(3-insaturadas no forman epóxidos fácil-mente al ser tratadas con perácidos . ¿Por qué?

La adición conjugada de un alcohol se suele lograr mejor cuando se utilizancondiciones ácidas. En cambio se emplea una pequeña cantidad de base para cata-lizar la adición conjugada de un tiol . En la mayoría de los casos no es necesarioun catalizador para lograr la adición de una amina . A continuación se expone uncierto número de ejemplos de estas reacciones :

o11

O-NaOCH3

CH,=CH,CH

1C 6HSSH C6H 5S -

C6 H5SCH2-CH=CH

C,H,SH

O11

C6H 5SCH 2CH2CHO

O-

OII

I

IINH + C6H5CH=CHCC6H5 --' C6H5CHCH=CC6H5 -+ CAH%CHCH2CC6H5

H+N i

N

CH2=CHCHO + NH 2NH2 --i CH2CH2CHO - CH2 -CH1

1

IINH

CH2 NI

\ /NH2

N1H

928

Compuestos carbonilicos polifuncionales

EJERCICIO 23.12

Pronosticar cuáles serán los productos de las reacciones siguientes :

(a)C--CH-CIi 2 + (CH 3 1 NH

+ CH3OH -+

O11

( )

CH=CH C

+ NH2NH2 -

Reducción de compuestos de carlaonilo a,5-insatuarados

El hidruro de litio y aluminio puede reducir un carbonilo insaturado a alcoholsaturado o a alcohol insaturado, según las condiciones de la reacción .

CSH .,CH-CI1CHOl .éter ;

25"C C6H5CH2CH2 CH,OH

2 . H,O

(1 .) LiAIH,C,HsCH--CIICHQdx,adido aÍ aldehído C6H5CH=C HCH2OH

éter ; -- 10' C(2 .) H,O

En cambio el borohidruro sódico casi nunca ataca al doble enlace carbono-carbono :

NaBH,

M,OH, H,O

H OH>.jCH3

Aunque los sistemas a base de disolución de metales son ineficaces para re-ducir a las olefinas sencillas, reducen fácilmente a los dobles enlaces que estánconjugados con grupos carbonilo. La reacción puede pararse en la etapa inter-media cuando se emplea la amalgama de sodio :

Compuestos carbonílicos a, R - insaturados

Na/HgCH,CH 20H

NaCH,CH,OH

1 mol H„ Pt

H %H

Adición de reactivos organometálicos

Los reactivos de Grignard también pueden adicionarse de una forma sencilla oconjugada; el curso de la reacción está muy influido por los factores estéreos .Obsérvese en los ejemplos próximos el efecto muy acusado que tiene la intro-ducción de un grupo metilo adicional en la cetona :

1 mol-i

H,

1 mol

H2

OH

929

CH3

H

1 . CH,CH,MgBr,\C=C

/

éter ---2 ./

\

2. H,O-H

C-CH3

O

CH3

H\

/

1. CH,CH,MgBr, éterC=C/

\

2. H,O •CH3

C-CH3

O

O

CH3\ /H

CH3CHCH2CCH3 + /C=C\ /OH

CH2CH3

H

C/ \

75

CH3\/H

/C=C\ /OH

CH3

/C\CH3CH2

CH3

100 %

CH3CH2

CH3

25

930

Compuestos carbonílicos polifunciénales

La adición de una cantidad catalítica de una sal cuprosa a la reacción aumen-ta notablemente la adición conjugada del reactivo de Grignard . Se forma, presu-miblemente, una especie orgánica con cobre que es altamente reactiva y de exis-tencia transitoria :

OCH,MgBr,trazas CuBr

éter

CH,MgBr-

iéter

O

Los reactivos organolíticos tienden a dar sólo la adición al carbonilo :

O

OH

CH2=CH-C--CH, 21 . CH,Li

. NH C1, H,o CH2=CH-C-CH,1CH,

Desde un punto de vista preparativo, se recurre ordinariamente a los com-puestos organolíticos si lo que se desea es la adición . Si se desea la adiciónconjugada, se utiliza un reactivo de Grignard y una sal cuprosa como catalizador .

