Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia

U.N.A.M

Mendizabal Castillo Daniel

Gpo. 2207

“CÁNCER”

M.C. Icela Palma Lara

Biología Celular

27 de mayo del 2010

Índice:

Aspectos morfológicos, celulares y moleculares del cáncer:.....................................3

Tipos de cáncer:..................................................................................................................................4

Carcinomas:......................................................................................................................................5

Sarcomas:..........................................................................................................................................6

Leucemias:........................................................................................................................................ 7

Linfomas:............................................................................................................................................ 9

¿Cómo se desarrolla el cáncer?..............................................................................................10

Cambios que sufren las células cuando se transforman en cancerosas..........14

Selección Clonal:............................................................................................................................. 16

Causas del Cáncer:........................................................................................................................ 19

Promotores Tumorales:................................................................................................................20

Propiedades de las células cancerosas:.............................................................................21

Virus que promueven el desarrollo del cáncer y su patogenia...............................21

Oncogenes, activación por mutación, cascadas de trasducción de la señal:.23

Protooncogenes:.............................................................................................................................. 24

Tumor supresor:............................................................................................................................... 25

Bibliografía:......................................................................................................................................... 26

Aspectos morfológicos, celulares y moleculares del cáncer:

Los seres vivos están formados por millones de células, las cuales tienen un ciclo de vida normal, crecen, se dividen y mueren, siempre a un ritmo limitado. Durante la juventud, estas células se dividen en otras completamente iguales de manera mas rápida favoreciendo así el crecimiento, pero siempre con un propósito bien definido, y cuando se llega a una edad adulta, únicamente se dividen para reemplazar células viejas o reparar daños.

La vida y acción de cada una de las células en el cuerpo va a estar regida por el ADN, el cual va a variar dependiendo del tipo de célula y hará que estén bien diferenciadas. La sangre rica en oxigeno será de vital importancia para la vida celular, así como para la recolección de deshechos provenientes de ellas. En los seres vivos será de gran importancia el sistema inmunológico, el cual por medio de los leucocitos, se encargara de proteger al cuerpo de bacterias y virus. Una vez que localizan una infección, emigraran por los vasos linfáticos hacia los ganglios linfáticos, para filtrar y destruir los organismos patógenos.

Sin embargo hay ocasiones en los que la infección es tan grave que estos ganglios se inflaman, como puede ser en el caso de tumores, en donde una célula normal se convierte en cancerigena por medio de una mutación en el ADN, y en vez de ser eliminadas en los ganglios de manera inmediata, siguen con vida y se reproducen en mayor medida, así como tendrán un mayor índice de supervivencia. Con el tiempo, estas mutaciones de las células van a ocasionar serios problemas en el organismo.

Estas células van a tener una morfología diferente (núcleos mas grandes o mas pequeños) y por ende no podrán realizar las funciones que les corresponden, así mismo van a perder su mecanismo de control de crecimiento y realizaran la división celular rápidamente de manera descontrolada, sin permitir que crezcan completamente, pudiendo formar una masa de tejido conocida como tumor o neoplasias. Se considera a estas células como invasivas, ya que van a tener invadir otras zonas en donde se encontraban células normales. Existen 2 tipo de tumores:

Tumores benignos: Están formados por células anormales, mas no cancerosas. En la mayoría de las ocasiones se pueden extirpar, y no crecen mas. Las células que forman estos tumores no se diseminan a otras partes del cuerpo, sin embargo un crecimiento excesivo del tumor puede presionar otros órganos y ocasionar daños.

Tumores malignos: Formados de células cancerigenas. Las células van a tener una propiedad invasiva y se van a diseminar a otros órganos del cuerpo e invaden tejidos.

Este crecimiento descontrolado de células cancerigenas va a presionar o bloquear distintos órganos del cuerpo e impedirán que funcionen correctamente. Debido a que estas células no tienen un espacio definitivo para su división, van a viajar a otras zonas por media de la sangre o linfa para invadir distintos órganos, en estos casos se le denomina metástasis. A

pesar de que las células del organismo van a tratar de destruirlas, van a sobrevivir para seguir con su crecimientos e invadir otros lugares y órganos.

Las células cancerigenas van a ser muy diferentes a las células normales del organismo, principalmente debido a que van a tener la capacidad de formar tumores y de metastatizarse, así como que van a tener la habilidad de crecer y dividirse sin la necesidad de señales especificas. En cuanto a su citoesqueleto, la disposición que tendrán sus microfilamentos y microtúbulos va a cambiar, provocando una alteración en su apariencia y en la manera en que van a interactuar con células vecinas.

Las células cancerosas no van a presentar inhibición por contacto, lo que les da la capacidad de estar en constante crecimiento. La alteración en la movilidad celular y la adhesión, les va a permitir moverse y migrar hacia otros tejidos, para así propagarse. Otro cambio que van a presentar este tipo de células va a ser en cuanto a la disposición y forma de los núcleos, el cual va a ser de gran ayuda para el diagnostico y para determinar el tipo de tumor. Las células cancerigenas se van a caracterizar porque van a producir enzimas que les van a permitir invadir otros tejidos por medio de la digestión de las barreras de migración presentes.

Cada tipo de cáncer se comporta de diferente forma, unos crecen con mayor rapidez que otros, al igual que el tratamiento al cual se someterá el paciente va a variar. Es por todo esto que en si, el cáncer es una enfermedad en la cual las células mutantes de un ser vivo van a sobrevivir a expensas de otras células somáticas destruyendo la comunidad celular existente. El cáncer inicia a nivel celular por medio de distintos procesos celulares y moleculares.

Tipos de cáncer:

Existen un sinfín de tipos de cáncer en el mundo, y pueden estar en gran parte del cuerpo. Es por estoy que se clasifican de acuerdo a la región en donde se presenten, por ejemplo, en aparato respiratorio y tórax vamos a poder encontrar: Cáncer de pulmón de células no pequeñas, Cáncer de pulmón de células pequeñas, Mesotelioma maligno, Timoma y carcinoma tímico; y en piel se podrá tener, Cáncer de piel, Carcinoma de células de Merkel, Melanoma y Sarcoma de Kaposi. Y así sucede para cada una de las regiones del cuerpo.

El nombre que recibirá el tipo de cáncer va a basarse dependiendo del lugar en donde se haya desarrollado, sin importar si se esparció a otros órganos o tejidos. Por ejemplo, un cáncer de mama que se esparció al hígado se sigue llamando cáncer de mama, o en el caso de un cáncer de próstata que se fue hasta el hueso se llama cáncer de próstata metastático

Debido a la gran cantidad de tipos y variaciones de cáncer que existen, se han agrupado en distintas categorías de acuerdo al tejido en donde se producen y el tipo de célula del que proviene.

Carcinomas:

Carcinoma es el nombre con el que se le conoce a todos aquel tumor maligno que esta formado de tejido epitelial y muy relacionado con la citoqueratina, se produce en las células basales, que se encuentran en la epidermis. Es el tipo de cáncer mas común en los seres humanos a nivel mundial (uno de cada 3 “nuevos” cáncer es de este tipo).

