15/12/10

Mircoles, 15/12/10del torrente sanguneo y esas clulas tumorales migran a tejidos dstales donde se van a implantar y van a continuar con su proceso de proliferacin generando entonces focos metastticos del tumor primario en tejidos dstales

Respuesta inmunitaria frente al cncer

El cncer es un problema mundial de salud pblica y que es una importante causa de morbilidad y mortalidad en nios y adultos

La base de esta enfermedad es el crecimiento loco de clulas transformadas (neoplsicas) de origen monoclonal (es la base de toda enfermedad maligna), es decir que una sola clula que se transforma, sufre un proceso de malignizacin a partir de ah se genera una colonia de clulas anormales que puede quedarse ah o tambin puede ir a invadir tejidos vecinosPropiedades en comn de las clulas tumorales1. Incapaces de responder a seales reguladoras. Todas estas protenas que controlan el crecimiento y gua de las clulas la clula, ya malignizada es una clula que no responde a esta seal de regulacin

2. Crecimiento autnomo sin requerimiento de seales exgenas. Acurdense que el crecimiento celular tambin se ve controlado por seales exgenas. El mismo contacto clula-clula es un mecanismo inhibidor para evitar el crecimiento anmalo. Entonces la clula ya transformada no responde a estos estmulos exgenos

3. Es un crecimiento invasor que sobrepasa los lmites de lo normal, metasttico hacia rganos dstales, de origen monoclonal(es decir que deriva de una clula que se ha transformado aunque es posible que exista mucha heterogeneidad en cuanto al genotipo y fenotipo)

4. Caractersticas antignicas de la membrana. Si bien la clula neoplsica es una clula transformada que tambin es una clula propia, lo que pasa es que ella ha sufrido un proceso de transformacin. Ella concentra muchas caractersticas normales, pero es posible que exprese algunos antgenos que ante son expresaba en condiciones normales. Y esta entidad es muy importante para que sea reconocido por las clulas del sistema inmunitaria

Que se estudia en la inmunologa tumoral? Las propiedades antignicas de la clula transformada

La respuesta inmunitaria del hospedador frente a las clulas anormales Consecuencias inmunitarias para el hospedador pueden traer ese crecimiento anormal de clulas cancerosas

Aplicacin de mtodos inmunolgicos en el tratamiento del cncer, es lo que se conoce como inmunoterapia del cncer, es decir ese sistema inmunolgico lo podemos manipular de tal forma que nos pueda servir como una herramienta en el tratamiento, no slo para el diagnstico de la neoplasia, sino para el tratamiento del cncerCaractersticas generales de la inmunidad de los tumores

Los tumores expresan antgenos que son reconocidos por el sistema inmunitario del hospedador, esta es una caracterstica muy importante y esto se ha demostrado porque los tejidos tumorales estn rodeados de un infiltrado de clulas inmunitarias. Muchas veces una masa tumoral alrededor de ella, podemos tener un infiltrado de linfocitos o de otras clulas mononucleares que muchas veces se encuentra en un estado de activacin, esto quiere decir que hay un tipo de respuesta frente a esos antgenos que estn expresando las clulas tumorales. Por otro lado, se ha encontrado de forma experimental con animales de experimentacin, que si existe una respuesta inmunitaria frente a los tumores, si bien tal vez esa respuesta no es la ms eficiente porque los tumores pueden evadir esa respuesta, y tal vez la respuesta inmune no sea la ms adecuada para eliminar las totalidad de masas de clulas tumorales Similitud entre clulas normales y tumorales, por lo que se vuelven tolerognico frente a las clulas tumorales, las cuales son clulas propias que estn alteradas, pero no lo suficiente para que el sistema inmune lo identifique como extrao y las destruya

Capacidad inmunognica de las clulas transformadas suele ser escasa, volviendo a lo mismo en que existe una transformacin de las clulas normales, pero no son lo suficiente inmunognica para activa r alas clulas del sistema inmunitario

Crecimiento rpido

Capacidad de propagacin rpida que sobrepasa la capacidad de las clulas del sistema inmunitario para desplegarse y generar una respuesta eficiente

Presenta mecanismo por lo que evaden la respuesta inmunitaria, es decir muchos tumores son capaces de evadir, burlar, ocultar la respuesta inmunitaria lo que hace que el sistema inmunitario no se active y va haber un crecimiento continuo de esa masa tumoralEs importante considerar estas caractersticas

Puede el sistema inmune proteger a un hospedador del Cncer?