MATERIA OPTATIVAICompuestos orgánicos del cobre. Los compuestos alquil o aril-líticos reaccionan conun equivalente de yoduro cuproso para dar compuestos organocuprosos polímeros einsolubles :

RLi + CuI -* (RCu), + LiI

La adición de un segundo equivalente del reactivo organolítico produce reactivoslitiodialquilcuprosos solubles, por ejemplo el litiodimetilcobre :

CH3Li + Culéter

(CH3Cu), éster > Li(CH 3 )2Cu

El litiodimetilcobre y los reactivos análogos reaccionan con los compuestos carbo-nílicos o,,(3-insaturados sólo en la modalidad conjugada :

83

90

Compuestos carbonílicos a, R - insaturados

OLi

éter+ Li(CH 3)2Cu --~

+ (CH3Cu)„CH3

O

O

OII

C 6HSCCH3B-

H 30+

Estas sustancias reaccionan muy lentamente o nada en absoluto con las cetonassaturadas, esteres, etc . Sin embargo sí reaccionan con una gran variedad de gruposfuncionales, por ejemplo :

CH3CH2CH2CH2Br Li(CH

,Cu`

CH3CH2CH2CH 2CH3

C H 1Li(CH,)2Cu > C H CH6 3

6 3

3

RCOCI Li(CH,)2Cu '> RCOCH3

r-- A0 Li(CH,),Cu

>

'----"",CH,

Reacciones de adición de Michael

Los enolatos y los nucleófilos carbonados análogos pueden combinarse con loscompuestos carbonílicos a,(3-insaturados en la modalidad conjugada. La adiciónde la acetofenona a la benzalacetofenona constituye un ejemplo :

0

O-II

-

1[C6H5 -_H2CC -+ C6HSC=CH2 + BH

O

OH

11C0H,CCHZ + C 0H5CH=CHCC6H,

CH3

•

Arthur Michael . 1853-1942 . Nacido en Buffalo, Nueva York . Universidades de Tufts y de Harvard .

931

932OII

C 6H5CCH2

/CHC6H5

C6HsC=CH1u -

Pueden ocurrir adiciones conjugadas análogas entre un enolato y esteres a,(-insaturados, nitrilos, nitrocompuestos o sulfonas . Este tipo de reacción, aunquedescubierto por Claisen, fue estudiado a fondo por primera vez por Michael porlo cual se le denomina generalmente reacción de Michael . Estas reacciones sesuelen hacer en presencia de cantidades catalíticas de una base tal como el hidró-xido sódico, el etóxido sódico o una amina . Véanse algunos ejemplos :

O

O11CH2-=C;HCCH3 + CH3CH2NO2 (CH,CH,),N CH3CHCH2CH2CCH 3

INO2

CH2=CHCO2CH3 + CH2(CO2CH3)2 Base` (CH 3O2C)2CHCH2CH2CO2CH3

Se pueden obtener compuestos cíclicos a través de adiciones de Michael do-bles :

OI I

COOEtO

+ CH2

C6Hs

~C6H5

COOEt

C6H,~^~C6H5EtO 2C CO2 Et

o bien mediante adiciones de Michael seguidas de condensaciones aldólicas intra-moleculares :

Base

H

CC CH3

O=CCH .,

O11CCH3

O

/\

Compuestos carbonílicos poli f uncionalesO

11C6H5CCH2

Bes_

\/CHC6H5 + B-

C6H5CCH2

O

0,,&¡u

Ácidos dicarboxílicos

933

Estas reacciones son extraordinariamente útiles para sintetizar moléculas com-plicadas ; sus aplicaciones se tratarán detalladamente en la sección 33 .1 .

EJERCICIO 23.13

ormule el mecanismo detallado de las cinco últimas reacciones .

23.6 Ácidos dicarboxílicos

El ácido carbónico es el más sencillo de los ácidos dicarboxílicos en el sentidode que su único grupo carbonilo sirve para activar a los dos grupos hidroxilo . Elácido carbónico está en rápido equilibrio con el dióxido de carbono y el agua . .A presión atmosférica y a temperatura ambiente, el equilibrio favorece al dióxidode carbono y al agua .

Muchos derivados estables del ácido carbónico, como el fosgeno, el clorocar-bonato de etilo, el carbonato de dietilo y la urea, son productos comerciales y re-sultan muy útiles .