Es un tipo de cáncer relativamente lento y que no produce dolor, el cual ocurre principalmente en áreas de la piel que están en constante exposición a los rayos ultravioleta y a la radiación, como son la cara, orejas, cuello, hombros y espalda principalmente, sin embargo también puede ser encontrado en otras zonas del cuerpo. El contacto con arsénico, radiación, inflamación crónica de la piel y complicaciones en quemaduras, cicatrices, o inclusive tatuajes, también pueden contribuir a la formación de carcinomas.

A pesar de que todo mundo puede contraerlo, es mas probable que gente con tez blanca, cabello güero o pelirrojo y ojos verdes, azules o grises, lo contraigan. Y mas común que ocurra en gente adulta, sin embargo en los últimos años ha aumentado la cantidad de gente joven (20-30 años) con carcinomas. Así mismo es mas común que este presente en hombres que en mujeres.

Este tipo de cáncer va a producir cambios en la piel, provocando crecimiento o abultamientos en esta. A pesar de que la sintomatología puede varias, entre los principales síntomas podemos encontrar: piel grasosa, blanca o amarillenta o color café. Pueden estar presente distintas heridas que están en constante sangramiento y de difícil curación, cicatrices, moretones, heridas con depresiones en la parte media.

El tratamiento es fácil cuando el carcinoma se encuentra en etapas tempranas, sin embargo entre mas grande sea el tumor, el tratamiento será mas extenso. Los tratamientos van a variar dependiendo del tamaño, profundidad o localización del carcinoma, sin embargo entre los principales procedimientos se encuentran: extracción del tumor, cirugía de Mohs que consiste en la extracción de tejido epitelial de distintas zonas para descartar la posibilidad de cáncer, cremas para la piel que contengan imiquimod o 5 fluoroacil, criocirugía o radiación.

A pesar de que con este tipo de cáncer sea muy raro que se produzca

metástasis e invada otros órganos, en caso de que no sea tratado puede llegar a afectar tejido cercano o inclusive llegar al hueso. Debido a que algunas células del carcinoma son mas agresivas que otras, puede causar destrucción o deformación en el tejido epitelial.

Entre algunas clasificaciones de los carcinomas podemos encontrar: El carcinoma in situ, es considerado un cáncer pre-invasivo y se

refiere a un tipo de carcinoma pequeño y localizado que no ha invadido la base del epitelio membranoso.

Adenocarinoma, es aquel carcinoma que produce secreciones glándulas o mucosa.

Carcinoma escamocelular, en el se producen puentes

intercelulares y queratinacion y forman superficies escamosas en la piel.

Tumores anaplasticos o carcinomas indiferenciados: Se forman principalmente en el tracto respiratorio bajo. No se tiene un conocimiento histiologico de la formación de estas células.

Carcinoma metastático: Puede ser diagnosticado por medio de una biopsia.

Sarcomas:

Es el tipo de cáncer que involucra a aquellas neoplasias que se originan en hueso, cartílago, grasa, músculo, vasos sanguíneos y otros tejido conectivos. El nombre que recibe cada sarcoma dependerá del tejido en donde se origina, (Osteosarcoma, condrosarcoma, etc.)

Este cáncer puede presentarse a cualquier edad, en niños y adolescentes ocurre en un 20 a 25% y los principales tipos de cáncer son los de hueso y músculos, como son el osteosarcoma, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcoma. En cambio en adultos ocurre únicamente en un 1%, con la Leiomiosarcoma, condrosarcoma y tumores gastrointestinales como los mas comunes.

El sarcoma en México es considerado como la 2da causa de cáncer en pacientes entre 10 y 14 años. Sin embargo estos datos pueden variar ya que el diagnostico se hace muy tarde debido a la falta de conocimiento de los doctores.

Entre las principales causas del sarcoma podemos encontrar distintos actores ambientales, como puede ser la exposición a radiaciones o a químicos como el asbesto y el arsénico; también puede ser causado por enfermedades hereditarias, principalmente el Síndrome de Li Fraumeni, Síndrome de Werner y Neurofibromatosis; inclusive en pacientes con VIH, distintos agentes infecciosos pueden favorecer el desarrollo de sarcomas, como es el caso del Sarcoma de Kaposi. En cuanto al tratamiento podemos incluir cirugía, radioterapia y quimioterapia

El sarcoma puede clasificarse de 2 formas:

Sarcomas primarios de hueso: Estos tumores se originan en el hueso y se caracterizan por ser dolorosos. El paciente puede someterse a cirugía, sin embargo en algunas ocasiones se requiere de la amputación de la extremidad, aunque actualmente ya no es tan común debido a los avances en cirugía y quimioterapia.

Es un tumor maligno que destruye el hueso. El tipo de cáncer va a depender de en que parte del hueso se origino. La sintomatología mas común es dolor en el hueso acompañado de una masa de tejido. Los estudios para determinar el sarcoma son rayos x, tomografía axial computarizada y resonancia magnética, así mismo también se puede realizar una biopsia para el diagnostico definitivo.

Condrosarcoma: Cartílago.

Osteosarcoma: Hueso.

Tumor de Ewing: Se presentan en huesos pero se desconoce el tejido de procedencia.

Sarcomas de tejidos blandos: son tumores malignos que se encuentran en tejidos que conectan, dan soporto o rodean a otras estructuras u órganos del cuerpo. Pueden presentarse en cualquier parte del cuerpo, principalmente en piernas, abdomen, brazos y tronco. Las células de cada tipo de sarcoma van a tener diferente morfología dependiendo del tejido en donde haya surgido.

El sarcoma puede presentarse como un nódulo debajo de la piel del brazo o la pierna, el cual es indoloro hasta el momento en que crece y comienza a ejercer presión en órganos, nervios, músculo o vasos sanguíneos.

En caso de que se sospeche la presencia de este tipo de sarcoma, se realiza una biopsia dependiendo del tamaño y ubicación del tumor. Existen dos tipos de biopsias: por incisión, extracción de una parte del nódulo o una muestra del tejido; o la biopsia central, extracción de tejido con una aguja ancha. Se tomaran muestras del tumor y ganglios linfáticos, para determinar el grado del tumor, que dependerá de la velocidad con que se multiplican las células.

Fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno: Tejido fibroso.

Liposarcoma: Tejido graso.

Leiomiosarcosma: Músculo liso.

Rabdomiosarcoma: Músculo esquelético.

Hemangioendotelioma epiteloide, angiosarcoma, lingoangiosarcoma, sarcoma de Kaposi: Vasos y vasos linfáticos.

Hemangiopericitoma: Tejido perivascular.

Sarcoma sinovial: Tejido sinovial.

Schwannoma maligno: Nervios perifericos.

Tumor gastrointestinal estromal (GIST), mesenquimoma maligno: Celulas mesenquimales.

Leucemias:

La leucemia es el nombre que recibe el cáncer que se produce en la medula ósea y en la sangre. Cualquier linfocito o célula que forme sangre tiene la capacidad de convertirse en células leucémica, de la cual pueden formarse muchas mas. La principal característica de este cáncer es la acumulación masiva de leucocitos en el torrente sanguíneo o en la medula ósea, pudiendo así llegar e infectar a los distintos órganos.

Existen 4 tipos de leucemias: Leucemia Mielocítica Aguda, Leucemia Linfocítica Aguda, Leucemia Mielocítica Crónica y Leucemia Linfocítica Crónica.

