Cncer como enfermedad gentica Mecanismos moleculares.

Gentica y Cncer

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Qu es el cncerLeucemias ylinfomasTejido epitelialcarcinomaTejido conectivosarcomaEs un tumor maligno que ocurre porcrecimiento descontrolado de una clula o grupo de clulas del organismo.

Tiene capacidad para invadir y destruir tejidos sanos de su entorno (proceso que llamamos infiltracin)

Capacidad de metstasis

3Polimorfismos Genticos

SUSCEPTIBILIDADC A N C E REdad Estado NutricionalCondiciones de saludEtniaSexoEdadMutaciones GenticasLesiones al ADNExposicin 4

Divisin celular descontroladaEvasin de apoptosisAngiognesisIncremento de la replicacinMetstasisInsensibilidad a supresores tumoralesCARACTERSTICAS DE LAS CLULAS TUMORALESProtooncogen

Gen supresor

HOMEOSTASIS

OncogenGen supresor

TUMORMutaciones

ProtooncogenGen supresor inactivado

TUMORMutacionesPROTOONCOGENES Y CRECIMIENTO CELULARPROTOONCOGENESGenes normales que regulan el ciclo celularMUTACIONESONCOGENES

TUMORFavorecen el crecimiento celular descontroladoProtoncogenes: Genes normales, encargados del crecimiento y desarrollo celular.Oncogenes: protooncogenes mutadosLos oncogenes pueden tener diferentes orgenes

Ej, LMC:ABL cromosoma 9q34BCR cromosoma 22q11

t(9;22)Leucemia mieloide crnica8TRANSLOCACIONESDiagnstico de LMCCromosoma Philadelphia46, XX, t(9;22)(q34;q11)

Mutacin puntual

Ras cromosoma 11

Pulmn normalCarcinoma pulmonar10

Amplificacin del gen HER2/neu

PositivoNegativo11HER-2 HER-2ProteinaHER-2GenesHER-2ProteinaHER-2GenesClula Normal HER-2ProteinaHER-2GenesHER-2 AmplificadoTerapia Diana (Targeted)a HER-2 Reduce la SupervivenciaReceptor 2 del Factor de Crecimiento Epidermal HumanoIncrementa la Supervivencia12OncogenesPrincipales NeoplasiasHer2Mama MycLinfoma de BurkittN-MYcNeuroblastomaAblLeucemia mieloide crnicaRasPncreas, pulmn, colon SisOsteosarcomaRetNeoplasia endocrina mltiple

13SUPRESOR DE TUMORESGenes normales que regulan la accin de los protooncogenesMUTACIONESGEN SUPRESOR INACTIVADOFavorecen el crecimiento celular descontrolado

APC

Mutaciones puntuales

RetinoblastomaGenes supresoresControlan la divisin celular Gen retinoblastoma (Rb1) Ubicacin en 13q14

16Gen supresorPrincipales NeoplasiasP53Pulmn, mama, colonAPCColonRbRetinoblastomaWT1Rin (nios)TGF-BetaCerebro, hgadoVHLRin, cerebroBRCA1BRCA2Mama, ovario

17APCnormalmutado

Riesgo de desarrollar cncer < 5% antes de los 80 aosRiesgo de desarrollar CNCERDE COLON100 % antes de los 35 aos.

HEREDITARIO.

2043 mutaciones

APCATCGTGCCGCGTACTCC

SECUENCIAMIENTO

Cncer de mamaGenes reparadoresReparan el DNA frente a cualquier daoBCRA 1 . Cromosoma 17q21BCRA 2 . Cromosoma 13q12

BCRA I

19(5)(3)(5 copia)CGATTAATAATAGTMSH 3/6MSH 2MLH 1PMS 2CGenes de Reparacin de DNA(3)20:Genes reparadores de ADNLos principales genes humanos involucrados en el proceso de correccin de los errores de replicacin de DNA:

hMLH1 (mutL homolog 1) Chr. 3p21-23hMSH2 (mutS homolog 2) Chr. 2p21hMSH3 (mutS homolog 3) Chr. 14q24.3hMSH6 (mutS homolog 6) Chr. 2p21hPMS1 (postmeiotic segregation increased 1) Chr. 2q31-q33hPMS2 (postmeiotic segregation increased 2) Chr. 7p22

21Apenas para ressaltar a importncia coloquei dados do Brasil.CASOS: Norte 520 - Nordeste 2.450 - Centro-oeste 1.320 - Sul 5.920 - Sudeste 15.150Gen supresorPrincipales NeoplasiashMLH1Cancer de colon no polipsico hereditario (S. Lynch)hMSH2Alto riesgo para:XerodermapingmentosoSndrome de BloomAnemia de FanconiAtaxia telagiectasia

Telomeros

Estructuras cromatinicas especializadas.

Consiste en subunidades repetitivas de (TTAGGG)n y protenas asociadas.

Se encuentran en los extremos de los cromosomas.