O11

H-0-C-0-VI H-0-H + CO Z

Ácido carbónico

O

O

O

OII

II

II

11C1-C-0 C 2H SO-C-OC 2H 5 H 2N-C-NH 2

osgeno

Clorocarbonato de etilo Carbonato de dietilo

Urea(cloroformiato de etilo)

El ácido oxálico es un producto comercial que se obtiene por reacción delformiato sódico con el hidróxido sódico a temperatura elevada :

O

O OII

e

II

IIHC-ONa + NaOH - HO-C-C-OH (como sal) +H 2

El ácido malónico también es comercial y se obtiene a través del ácido cloro-acético y del cianacetato de etilo (sección 23 .4) .

El ácido succínico se obtiene por hidrogenación del ácido maleico, compuestopolifuncional con un doble enlace y dos grupos carboxilo que se fabrica en granescala por oxidación catalítica del benceno o del 2-buteno . El ácido maleico se con-

1

i

f

934

Compuestos carbonílicos poli juncionales

vierte en su isómero trans, más estable termodinámicamente, y que se conoce comoácido fumárico, por calentamiento con una disolución acuosa de un ácido mineral .La deshidrogenación del ácido succínico a ácido fumárico por medio de la enzimasuccinodeshidrogenasa es un proceso bioquímico de cierta importancia .

(O)

CH3

H,O

OAnhídrido

Ácido maleico (cis)

Ácido succínicomaleico

Los ácidos glutárico y adípico se obtienen por oxidación de la ciclopentanonay de la ciclohexanona, respectivamente .

El ácido aromático dicarboxílico denominado ácido ftálico se obtiene indus-trialmente por oxidación del naftaleno o del o-xileno .

COOH(o)

(o)4--

CH3

COOH

"COOH

COOHH, H2 C

1~COOH

Pt H2CI 000H

Los ácidos carbónico, oxálico y malónico sufren la descarboxilación a tempe-raturas ambiente, de 140 y de 150" C respectivamente . El ácido oxálico da, comootro producto, ácido fórmico y el malónico ácido acético .

Los ácidos succínico, glutárico, maleico y ftálico producen anhídridos intra-moleculares estables cuando se los calienta con anhídrido acético . La formaciónde ciclos de cinco o seis eslabones, sin tensiones apreciables, es la clave requerida .

O

Anhídridoftálico

Anhídrido

Anhídrido

Anhídridosuccínico

glutárico

maleico

/O ~OHZC-C

1

O/<

/ O ,

OH,U-C \/00 Ó0

Ácidos dicarboxílicos

935

EJERCICIO 23.14

¿Qué producto espera para la reacción siguiente? :

OO C/

Ó + CH,OH

\C\

(1 mol)O

La reacción transcurre con rendimiento cuantitativo . ormular un me-canismo que la explique .

Cuando se trata un ester de los ácidos adípico o pimélico con una base fuerte,ocurre una condensación de tipo Claisen pero intramolecular (denominada cicla-ción de Dieckmann), que rinde un (3-cetoester que contiene un anillo de cinco oseis eslabones. Los diesteres de mayor tamaño dan polímeros bajo las condicioneshabituales .

,"-'COOEt

(1) B -

,,~_,~000Et ("'H,o+

CN

~.CH,CN

CH

OCHZCN

NaOEt

1----l 0

'----'COOEt

El mismo grupo nitrilo puede ser atacado por el anión de un nitrilo para daruna ¡mina o una enamina de la que una hidrólisis suave produce un (3-cetonitrilo .Esta reacción ha resultado muy útil en particular para preparar ciclos de cincoo seis eslabones ; esta formación de anillos se conoce como ciclación de Thorpe :

EtOH

+ EtOH

H'

H,O

(en frío)

CN

NH

CN

936


EJERCICIO 23.15

ormular el mecanismo de la ciclación de Dieckmann y compararlo conel de la ciclación de Thorpe .

En condiciones especiales (gran dilución), puede utilizarse para dar, con buenrendimiento, ciclos con 12 o más átomos (sección 33.3) .