Cuando se habla sobre una leucemia linfocítica, indica que la primer célula cancerosa tiene su origen en una porción de la medula que forma los linfocitos, relacionados con el sistemas inmune. En caso de que se refiera al termino mielocítica, el cáncer se origina principalmente en los eritrocitos, leucocitos y trombocitos. Sin embargo todos los tipos de leucemia van a producirse en células en la medula ósea para después diferenciarse y multiplicarse.

Uno de los principales factores a considerar para la clasificación de las leucemias es la maduración de las células cancerigenas. En el caso de la leucemias linfocíticas y mielocíticas agudas, están conformadas por células inmaduras llamadas blastos (linfoblastos o mieloblastos), las cuales no van a “trabajar” del mismo modo que las células normales y van a dividirse de manera mas rápida logrando con esto que las células funcionales disminuyan su numero, produciendo con esto, anemia y una baja respuesta inmunitaria ante infecciones. Una baja cantidad de trombocitos va a ocasionar gran cantidad de hematomas y facilidad para sangrar.

Las leucemias crónicas van a carecer de células blastos, es decir todas sus células anormales van a ser maduras y funcionaran muy similar a las células normales, por lo que este tipo de leucemias van a evolucionar de manera mas lenta a comparación de las leucemias agudas. En estas leucemias, la cantidad de células rojas es mucho menor del normal, produciendo anemia. A pesar de que las células blancas trabajaran de un modo parecido, si el paciente no se somete a tratamiento, se van a seguir dividiendo y producirán problemas mas severos.

En la leucemia linfocítica crónica, las células cancerigenas van a producir una cantidad excesiva de linfocitos, las cuales van interfieren en el trabajo de los linfonodos y la respuesta inmunitaria va a decaer. Un numero muy alto de células leucémicas en la medula, puede provocar una baja de neutrófilos y trombocitos.

La leucemia puede producirse a cualquier edad, aunque principalmente ocurre en pacientes mayores de 60 años. En adultos los tipos de leucemia mas comunes son Leucemia Mielocítica Aguda y Leucemia Linfocítica Crónica, en cambio en niños ocurre mas la Leucemia Linfocítica Aguda.

A pesar de que se han hecho estudios sobre los factores de riesgo de las leucemias, estos no concuerdan en la mayoría de las ocasiones. Sin embargo entre los principales factores podemos mencionar:

Quimioterapias

Trisomia 21 y otras enfermedades genéticas.

Exposición crónica a benceno.

Radiación para el tratamiento de otros tipos de cáncer.

Tabaco.

Los síntomas de las leucemias son muy variables y pueden ser confundidos con otras enfermedades, así mismo cada tipo de leucemia va a

tener una sintomatología diferente. Es por esto que se requiere de pruebas sanguíneas y de la medula ósea, como aspiración y biopsias, para hacer un diagnóstico verdadero. Sin embargo entre los principales síntomas podemos encontrar:

Cansancio

Falta de aliento al realizar una actividad física.

Palidez

Fiebre o sudoración en la noche.

Baja capacidad para cicatrizar y mucho sangramiento.

Hematomas.

Dolor de huesos y articulaciones.

Bajo conteo de monocitos o neutrófilos en sangre.

El tratamiento que reciben los pacientes con leucemia varia dependiendo del tipo de leucemia que padezca y la edad, así como de los resultados de las distintas pruebas realizadas. Principalmente el tratamiento incluye quimioterapia, con o sin transplante de medula ósea, sin embargo este es mas exitoso en pacientes jóvenes. Múltiples drogas tales como el imatinib mesilato, dasatinib y nilotinib pueden ser utilizadas para controlar el cáncer al principio del tratamiento.

Linfomas:

Linfoma es el nombre que recibe el cáncer que se produce en el sistema linfático, es decir va a incluir a todos los nódulos linfáticos, sus órganos, tales como el vaso, timo y amígdalas, y también va a incluir a todos los vasos que están involucrados con el sistema inmunológico.

Los linfomas va a producirse cuando un linfocito se transforma en célula linfoma y se van a dividir en miles de células que se agruparan en los linfonodos u otras partes del sistema linfático.

Existen 2 tipos de linfomas:

La enfermedad de Hodgkin (EH) que se caracteriza por la presencia de células de Reed-Sternberg, las cuales son malignas y de gran tamaño y van a estar presentes en los tejidos del linfoma Hodgkin; y el Linfoma no Hodgkin (LNH), el cual es mas difícil de tratar y se distingue porque va a abarcar múltiples enfermedades que van a depender de la célula cancerosa a la que se asocie.

A pesar de que aun no se sabe las causa del linfoma de Hodgkin, algunos posibles factores de riesgo que podemos encontrar son: Mononucleosis, la cual incrementa el riesgo de padecer linfoma de Hodgkin, ya sea en jóvenes o adultos; Gente infectada por el virus linfocitotrópico de células T o el virus del VIH; y heredabilidad.

En el caso del linfoma no Hodgkin no se conoce las causas que lo producen, aunque la respuesta inmune juego un rol de gran importancia para su desarrollo. Gente infectado por el virus del VIH tiene un mayor riesgo de producir linfoma.

También se ha detectado que distintas comunidades rurales debido al uso de pesticidas con ingredientes como el organoclorina, organofosfato y fenoxiacido, son mas susceptibles a desarrollar LNH. Inclusive algunos virus pueden causar este tipo de linfoma, como puede ser el virus de Epstein-Barr, virus linfocitotrópico de células T y la bacteria Helicobacter Pylori.

En la mayoría de los linfomas los tumores se desarrollan en algún parte del sistema linfático, por lo que en ocasiones pueden sentirse debajo de la piel, sin embargo en otras ocasiones se encuentran dentro de órganos, principalmente el intestino, la medula ósea, el cerebro y el hígado. Entre la sintomatología podemos encontrar un agrandamiento del bazo, obstrucciones en el hígado, problemas digestivos, ritmo cardiaco irregular y sangrado interno.

En el caso del linfoma primario del sistema nervioso central , que ataca al cerebro, los síntomas pueden ser diferentes, aunque principalmente hay problemas en la concentración, parálisis en un lado del cuerpo, perdida del habla, confusión, perdida de la memoria y manías.

El diagnostico del linfoma va a variar dependiendo del tipo de linfoma que se padezca, sin embargo los análisis de sangre pueden ser muy útiles, así como por medio de una resonancia magnético, una tomografía por emisión de positrones, una tomografía computarizado o un estudio con galio, para determinar el linfoma En caso de la presencia de un tumor se realiza una biopsia y analizarlo, para determinar la etapa en que se encuentre y el tratamiento que se utilizara.

El tratamiento del linfoma es un procedimiento muy agresivo, que incluye cirugía, quimioterapoa y radiación, y aunque puede curar al paciente, los efectos secundarios pueden estar también presentes y producir problemas futuros. El tratamiento va a ser mucho mas fácil durante las primeras etapas, cuando aun no se ha esparcido por el sistema linfático. En caso de que el linfoma se haya propagado al cerebro o a la medula ósea, el paciente va a padecer un tratamiento muy difícil y exhaustivo.

En año 2009 se registro que 601,180 personas padecen de linfoma, y de ese numero 147, 460 padecen el linfoma de Hodgkin.

¿Cómo se desarrolla el cáncer?