Ya desde la antigedad se planteo la teora de la inmunovigilancia o hiptesis de la vigilancia inmunolgica, que fue reforzada por Curner y Thomas, haciendo referencia a esa otra propiedad que presenta el sistema inmunitario de defendernos no slo de agentes infecciosos sino que nuestras clulas del sistema inmunitario continuamente estn vigilando los tejidos como una continua circulacin para que cualquier eventualidad que se presente en un momento inicia pueda ser eliminado, es decir que cualquier alteracin maligna que el sistema inmunitario pueda detectar, pueda ser corregida a tiempo mediante la eliminacin de esas clulasUna funcin inmunolgica del sistema inmune va a ser reconocer y destruir las clulas transformadas antes de que crezcan y se transformen en masas tumorales, peor como lamentablemente existe la evasin por parte de los tumores, que adormecen el sistema inmunitario, creciendo las clulas tumoralesEliminar los tumores una vez formados, que depende de muchas cosas

Que evidencia indica que el sistema inmune pueda influir en el desarrollo y progresin del cncer?

La hiptesis de la inmunovigilancia propone que las clulas cancerosas surgen con frecuencia en el cuerpo, pero son reconocidas y estimuladas por las ramas celular del sistema inmunitario. Otro aspecto es que el tumor solo surgir si las clulas cancerosas son capaces de evadir esa vigilanciaActualmente se mantiene la inmunovigilancia como un mecanismo que nos protege de los tumores

Qu quiere la vigilancia inmunolgica como tal? Las clulas tumorales sean antignicas, inmunognicas para el hospedador Intensidad de provocar una estimulacin del sistema inmunolgico

Las clulas tumorales sean sensibles al ataque inmunolgico

El hospedador sea inmunocompetente, aspecto que tiene que ver con el estado de salud del hospedador, su condicin general, estado nutricional, presencia de otras enfermedades

Interaccin entre hospedador y tumor no debe dar fenmeno de tolerancia, pero muchas veces las clulas inmunitarias se hacen tolerognicas, momento desde el cual se elimina la respuesta ante el tumor. No es que no se de el reconocimiento, sino que por muchas caractersticas esos anfgenos son polimonognicos y por lo tanto no hay una activacin adecuada de los linfocitos T para la erradicar el proceso tumoral

Clasificacin de los antgenos tumorales

La primera clasificacin de los antgenos tumorales estuvieron basada en le patrn de expresin de dichos antgenos, se hablaba de antgenos especficos de los tumores la aquellos antgenos que se expresan en clulas tumorales pero no es las clulas normales, y aquellos que estn presentes en las clulas tumorales y en las clulas normales.

La mayor parte de los casos estos antgenos son componentes normales de las clulas, peor la expresin es aberrante, es decir puede ser que haya una sobreexpresion de ese antgeno en la clula o una anormalidad en una protena, que aun siendo normal esta protena presenta una normalidad estructural, normalidad funcional que puede ser reconocido como algo extrao

Las primeras clasificaciones que se hicieron sobre los antgenos tumorales, era simplemente basado en el tipo de expresin de los mismos sobre otras clulas

Hoy por hoy tenemos que la clasificacin es mucho ms eficiente y se basa en la estructura molecular y el origen, en base a esto la clasificacin tenemos:

Aquellos que son producto de pocos genes y genes supresores de tumores que han sufrido mutaciones, producto de otros genes que han sufrido mutaciones, protenas celulares con opresin excesiva o anormal, antgenos tumorales codificados por genomas de virus fosofognicas que producen transformacin de las clulas normales en clulas malignas, estos virus son oncognicos y es aspecto importante es que muchas veces estas clulas tumorales expresan protenas del virus y por lo tanto esto va a ser muchsimo ms XXXx que una protena propia, por lo tanto las respuestas inmunitarias que se generan son ms favorables porque existen un mejor reconocimiento de estos antgenosTambin se han sealado otro tipo de antgenos, como los antgenos oncofetales, antgenos glicolipdicos, glicoproteicos alterados y antgenos de diferenciacin especficos del organismo