También es posible ciclar a los ácidos libres (por pirólisis de ciertas sales conmetales pesados) . En estas circunstancias se descarboxila el (3-cetoácido inter-medio y se aisla una tetona cíclica . Se han empleado muchos metales pesadosdiferentes. El bario, el calcio, el manganeso y el torio han resultado serlos más útiles . Como de costumbre los ciclos de cinco o de seis eslabonesse forman con rendimientos elevados. Los ciclos de tamaño medio, con tensio-nes, se forman con rendimientos del 1 al 2 % y los ciclos muy grandes conrendimientos de algunas unidades por ciento . La reacción tiene un interéshistórico porque fue empleada en la primera síntesis, con éxito, de compuestoscon grandes ciclos (Ruzicka,* 1926) . En su forma más sencilla, esta reacción cons-tituyó la primera fuente industrial de acetona, por pirólisis del acetato cálcico (deaquí el nombre «acetona») .

7 COOH(CH2)

COOH catalizador:(CH 2 ) j =0 +H20

i

óxido metálico

Los esteres reaccionan con el sodio en hidrocarburos (disolventes apróticos)para formar aciloínas o a-cetoles (sección 19 .9) :

O

O OHNa

11

1RC

---> R-C-CH-R

OEt

La reacción posee una importancia especial porque constituye un excelentecamino para preparar compuestos cíclicos de tamaño medio o grande, con rendi-miento elevado, que no resultan accesibles por otros métodos (sección 33 .3) :

~~COOEt Na /----CHOH Zn_Hg 1---l(CH2)8

-* ( H2)8 1

H- ' (CH2 )g C=OCOOEt

C=O

~~

* Leopold Ruzicka. Nacido en 1887 en Vukova (Yugoslavia) . Universidad de Utrecht y la EidgenoessischeTechnische Hochschule de Zurich . Premio Nobel 1939 .

Problemas

937

Hay otros dos derivados cíclicos de ácidos dicarboxílicos que son muy impor-tantes : la succinimida y la ftalimida ; cada uno de ellos se obtiene tratando elanhídrido cíclico con amoníaco y calentando a continuación :

OO

//O

O

0 + NH 3 --+

(N) HZ -i

NH

NH~C

O

\

0

CO - NH 4

\Succinimida

talimida O

Un grupo acilo que sustituye a un hidrógeno del amoníaco o de una aminaatrae grandemente al par de electrones del nitrógeno y convierte la amina básicaen una amida neutra . Un segundo grupo carbonilo aumenta la carga positiva enel nitrógeno hasta una extensión tal que el hidrógeno que queda en la ¡mida esdébilmente ácido (aproximadamente como el de un fenol) .

H

H O

H 0-

0 11 0

H--N-H H-N--C-R H H-N=C-R R-C--N-C-R

Básico

Neutra

Ácida

PROBLEMAS

1 . La hidrólisis de un ester con un ácido o una base es una reacción carente,normalmente, de complicaciones . Sin embargo, la hidrólisis del 3-oxobutiratode metilo con hidróxido sódico acuoso al 20 % produjo acetato sódico, mien-tras que la hidrólisis a reflujo con ácido clorhídrico diluido dio acetona. Ex-plíquelo .

2 . El compuesto A (C9H 1404 ) fue hidrolizado con hidróxido sádico diluido . Trasacidificar la mezcla de reacción se aisló el compuesto B (C7H 1004 ) . Cuando secalentó B a 1500 C, se desprendió un gas y se formó ácido ciclopentanocarbo-xílico. Sugiera las estructuras de A y de B .

3 . Complete estas ecuaciones :

(b) (C11J.,N000 Na' uci +

0(a) calor

CH .>000H

M

"(- () 2 1 -1

calor

938


4 . Esquematice síntesis para cada uno de los compuestos siguientes a partir delester acetilacético y cualesquiera reactivos necesarios .(a) 2-Pentanona(b) Ácido butírico(c) 3-Etil-2-hexanona(d) Ácido 2-etilpentanoico(e) Ácido succínico(f) Ácido 6-oxoheptanoico(g) 3-Metil-2-hexanol(h) 1- enil-1,4-pentanodiona

5 . Esquematice síntesis para los compuestos citados a continuación partiendodel malonato de dietilo y de los reactivos que hagan falta :(a) Ácido isobutírico(b) Ácido 2-etilbutanoico(c) Ácido ciclohexanocarboxílico(d) Ácido glutárico(e) Ácido 2-etil-3-metilsuccínico

6 . Sugiera una_- mecanismo para esta reacción :

CH CH(C02C.,H :,), + 2NaOEt + 1 2 --Cl¡> CH(CO2C.,H 2 ) 2

CO, C ,11 ;NCO,C_H,,COXALLCO,C_11,

7 . Prediga el producto de la reacción siguiente :