Para que una célula anormal produzca un tumor es necesario que transmita su capacidad cancerígena a la progenie, por lo tanto debe de ser hereditario. Sin embargo no se tiene un conocimiento preciso sobre este proceso, el cual puede ser debido a un cambio genético en la secuencia de DNA de la célula o por un cambio epigenético, en donde se da un cambio en

el patrón de expresión de un gen sin alterar el DNA, y con esto se logra que haya mayor estabilidad en el estado de diferenciación y así ocurra el fenómeno de la inactivación cromosomica.

Lo que si es muy claro es que el desarrollo de células cancerigenas involucra un cambio genético, ya que se ha comprobado que estas células tiene mínimo una anormalidad en común en la secuencia del DNA, sin importar el tipo de cáncer que se padezca. Es por esto que se dice que la carcinogénesis esta muy desarrollada con la mutagénesis que padecen una célula. Esta correlación puede ser observada en 2 agentes causantes del cáncer como son los químicos carcinógenos y la radiación.

En los últimos años se ha descubierto que durante el transcurso de la vida de un ser humano se dan alrededor de 1016 divisiones celulares, pero también en la vida de un ser humano, en promedio 1010 de estas células van a sufrir una mutación. Es por esto que la formación de células cancerigenas no esta únicamente relacionada con una sola mutación, sino que por una línea de diversas mutaciones progresivas presentes en un grupo de células. Esto implica que hay otros eventos genéticos presentes que hacen que el cáncer se desarrollo.

Los factores externos van a ser de gran importancia para el desarrollo del cáncer, ya que en muchos tipos de cáncer la constante exposición a los distintos agentes va a ser necesario para que se den los cambios genéticos y epigenéticos en la células y después proliferar en un tiempo de incubación indeterminado. Estas mutaciones en distintos genes van a favorecer a que pueda darse un proceso muy importante conocido como progresión tumoral.

Con toda esta información, se puede inferir que el cáncer se produce por medio de un proceso en que una población inicial de células anormales, provenientes de una sola célula, evolucionan y se dividen durante diferentes ciclos. En cada ciclo cada célula anormal, va a mutar nuevamente y se producirá un cambio epigenético, lo que le dará mayor probabilidad de supervivencia con respecto a las células normales. El proceso ocurrirá sucesivamente hasta formar un tumor repleto de células cancerigenas las cuales son dominantes con respecto a otras. La progresión tumoral es un proceso que tarda mucho años, es por esto que mucha gente muere por razones ajenas al cáncer.

Debido a esta facilidad con la que se pueden formar células cancerigenas, la células deben de tener un mecanismo muy estricto de regulación y orden para controlar su comportamiento, por lo que para que una celular normal se convierta en cancerosa, se deben de romper muchos procesos de regulación presentes. Por lo que el tumor ira mutando y transformándose epigeneticamente, con el objetivo de violar estas barreras.

La capacidad de evolución que van a tener las células cancerigenas va a estar mediado por 4 factores principales: la tasa de mutación; el numero de individuos con capacidad reproductora; la tasa de reproducción; y las ventajas selectivas mediadas por los cambios epigenéticos de la célula.

Una característica que tienen las células cancerosas es la gran cantidad de heterocromatina, la cual es de gran importancia para la progresión tumoral

ya que ésta va a servir para “silenciar” genes específicos que podrían bloquear este proceso. La formación de heterocromatina en estas células se va a dar debido a la modificación de las histonas, la cual va a atraer los complejos de cromatina formados después de la replicación del DNA, permitiendo con esto que existe una heredabilidad de célula a célula sin que se produzcan cambios en la secuencia de DNA.

Entonces muchas de las mutaciones que padece la célula van a alterar también las proteínas que determinan la estructura de la cromatina. Aquí van a estar incluidas enzimas que modifican las histonas en el nucleosoma, así como proteínas involucradas en el código de las histonas. Durante la progresión tumoral también va a ocurrir una metilacion de gran cantidad de DNA en algunos genes específicos.

Gran parte de las células cancerosas tienen múltiples cambios genéticos muy rápidamente, por lo que se dice que son inestables genéticamente. Esta inestabilidad va a tener distintas variaciones, por ejemplo algunas células no podrán reparar daños en su DNA ni corregir errores en su replicación, por lo que van a acumular mas mutaciones que las células normales. Esta inestabilidad va a incrementarse cuando algunos cambios en el DNA alteran el control de mecanismos epigenéticos, produciendo mas heterocromatina y mayor metilacion de DNA. Todos estos procesos de evolución van a aumentar la velocidad con que se da la división celular.

Distintos tumores, inclusive en el mismo tejido, van a tener distintos tipos de inestabilidad genética, que son causados por alteración en gran cantidad de DNA de mantenimiento genético, el cual se encarga de propagar el DNA. Estos cambios van a ayudar al cáncer que acumule mutaciones mas rápido. En conclusión esta inestabilidad genética, va a optimizar el desarrollo del cáncer, siempre cuidando que no mute demasiado para evitar cambios dañinos y morir.

Cualquier circunstancia que incremente la capacidad de proliferación celular para mutar, va a favorecer la formación de cáncer. Es por esto que la gente obeso tiene mayor riesgo de desarrollarlo. Entre mas grande sea el clon de células alteradas resultante, es mas probable que se de una mutación adicional o un cambio epigenético que favorezca el cáncer. Por lo tanto se van a buscar las condiciones necesarias para incrementar el numero de células formadas.

Aquí la apoptosis juega un papel muy importante en el balance entre células cancerosas y normales. Es por eso que muchas células cancerosas van a tener la capacidad de no sufrir apoptosis, lo que apoya al crecimiento del tumor. Los cambios heredados van a incrementar el tamaño del clon de células mutantes alterando la habilidad para diferenciarse. Por lo tanto no solo la acumulación de mutaciones y los cambios epigenéticos van a apoyar la división celular, sino que también la apoptosis y la diferenciación van a contribuir al desarrollo y progreso del cáncer.

Las células cancerosas van a adquirir alguna mutación o cambio epigenético que va a inactivar la respuesta de apoptosis cuando exista un daño en el DNA, por lo que se van a seguir dividiendo sin importar el daño.

Esto va a aumentar el numero de células tumorales presentes y también aumentar la malignidad en el tumor debido al daño genético presente.

La mayoría de las células normales tienen un limite de proliferación, y dejan de dividirse, este proceso recibe el nombre de senescencia replicativa celular. Este ciclo celular esta regido por la enzima telomerasa, sin embargo esta enzima va a disminuir, provocando con esto un acortamiento progresivo de los telómeros en los cromosomas, quienes eventualmente cambiaran su estructura y se deterioraran. Sin embargo las células cancerosas van a evitar este proceso con el fin de formar grandes tumores.

Existen 2 maneras de cómo las células cancerosas hacen esta evasión. Una estrategia va a ser la mutación con el objetivo de “desactivar” el Checkpoint, y así continuar con el ciclo a pesar de que el telómero no presente la adhesión de 7-metilguanosina. Las mutaciones que sirven para desactivar la p53 van a tener este efecto y son muy comunes en este tipo de células. Otra manera es cuando en las células cancerosas esta presente la enzima telomerasa (por cambios epigenéticos o porque provienen de células madre), la cual va activarse con el fin de que los telómeros no se acorten ni pierdan su “Cap”, y así seguir con su ciclo celular.