23TELOMERASATeora del envejecimientoy cncerEl acortamiento de los telmeros limitan el nmero de divisiones celulares, cuando se acortan a una longitud crtica, las clulas normales entran en envejecimiento, luego del cual no se dividen ms.Las clulas cancerosas tienen la capacidad dereplicarse sin llegar a un estado de envejecimiento. La telomerasa es reactivada y siempre restituye el tamao de los telmeros.

Clula normalClula cancerosa

24Telomeros, envejecimiento y cncer

25CANCER HEREDITARIO

26Cuando decimos que el cncer es hereditario?

Cncer de Mama

- Aproximadamente el 10 a 15% son hereditarios.

- Se deben a mutaciones de genes como: - BRCA 1 - BRCA 2Historia familiar(Heredograma)Cncer espordicoIIIIIICncer hereditarioCncer familiarCncer de mamaCncer de OvarioCncer de prstataCncer de colon28 QUE ES CNCER HEREDITARIO? - Es aquel cncer que resulta de cambios en la informacin gentica (mutaciones) que se pasan de padres a hijos.

- Aproximadamente 1 en cada 10 individuos con cncer tiene una forma (gentica) heredada de cncer

- Se observa con mayor frecuencia enCncer de mamaCncer de ovarioCncer de colonCncer de prstataCncer de tiroidesEtc.

Secuencia Adenoma-Carcinoma

EpitelionormalEpiteliohiperproliferativoAdenomaprecozAdenomatardioAdenocarcinomaMutacinde APC5qSuperexpresinde COX-2Mutacinde K-ras12pLOH 17qMutacindep53LOH 18qDCCHipometilacinde DNA

OtrasalteracionesMetstasisAdenomaintermed.~ 7 - 8 aos~ 57 aos~ 65 aos

30Secuencia Adenoma Carcinomapredisposicin hereditaria: Sndrome de Lynch

EpitelionormalEpiteliohiperproliferativoAdenomaprecozAdenomatardioAdenocarcinomaMutacinAPC5qSuperexpresinde COX-2Mutacinde K-ras12pLOH 17qMutacidep53LOH 18qDCCHipometilacin DNA

OtrasalteracionesMetstasisAdenomaintermed.~ 2 - 3 aos~ 40 aos~ 43 aos

Falla Germinativa en el Sistema de Reparacinvia alternativa? sistema de reparo31(5)(3)(5 copia)CGATTAATAATAGTMSH 3/6MSH 2MLH 1PMS 2CGenes de Reparacin de DNA32Apenas para ressaltar a importncia coloquei dados do Brasil.CASOS: Norte 520 - Nordeste 2.450 - Centro-oeste 1.320 - Sul 5.920 - Sudeste 15.150Genes reparadores de ADN identificados en el Sndrome de LynchLos principales genes humanos involucrados en el proceso de correccin de los errores de replicacin de DNA:

hMLH1 (mutL homolog 1) Chr. 3p21-23

hMSH2 (mutS homolog 2) Chr. 2p21

hMSH3 (mutS homolog 3) Chr. 14q24.3

hMSH6 (mutS homolog 6) Chr. 2p21

hPMS1 (postmeiotic segregation increased 1) Chr. 2q31-q33

hPMS2 (postmeiotic segregation increased 2) Chr. 7p22

33Apenas para ressaltar a importncia coloquei dados do Brasil.CASOS: Norte 520 - Nordeste 2.450 - Centro-oeste 1.320 - Sul 5.920 - Sudeste 15.150Cncer hereditario

Cncer Piel (Melanoma)Retinoblastoma

Tumor de Wilms(Tumor renal)Cncer hereditario y genes mutados

BRCA1600 mutaciones.Riesgo de cncer de mamaCncer de ovario, prstata y colon.12345678910111213141516171819202122BRCA 2450 mutaciones.Cncer: mama masculino y femenino, ovario, vejiga, prstata, pncreas y laringe.Anlisis de BRCA1 ggg aaa ttt ccc ccg gga ttg gga tag ata gag ata tgg ata tag aga tta gJudos: 185delAG 5382 insC Polonia: Ins5482CJ Med Genet 2006;43:424428. Canada: 1054 G>TBrazil: 649G>TBrazil: 1534G>A Mxico: Ins12pbChile: 185delAG

BRCA1-2normalmutado

Riesgo incrementado: El riesgo de CNCERDEMAMA aumenta en40 - 80% en portadoras de mutacin.

HEREDITARIO.1588 mutaciones

RIESGOEDADCuando pensar en cncer de hereditario? Cncer que se diagnostica antes de los 45 aos

Dos o ms miembros de la familia con el mismo tipo de cncer

Ms de una clase de cncer nuevo (primario) en la misma persona

La misma clase de cncer en rganos similares (ejemplo: ambos senos, o senos y ovario)

Gentica Mdica: ConsultaSe necesita informacin de la historia familiar del paciente (GENEALOGIA).

Elaboracin del Heredograma40FuturoAsintomticosScreeningPredisposicionCambios de estilos de vidaFuturoPacientes con cncerEstudios de biopsiaAnlisis de expresin genticaIntegracin de anlisis genmicoTrascriptmicoProtemicoTratamiento individualizado

. en cncer, siempre es mejor prevenir....Gracias43