CH :,COCHCO2C_H ;, + CH_ -C11,2 -

8 . Diseñe una síntesis de la 5-hidroxi-2-pentanona a partir del ester acetilacético .9 . Idee una síntesis que partiendo del malonato de dietilo lleve a la Y-butiro-

lactona .10 . La condensación del acetilacetato de etilo con el benzoato de etilo, en

presencia de etóxido sódico en etanol absoluto, produjo, tras la acidificación,3-fenil-3-oxopropionato de etilo con un 55 % de rendimiento . Sugiera un me-canismo y explique pór qué la reacción siguió ese camino . Empleando eseproducto como sustancia de partida esquematice síntesis para la propiofenona(1-fenil-1-propanona) y para la 1,4-difenil-1,4-butanodiona .

11 . El compuesto A (C 4H6 O2 ) se oxidó con nitrato de plata amoniacal paradar B en cuya pirólisis se aisló acetona como único producto orgánico . or-mular las estructuras de A y de B a partir de estos datos .

12. Un ácido desconocido, C H H 12O,, puede ser : (a) ácido 1-metilciclopentano-cis-l,3-dicarboxílico ; (b) ácido l-metilciclopentano-traes-l,3-dicarboxílico ;(c) ácido trans-2-metilciclopentano-cis-l,3-dicarboxílico ; o (d) ácido 2-metil-ciclopentano-l,1-dicarboxílico . Si forma un monoester cuando se le calientacon etanol y ácido sulfúrico, ¿qué estructuras podrían corresponderle? Si, porel contrario, se convierte en una sustancia neutra de fórmula C KH 10O, me-

Problemas

diante suave calentamiento con anhídrido acético, ¿cuáles podrían ser susestructuras? Si el ácido pierde dióxido de carbono al calentarlo a unos 150° C¿qué estructuras podría tener? Si el ácido resiste la bromación según el pro-cedimiento de Hell-Volhard-Zelinsky ¿qué estructuras le corresponderían?inalmente, ¿qué estructuras serían compatibles con el hecho de que el ácido

fuese ópticamente inactivo y fallasen todos los intentos de resolución?13 . La 2-ciclohexenona es un producto comercial que vale 30 dólares cada

100 gramos . Indique cómo puede transformarse en :

(a)

(e)

O

-1-,I^CH,

H,C OH

(d)

11

(d) Cl sCCH==CH_ +

Vd

CO.,C_H 2(2) 111

+ CH . >-CHCN(exceso)

(e)

CH,

O

(f)

14 . Sugiera mecanismos para las reacciones siguientes :

(a)

+ CH z=CHCCH 3 ---~(

NCH 2CH 2CCH 3

\N~

/1H

O

O OII

II

(b)

-°-"-~ CH,CCH 2CCH3

NCCH_(H—NCCH,CH

O

OH

CH 2CH .CN11~CH.,CH 2CN

939

940


PROBLEMAS OPTATIVOS

15 . Cuando se trata el decanoato sódico disuelto en tetrahidrofurano con 1 equi-valente de diisopropilamiduro de litio y se añade después 1 equivalente debromuro de n-butilo, se obtiene, después de acidificar y aislar el producto,ácido 2-butildecanoico con un rendimiento del 86 °ío . Sugiera un mecanismopara esta reacción y ofrezca otro camino de síntesis para ese producto .¿Qué se deduce al comparar los dos métodos?

16 . Los compuestos marcados con carbono-14 se emplean frecuentemente paraestudiar los mecanismos de las reacciones y para determinar los caminos se-guidos por las biosíntesis . El Ba 14CO3 es una de las fuentes comerciales decarbono-14 más baratas . Sugiera cómo lograr la conversión°

RCOOH ----), R- 14COOH

17 . Diseñe una síntesis del tetratricontano (n-C 34H70) empleando como única fuen-te de carbono un ácido carboxílico fácilmente disponible .

18 . Sugiera un reactivo para efectuar cada una de las transformaciones si-guientes :(a) 3-Buten-2-ona a 2-pentanona .(b) 2-Bromobutano a isopentano .(c) óxido de ciclopenteno a traes-2-metilciclopentanol .

cap 23- compuestos carbonílicos polifuncionales

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