Muchos tipos de cáncer están organizados jerárquicamente, estando en la parte mas alta de la jerarquía una serie de células madre cancerosas, que se encargan de mantener la proliferación de células tumorales. Estas células madre cancerosas van a tener la capacidad de renovarse continuamente y de dividirse y dividir a otras células de manera mas rápida. Esto nos indica que solo una pequeña parte de las células cancerosas tienen la capacidad exclusiva de propagación tumoral.

Se ha llegado a la conclusión de que el cáncer se forma por medio de 2 maneras. La mayoría de los tipos de cáncer se forman a partir de una línea normal de células madre, las cuales han desarrollado un epitelio que ha provocado un cambio substancial celular, sin embargo otra parte proviene de una célula que ha mutado de tal manera que adquiere la capacidad de autorenovarse continuamente.

La metástasis es el causante del 90% de las muertes por cáncer. Se esparce por el cuerpo, haciendo así que sea imposible de erradicar por cirugía un radiación localizada. La metástasis es un proceso de distintos pasos: las células cancerosas invaden tejido local y vasos, se mueven por la circulación, salen de los vasos y llegan a otros sitios del cuerpo.

Para que una célula cancerosa produzca metástasis es necesario que rompa cualquier “unión” o “atadura” con otra célula, la cual no le permite invadir tejidos vecinos. La capacidad de invasión es una característica de los tumores malignos, los cuales no tienen limites en el tejido aledaño. Esta capacidad va a depender de la ruptura de los mecanismos de adhesión, que les permite llegar a la matriz extracelular.

El siguiente paso que van a seguir estas células en una metástasis va a ser la “colonización” de otros órganos, el cual es complejo, muy lento y muy pocas células lo completan. Las células deben penetrar algún vaso o linfático a través de la lamina basal y la capa endotelial para así entrar a la sangre o

la linfa y después salir en otro sitio del cuerpo para formar una pequeña unión de células cancerosas llamada micrometástasis. Algunas de estas células deberán producir células que puedan sobrevivir y proliferar en el nuevo ambiente. Este proceso recibe el nombre de colonización. Las células para poder hacer este proceso deben de presentar capacidades de supervivencia, con el fin de evitar la apoptosis y poder tener menos dependencia a las señales de células vecinas que les permiten crecer y dividirse.

Para que se de la formación de un tumor se debe tener un adecuado aporte sanguíneo rico en nutrientes y oxigeno. Es por esto que se realiza una angiogénesis (formación de nuevos vasos) y que así el tumor pueda crecer. Para que se pueda dar este proceso, el tumor va a mandar señales angiogénicas, como respuesta a la hipoxia, las cuales incrementan el suministro de sangre y se llega al nivel Factor Inducible de Hipoxia- 1ª, un gen proteico regulador que activa la transcripción de genes proangiogenicos, como es el factor de crecimiento vascular endotelial, que se encarga de atraer células endoteliales y estimular el crecimiento de nuevos vasos. Estos vasos sanguíneos además de nutrir y oxigenar al tumor, van a servir como ruta de escape para células cancerosas.

Sin embargo estos nuevos vasos van a tener distintas anormalidad como un diámetro heterogéneo, muchas ramas sin salida, etc. Esto es debido a un balance irregular en las señales moleculares, provocando una corriente sanguínea irregular en el tumor, que puede causar regiones con hipoxia. Pero esta hipoxia va a permitir eliminar a aquellas células débiles que no tienen la capacidad de sobrevivir para que así solo sobrevivan células malignas.

El tumor va a estar formado por 2 tipos de células, las células tumorales y los estromas tumorales, las cuales forman el tejido conectivo de soporte del tumor. Los estromas están formadas por fibroblastos, miofibroblastos, células blancas, células endoteliales de sangre y vasos linfáticos, y por células musculares. Cuando el tumor comienza a crecer, las células cancerosas inducen cambios en el estroma, por medio de proteínas y enzimas proteoliticas, las cuales alteran el comportamiento de los estromas y modifican su matriz extracelular. Todo esto va a permitir que el estroma mande células al tumor para que apoye el crecimiento y división de las células, y secreta proteasas que remodelan la matriz extracelular. Es por esto que el tumor y el estroma va a actuar juntos y van a depender uno del otro.

Cambios que sufren las células cuando se transforman en cancerosas.

La carcinogénesis es el procesos mediante el cual una célula normal se transforma en una célula cancerosa. Para que una célula pueda cambiar su fenotipo y convertirse en una célula neoplásica se necesitan muchas mutaciones en distintos genes. Este proceso puede tardar muchos meses o inclusive años de estar expuesto a un agente carcinogenético.

El cáncer tiene un origen monoclonal, en donde una célula alterada viola todos los patrones “naturales” de las células y genera otras células con

cambios similares. Estos carcinógenos (Por ejemplo, exceso de radicales libres) no solo provocan mutaciones en la célula, sino que en cada división celular se siguen produciendo errores que se acumulan y forman un factor intrínseco de riesgo.

Estas mutaciones genéticas, provocadas por los carcinógenos, van a alterar los productos que se supone codificaría el gen, y van a producir:

Canceres heredables por mutación en las células germinales: Por medio de análisis citogénicos se ha logrado identificar distintos genes cuyas mutaciones pueden ser de predisposición hereditaria.

Canceres esporádico: Dependen de los mutágenos ambientales, como son virus, radiaciones o sustancias químicas. La mutación de algunos genes puede tener consecuencias metabólicas y producir cáncer. El 80% de este tipo de cáncer es debido a exposición ambiental.

Los carcinógenos químicos pueden actuar como inhibidores o como activadores de enzimas, y tienen la facilidad de producir daños genómicos y activar distintos oncogenes. La dieta de los individuos también es muy importante para la ingestión de tóxicos y mutágenos. Existen 2 mecanismos de cómo los genes pueden ser alterados.

1. Genético: Alteraciones estructurales en el genoma debido a cambios en la disposición de los genes o bases. Aquí podemos encontrar las mutaciones, translocaciones o delecciones.

2. Epigenético: Alteraciones de las enzimas o de sus sustratos, como es el caso de la metilacion de las bases. Aquí están comprometidos los 2 alelos y la hipometilación provoca una mayor expresión de los genes y por ende hay mayor presencia de la enzima metiltransferasa (inhibe metilacion) causando una mayor expresión de oncogenes. En este mecanismo hay 3 enzimas de gran importancia para la susceptibilidad al cáncer: Citocromo P 450 monooxigenasa, Glutation transferasa y Acetil transferasa.

Debido a que la célula están muy expuesta a distintos factores que pueden afectar su genoma, existen mecanismos de defensa como son: la apoptosis, muerte celular programada; las proteínas anticiclinas, que tienen la función de alentar el ciclo celular para poder reparar el daño; las proteínas del complejo NER (MMR) que señalizan los sectores dañados, separan hélices y eliminan el segmento afectado de ADN e insertan el correcto; y el acortamiento de los telómeros, que impiden alteraciones y perdidas en la secuencia de ADN, así como marcan el envejecimiento celular.

La carcinogénesis tiene 3 etapas y en solo una o en las tres van a tener acción los carcinógenos:

1. Iniciación: Ocurre a nivel genómico y aquí ocurren las alteración que pueden tener los tumores (tanto benignos como malignos). Los agentes que actúan en esta etapa pueden ser:

Físicos: Son las radiaciones que dañan al primer gen de la p53, estimulan las citoquinas IL 1 y 6 que actúan como factores de crecimiento, facilitan la formación de radicales y pueden dañar al gen que ayuda a codificar el Complejo Mayor de Histocompatibilidad en el Cr6.