En el caso de los antgenos que son codificados por genoma de virus oncognicos, actan con antgeno tumoral generan una respuesta de clulas T, es decir muchas familias de virus que provocan cada clonacin de clulas normales en clulas malignas y esto es mucho ms adecuado para el sistema inmunitario en reconocer algo extrao

Ejemplos: El virus de Eipstein Baar, esta asociado con linfoma.

Clulas d con cncer nasofarngeo.

El VPH con el cncer de cuello uterino.

El virus de la hepatitis B con el carcinoma hepatocelular.

El citomegalovirus que es un herpes virus con el sarcoma de kaposiEntonces son neoplasias que pueden ser generadas por virus o por XXXX. En este caso la respuesta inmunitaria que se genera contra este tipo de tumores es mucho mas eficiente, dad las caractersticas de los antgenos, que tiene un origen viral mas que propio

Antgenos oncofetales: son protenas expresadas en clulas tumorales y en tejidos normales en desarrollo durante la etapa fetal, no en tejido adulto. Es decir, que durante las etapas fetales el antgeno se expresa en elevada concentracin al igual que en la clula tumoral. Pero en la etapa adulta ya el antgeno no se expresa. Por lo tanto el antgeno tiene un valor diagnostico importante lo mejor caracterizado por -2 , el antgeno amsterembrionado y la alfafetoproteina. Estos antgenos se expresan durante la vida embrionaria(fetal), pero no en la vida adulta. Si se expresan en niveles anormales durante la vida adulta son indicativos de un problema tumoral. De all su importancia diagnostica como marcadores tumorales. El antgeno amsterembrionario esta aumentado en el cncer de colon, pncreas, estmago y mama. La alfafetoproteina esta aumentada en el carcinoma hepatocelular, tumores de clulas XXX que son los cnceres gstricos y pancreticos. Hay otros muchos marcadores tumorales, se han nombrado los mas importantes.La clula de linfocito T cuando le hes presentado una protena propia, esta clula T no se activa, sino que tolera la presentacin de pptidos propios, de antgenos propios, de protenas que son conocidas como parte de lo propioLas clulas anormales pueden presentar protena mutadas producto de oncogenes o genes supresores de tumores mutados que van a ser reconocidos por linfocitos T, una sobreexpresion de una protena propia es decir, sobreexpresion aberrante de una protena normal o virus oncognicos. Todos estos antgenos son reconocidos linfocito CD8 citotxicos que generan una respuesta de destruccin de las clulas tumorales. Al igual que como lo hace con una clula infectada por un virus, las clulas tumorales entonces seran susceptibles a la lisis por los linfocitos TCD8+ que son los citotxicosRespuesta inmunitaria frente a los tumores

Loa antgenos tumorales pueden dar una respuesta humoral o celular, especifica o inespecfica. Pero la respuesta inmune celular es la que presenta mayor importancia

Ac la respuesta humoral, que es por el anticuerpo no es tan eficiente para la eliminacin de una clula tumoral, al igual que en la infeccin por patgenos intracelulares. Aqu lo efectivo es la respuesta celular bien sea innata o adaptativa

La inmunidad especfica sobre los tumores requiere que la clula tumoral exprese molculas de histocompatibilidad tipo I y que el antgeno propio sea capaz de inducir una respuesta inmunitaria mientras ms extrao sea ese antgeno tumoral mejor reconocimiento habr por los linfocitos T para activarse y destruir la clula tumoral.