Estas radiaciones provienen tanto de metodologías diagnosticas como por exposición a rayos UV.

Químicos: Estos tiene como principal blanco al nitrógeno encontrado en la guanina(alquilantes, aminas aromáticas, nitrosaminas y grasas poliinsaturadas), trayendo con esto la formación de mutaciones de carácter irreversible.

Virales: Estos se caracterizan porque introducen oncoproteinas al genoma de la célula, cambiando su código normal para así introducir los oncogenes virales. Como ejemplo podemos encontrar el Virus del Papiloma humano, virus de Epstein Bar y Hepatitis B y C. Este tipo de oncogenes se encuentra en las proximidades de los protooncogenes (los activa) o de los oncogenes supresores (los desactiva)

2. Promoción: Aquí encontramos la etapa de crecimiento tisular. Participan factores de crecimiento y receptores a los factores de crecimiento, como la angiogénesis y la degradación de la matriz extracelular. Los factores de crecimiento son péptidos producidos por la misma célula que sirven para facilitar la mitosis, añadiendo en la fase S a algunas células que se encuentran en la fase G0 o la G1.

Estos factores son sintetizados en una célula para después migrar al espacio intercelular y actuar sobre las células vecinas. Entre los principales podemos encontrar el PDGF (plaquetas), el HGF (hepatocitos), el de crecimiento de fibroblastos (FGF), etc.

Algunas hormonas van a actuar de manera similar a estos factores al momento en que son captadas en la membrana. Por ejemplo podemos encontrar el efecto proliferativo de los estrógenos, en la mama y el tracto genital; la gonadotrofina hipofisiaria en el epitelio ovario; la insulina de origen pancreático; y el factor símil insulina de origen hepático. Los estrógenos también va a estar vinculados a canceres hormonodependientes.

Los receptores de membrana (compuestos glucoproteicos) se unen a los factores de crecimiento y transmiten los mensajes de proliferación por medio de sus conexiones transmembranales. En ocasiones se pueden encontrar en acción permanente. Algunas citosinas como la TGF beta, del interferón y el factor de necrosis tumoral, pueden tener acción modulatoria o inhibitoria en la proliferación.

3. Progresión: Aquí esta presente la capacidad de no adhesión a las células vecinas, lo que le permite a la célula cancerosa invadir otros tejidos por medio de la célula tumoral maligna. Esta capacidad se encuentra también dentro de los genes con modificaciones estructurales y funcionales.

Selección Clonal:

El sistema inmunitario de los seres vivos esta formado de un conjunto de células y moléculas que se encargan de detectar y eliminar distintos microorganismos invasores, así como de crear una memoria inmunológica que ayuda a evitar futuras infecciones.

Son varios los órganos y tejidos que se encargan de realizan las distintas funciones de la respuesta inmune. Se clasifican en primarios: Medula ósea y timo, y es aquí en donde ocurre la maduración de las células inmunes; y en secundarios: nódulos linfáticos, bazo, tejido linfoide asociado a mucosa y tejido linfoide asociado a intestino, y es aquí donde van a interactuar las células inmunes con los antígenos.

Estas células del sistema inmunitario van a provenir de una sola célula madre hematopoyética que se va a dividir en:

Línea linfoide: Da origen a células centrales como son los linfocitos T y los linfocitos B, que se encargan de la inmunidad adquirida y tienen una especificidad, diversidad, memoria y ausencia de autoreactividad.

Línea mieloide: Da origen a macrófagos, mastocitos, células dendríticas, neutrófilos y basófilos principalmente. Son células capaces de reaccionar rápidamente a microorganismos y reaccionar a futuras infecciones, constituyendo así la inmunidad innata.

La selección clonal es una teoría creada por el australiano McFarlane Burneo, y es el principio central de la respuesta inmune adquirida y explica las características de esta. Los postulados de esta teoría son:

1. Cuando un antigeno penetra en el cuerpo, van a estar presentes una serie de linfocitos, que tendrán receptores de antigenos en sus membranas. El antígeno se va a unir a un linfocito que va a tener especificidad única para el en su receptor.

2. Esta unión provocara que la célula se divida varias veces en clonas con la misma especificidad antigénica que la célula que la origino.

3. Algunas de estas clonas van a madurar a células efectoras (Linfocitos B), y se convierten en células plasmáticas productoras de anticuerpos, otras se convertirán en células de memoria.

El ser humano tiene una gran diversidad de linfocitos, con un receptor de antígeno único. Esta diversidad se debe a la recombinación somática de un numero especifico de segmentos génicos heredados que son V, D, J y C, el cual esta regulado por la recombinasa VDJ, la cual gracias a una endonucleasa se rearreglan los segmentos en D-J y V-D-J, al enzima TdT agrega 6 nucleótidos y son llevados a un segmento de ADN. Esta células inmadura forma una cadena ligera con un rearreglo del gen V y J, los une y son transportados a la superficie.

La maduración de los linfocitos B ocurre en las células B en una etapa llamada célula Pro-B, donde no hay producción de anticuerpos, y tiene moléculas de superficie como la CD19 y Cd10. Después continua como célula Pre-B, que no tiene la capacidad de responder a antigenos, ya que sus receptores no están completos, se forma una célula B madura, para terminar

como célula activada o plasmática con la capacidad de producir anticuerpos. Este proceso esta regulado por los genes RAG-1 y RAG2.

En el caso de los linfocitos T, un precursor de la célula T migra de la a la zona corticolumbar del timo, en la etapa Pro-T, no hay expresión de TCR ni de las moléculas CD4 y CD8, por eso se llaman doblemente negativas. Su desarrollo prosigue gracias a factores de crecimiento y de células especializadas. Notch-1 es un receptor en la célula primitiva que se une a la superficie moléculas de células estromales que van a activar el rearreglo de genes y apoyan la proliferación. En la siguiente etapa se expresan la CD4 y CD8, ahora se llaman doblemente positivas. Este proceso concluye en la medula ósea, donde las células T maduras tienen una sola positividad y un único receptor de antigeno. La proteina Pre-Ta, es esencial para el desarrollo y maduración de estas células.

En el proceso del timo mas del 98% de las células T mueren debido a apoptosis. La capacidad de supervivencia depende de la afinidad que tiene el receptor con los péptidos del timo, los cuales son presentado por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad de células epiteliales corticales y células dendríticas en la medula. La afinidad debe de ser justa para que pueda sobrevivir, y esto recibe el nombre de selección positiva, en cambio cuando muere por una interacción fuerte con el péptido se llama selección negativa. En caso de que la interacción sea muy débil o nula, la célula muere por negligencia.

La células sobrevivientes migraran a los ganglios linfáticos, entran a los vasos sanguíneos y se encontraran con antigenos que llegan por la linfa, en un proceso llamado presentación de antigenos por la células presentadoras de antigenos (APC), y así se da la activación de linfocitos T y B.

La activación de Linfocitos ocurre cuando una APC “presenta” el antígeno a la célula B, se activa y comienza a producir anticuerpos contra el antigeno. Sin embargo también los macrófagos van a presentar el antígeno al linfocito T, para que así produzca citosinas (IL-4, IL-5, IL-6) y se active la célula B o pueden producir citosinas que activen a los linfocitos T citotóxicos y así regulen la respuesta. Los linfocitos B también pueden fungir como APC, por lo que si presentan un antigeno a células T van a apoyar su proliferación.

La proliferación de linfocitos se da en los centros germinales de los ganglios linfáticos. Estos centros son acumulaciones de linfocitos T, B y macrófagos. Tienen una zona obscura donde proliferan los linfocitos y se da hipermutación somáticos con ayuda de IL-2, IL-4 y IL-5; y una zona clara apical, donde se diferencian los linfocitos en células plasmáticas y de memoria, gracias a las interleucinas como IL-2 para células de memoria y la IL-4, IL-5, IL-6 y IFN para células efectoras.

Una de las principales características de la selección clonal es la capacidad de reconocer lo propio y lo ajeno, y eso es gracias a la tolerancia, que se define como la falta de respuesta a un antigeno debido a una exposición previa a ese antigeno. Puede ser de 2 tipos: central (órganos primarios) y la periférica (en órganos secundarios)

La activación central se da por medio de detección. Es el proceso de eliminación de clones de linfocitos, cuyos relectores tienen mucha afinidad por autoantígenos en los órganos primarios. La inactivación funcional se da sin una muerte celular. La ignorancia clonal es en donde los autoantígenos son ignorados, y así los linfocitos permanecen viables pero no reaccionan contra los autoantígenos. La supresión se da por células T supresoras que producen citosinas que inhiben la expansión clonal como la IL-10. Si llegan a fallar las señales coestimuladoras se produce anergia clonal.

En caso se que la autotolerancia no funcione se dan reacciones inmunitarias contra los antigenos propios, y se ataca al órgano en vez de protegerlo, provocando enfermedades autoinmunitarias

Causas del Cáncer:

En cáncer en si no tiene una única causa, sino que es la interacción de muchos factores ya sea genéticos, ambientales o constitucionales de un individuo. Es por eso que van a existir distintas causas a esta enfermedad. Por ejemplo, en muchas ocasiones el cáncer infantil se origina en las células madre, y es motivado por una mutación celular al azar, sin embargo en los adultos las células epiteliales son mas propensas a convertirse en cancerosas, y el cáncer se origina debido a factores ambientales.

En 1775 se identifico la primera relación entre un agente ambiental y el desarrollo del cáncer. Desde ese momento se han aislado un sin fin de sustancias con capacidad para inducir el cáncer, como son la radiación ionizante y algunos virus que alteran el ADN y el ARN, sin embargo todos se caracterizan porque producen alteraciones en el genoma. Se ha demostrado que algunas sustancias carcinógenas como el humo del cigarro, provocan mutaciones directos gracias a la acción de enzimas celulares. Lo mismo pasa con los rayos UV, debido a un mutágeno potente.

Muchos son los virus que pueden infectar células de mamíferos y transformarlas en células cancerosas, como por ejemplo el virus polioma, el virus simiesco, adenovirus, entre otros. Estos virus se dividen en 2 tipos, los virus tumorales de DNA y los virus tumorales de RNA o retrovirus. Estos últimos tienen una estructura semejante al virus del VIH. Este tipo de virus tiene la capacidad de transformar la célula ya que presenta genes que interfieren con la actividad normal de crecimiento celular. Sin embargo estos solo se relacionan con una pequeña porción de los tipos de cáncer, mas que nada incrementan en gran medida el riesgo de desarrollar la enfermedad.

Actualmente se están realizando estudios para identificar los factores etiológicos de los distintos tipos de cáncer. A pesar de que la causa de algunos tumores es evidente, como es el caso del tabaquismo que produce cáncer pulmonar, en la mayoría de los tipos de cáncer se desconocen los factores. Todas las personas viven en distintos ambientes y están en constante exposición a carcinógenos a lo largo de su vida, como pueden ser los pesticidas, fertilizantes, etc.

Nuevas investigaciones han detectado que la dieta es básica en el desarrollo del cáncer, ciertos ingredientes como el alcohol y la grasa animales incrementan el riesgo de tener cáncer, y al contrario las uvas y el vino contienen reservatrol, un compuesto que ayuda a inhibir las cicloixgenasas, produciendo así una actividad anticancerosas.

Se ha obtenido información mucho mas especifica sobre las causas de algunos tipos de cáncer. Por ejemplo la aflatoxina B1 (presente en algunos mohos) contribuye al desarrollo de cáncer hepático en Asia, produciendo un cambio de guanina a timina en un par de bases del codón 249 en el gen supresor tumoral TP53. A pesar de que la dieta y el ambiente son factores de vital importancia para el desarrollo de la carcinogénesis, se sabe que la mayoría de los tipos de cáncer se desarrollan debido a daños en el ADN debido a reacciones metabólicas normales.

Promotores Tumorales:

Uno de los principales agentes que provoca la primera alteración celular en la carcinogénesis, son los promotores tumorales, los cuales se encargan de modificar el producto de algunos genes específicos, relacionados con la proliferación celular, por lo que colaboran con la mutación iniciador y únicamente van a ser responsables de causar cáncer después de actuar de modo repetido tras el carcinógeno iniciador.

La mayoría de los llamados carcinógenos epigenéticos son promotores que solo van a actuar una vez que se haya dado la iniciación. Muchos promotores tumorales son ligandos de receptores y van a inducir una respuesta proliferativa en las células cancerosas. Sus principales efectos van a ser el aumento de células tumorales y una disminución en el tiempo con el que se desarrollado el tumor. Estos promotores no son mutágenos y no van a producir tumores por si solos, tampoco van a ser los iniciadores del cáncer, no son eletrofilicos, ni se unen al ADN, sin embargo son necesarios para poder producir una neoplasma una vez que haya ocurrido la iniciación tumoral.

El papel que juegan los promotores tumorales no es completamente definido, sin embargo comparten muchas características con otros promotores, como es el uso de receptores-mediadores de expresión génica inducida. Por ejemplo a inducción de distintas propiedades bioquímicas relacionadas con la expresión de genes están muy asociadas con la proliferación celular. Otra característica es que la mayoría de los promotores tumorales son DNA no reactivos lo que significa que tienen la capacidad de promoción tumoral, sin embargo otros únicamente tienen sustancias genotóxicas y son solo iniciadores tumorales.

Entre los principales promotores tumorales podemos encontrar:

Los rayos X: En radiografías simples, mamografías, TAC y PET.

Estrógenos: Aumentan la proliferación de células epiteliales en la glándula mamaria, actuando así como un gen promotor.

El alcohol: Debido a que es causante de la muerte de células epiteliales en el esófago, induce un rápido reemplazo y por ende el riesgo a contraer cáncer esofágico.

Infecciones: Como es el caso del virus Epstein-Barr que predispone el linfoma de Burkitt y carcinomas nasofaríngeos. Entre muchos otros.

Propiedades de las células cancerosas:

A nivel celular la principal característica de una célula cancerosas es la perdida de controlar su crecimiento. Se ha demostrado que la capacidad de crecimiento y división es muy parecida a la de una célula normal. Sin embargo la diferencia se encuentra en que las células cancerosas no van a tener un limite de crecimiento, ya que violan las señales que detienen el crecimiento y la división.