Entonces el reconocimiento de las clulas tumorales por parte de las clulas inmunitarias y activacin de mecanismos efectores es importantsimo para la erradicacin de tumores.La inmunidad mediada por linfocitos t es al mas importante. Son los linfocitos t citotxicos quienes van asumir el principal papel en destruir, en lisar clulas que estn infectadas y tambin clulas tumorales

Los linfocitos T citotxicos impiden la diseminacin de clulas cancerosas, reconociendo los antgenos tumorales provocando la destruccin de las clulas tumorales no solo en el tumor primario sino tambin en los tejidos donde ha ocurrido el proceso de metstasis, de que manera ocurre: una clula tumoral que se encuentra expresando antgenos tumorales, que son captados por clulas presentadoras de antgenos, que son capaces de presentar pptidos derivados de los antgenos tumorales que son reconocidos tanto por las clulas TCD4 y las clulas TCD8 (as haya fagocitado por completo la clula tumoral)Las clulas TCD4 es muy importante para completar la activacin del linfocito TCD8 que esta reconociendo de manera especfica esos pptidos de origen tumoral.Esta clula TCD8 activada es capaz de ir a reconocer otra clulas tumorales y provocar la apoptosis esas clulas. Es decir es necesario un proceso de presentacin previa de esos antgenos tumorales que luego vana a permitir la activacin tanto los linfocitos TCD4+ que a su vez permitirn la activacin de la clula TCD8, los cuales estn reconociendo especficamente los antgenos tumorales que le han presentado y una vez activada ese linfocito TCD8 van al encuentro de mas clulas tumorales para provocar su destruccin por un proceso conocido como citotoxicidad en el cual el linfocito TCD8 al tocar la clula tumoral induce la muerte por apoptosis, y es as como se va a erradicar el tumor. Pero muchas veces los tumores sobrepasan la capacidad de las clulas del sistema inmunitario que son unas clulas que presentan una tasa de proliferacin muy alta y escapan esos mecanismos de defensa mediados por los linfocitos TCD8.La inmunidad mediada por anticuerpos puede afectar a la clula tumoral por:

Lisis

ADCC (Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo)

Los NK, son clulas linfoides, son muy efectivas en la eliminacin de las clulas tumorales, al igual que las clulas TCD8, pero aqu no va a ocurrir un presentimiento mediado por MHC. Las NK tienen una actividad citotxica muy importante frente a las clulas tumorales (inmunidad no especfica contra los tumores)

Se ha demostrado que en la medida que progresa el tumor, se correlaciona con una actividad de las clulas NK disminuyen

Los Macrfagos(clulas de la inmunidad natural) tienen actividad ADCC, y se sabe que se agrupan alrededor del tumor, su presencia se correlaciona con regresin de la masa tumoral, esto indica que de alguna manera que el macrfago tiene una actividad importante contra los tumores Como los tumores evaden la respuesta inmunitaria?Los tumores evitan ser reconocidos por la clulas T porque simplemente el punto principal es la baja inmunogenecidad de los antgenos tumorales, al provenir de una clula normal la inmunogeneceidad es tan deficiente no es lo suficientemente intensa para activar a los linfocitos T, puede ser que haya variacin en esos antgenos de la clula tumoral o no hay presentacin antignica, que la clula tumoral sea capaz de alterar el sistema de presentacin antignica por molculas clase I y II. Entonces la no haber presentacin de esos antgenos, no podr haber reconocimiento por parte de los linfocitos TLa clula tumoral produzca citoquinas supresoras que disminuyen, atenan o suprimen por completo la actividad de las clulas tumorales

Podemos manipular el sistema inmunitario de tal manera que se convierte en una herramienta para luchar en contra del cncer. Es posible tomar anticuerpos dirigidos por las clulas tumorales y a esos anticuerpos acoplarles frmacos o radionucleidos, y esos anticuerpos ah dirigidos por clulas tumorales liberar localizadamente el radionucleido o el frmaco para eliminar de manera selectiva la clula tumoral. Tambin se esta tratando de operar a base del uso de clulas dendrticas es muy importante y se esta haciendo mucha investigacin de clulas dendrticas sensibilizados con antgenos tumorales que activan clulas del sistema inmune, tanto CD4 como CD8. de esta manera existe mucha informacin y actividad de inmunoterapia frente al cncer.