Además que las células cancerosas ignoran estas señales, también continúan con el crecimiento sin la necesidad de factores de crecimiento, ya que su ciclo celular no depende de señales transmitidas por los receptores. Así mismo las células cancerosas tienen una continua división celular indefinida, que es atribuida a la presencia de telomerasa en este tipo de células, dándoles así una especie de “inmortalidad”.

Otras alteraciones que ocurren en las células de este tipo ocurren en el núcleo y en los cromosomas, ya que van a presentar complementos cromosómicos muy anormales, que es llamado aneuploidia. Es evidente que el crecimiento de células cancerosas depende en menor medida del contenido cromosómico diploide estándar, es por esto que las células malignas casi nunca inducen la apoptosis, a pesar de que el contenido cromosómico se encuentre alterado.

Virus que promueven el desarrollo del cáncer y su patogenia.

Las células tumorales además de presentarse por medios genéticos, también pueden presentarse por acción de virus específicos tumorales. Estos virus de tumor se dividen en 2 tipos: Virus con genomas de ADN, e.g. papiloma y adenovirus; y los virus con genoma del RNA, también llamados retrovirus. Los virus de tumor de ARN, son raros en los seres humanos y son mas comunes en pollos, ratones y gatos, principalmente. Los retrovirus de humanos mas comunes son el Virus de la leucemia de células T y el VIH.

Mundialmente, entre un 15% y 20% de los tipos de cáncer están relacionados con infecciones de tipo viral. Algunas infecciones pueden causar inflamaciones que afectan el sistema inmune, o afectan directo al ADN. Sin

embargo el desarrollo de cáncer también va a estar influenciado por otros factores ambientales y genéticos.

Son muchos los virus que se conoce están relacionados con distintos tipos de cáncer. Entre los principales podemos encontrar:

Virus del Papiloma Humano (HPVs): Son un grupo de mas de 100 virus que causan heridas en la piel, boca, órganos genitales y laringe. Puede ser contagiado por medio del tacto o por relaciones sexuales. El único tratamiento que existe para el HPVs es el remover o destruir células infectadas. En algunos casos es eliminado por el sistema inmune de manera natural.

Algunos tipos de HPV están relacionados con el cáncer cervical. Se utiliza el Test Pap, para detectar cambios precancerosas en células del cervix ligadas con el virus. A pesar de que muchas de las mujeres que desarrollan cáncer cervical presentan síntomas del Papiloma, no hay casos de que las mujeres que tiene el virus desarrollen cáncer. Esta relacionado con otros tipos de cáncer como de pene, ano, vagina y vulva, así como de boca, garganta, cabeza y cuello.

Virus de Epstein-Barr (EBV): Es un tipo de herpes, y es causante de la mononucleosis. Puede ser transmitida por medio de besos, estornudos, tos, o por compartir bebidas o comidas. Este virus permanece en el cuerpo durante toda la vida. Este virus infecta y permanece en los linfocitos B. El EBV aumenta el riesgo de desarrollar cáncer nasofaringeo, linfomas (Linfoma de Burkitt), la enfermedad de Hodgkin y cáncer de estomago, principalmente. Estos tipos de cáncer son mas común en África y en el sudeste de Asia.

Hepatitis B (HBV) y Hepatitis C (HCV): La hepatitis viral causa una infección crónica en el hígado, con la que se puede desarrollar cáncer de hígado. En Estados Unidos, un 30% de los cáncer hepáticos, están relacionados con la Hepatitis. Puede ser obtenido por el uso de jeringas no esterilizadas, relaciones sexuales, transfusiones de sangre o en el parto.

La Hepatitis B tiene como síntomas, el cuerpo cortado, escurrimiento nasal y ojos y piel amarillenta. Sin embargo en la mayoría de las ocasiones la gente se recupera después de un par de meses. Sin embargo la Hepatitis C no va a tener una sintomatología exacta. Se desarrollan infecciones crónicas, que producen daños en el hígado e inclusive pueden causar cáncer

Virus de la Inmunodeficiencia Adquirida (VIH): A pesar de que este virus no causa cáncer de manera directa, personas contagiadas son mas propensas a desarrollar cáncer, especialmente los relacionados con otros virus como el HHV-8 y el HPV.

Es adquirido por medio de contacto con sangre, secreciones vaginales, leche materna o semen de personas infectadas. Las formas mas comunes son por relaciones sexuales, jeringas, preparto o postparto, transfusiones sanguíneas o transplante de órganos.

Se caracteriza por la infección y destrucción del células T cooperadoras que debilitan así el sistema inmune. En este momento es cuando el humano es mas propenso a desarrollar cáncer. El VIH esta relacionado con el desarrollo del sarcoma de Kaposi, cáncer cervical invasivo, linfomas, cáncer anal invasivo, enfermedad de Hodgkin, cáncer pulmonar, cáncer de garganta y boca, cáncer de testículos, cáncer de piel, etc.

Virus del herpes humano 8 (HHV-8): También llamado Virus del Herpes asociado al Sarcoma de Kaposi. Es transmitido sexualmente, sin embargo existen otros medios. Esta relacionado con otros herpes (EBV o CMV), sin embargo es el único herpes que causa Sarcoma de Kaposi. A pesar de que el virus en su no contribuye al desarrollo del cáncer, cuando se encuentra con otros factores es mas propenso a desarrollar la enfermedad. También esta relacionado con algunos linfomas como es el caso del linfoma primario de efusión.

Virus Humano Linfototropico 1 (HTLV-1): Esta relacionado con leucemias linfocíticas y linfoma Adulto de células T. Ocurre principalmente en Japon, Caribe, África Central y Sudamerica. Se caracteriza por que produce una enfermedad degenerativa de los nervios llamada Paraparesis Espastica Tropical. Pertenece a los retroviruses. Puede ser adquirido por medio de relaciones sexuales, inyecciones, transfusiones de sangre o preparto y postparto. Una vez infectado hay una posibilidad del 5% de desarrollar Linfoma adulto de células T.

Oncogenes, activación por mutación, cascadas de trasducción de la señal:

Un oncogén es un gen que debido a una serie de mutaciones de otro gen llamado protooncogén, es expresado anormalmente y al ser activado, contribuye a convertir a una célula normal en célula cancerosa. El estudio sobre los oncogenes ha ayudado a resolver dudas sobre las mutaciones espontáneas, la acción que tienes los carcinógenos, los virus oncogénicos, la perdida de la regulación de la expresión de algunos caracteres en el genoma y de la predisposición hereditaria a ciertas enfermedades.

Algunos tipos de cáncer son producidos por mutaciones hereditarias de protooncogenes que se activan, como por ejemplo algunas mutaciones en el gen de nombre KIT causa tumores estromales gastrointestinales. La mayoría de las mutaciones de oncogenes no son hereditarias, sino que son activados por rearreglamientos en los cromosomas, duplicación génica o mutaciones.

Para que los protooncogenes puedan ser activados, existen distintas maneras como puede ser la modificación por sustancias químicas, por radiaciones o por algún virus. Los mecanismos para la activación de oncogenes son:

Transducción: Es el proceso en donde un retrovirus capta a un protooncogén, lo incorpora al genoma y se convierte en un provirus. Este, se inserta al lado del protooncogén, y se realiza la co-transcripción de la secuencia del proto-oncogén y de la secuencia viral. Cuando el protooncogén se reintroduce al genoma de otra célula va a actuar anormalmente y va a convertirse en un oncogén.

Mutagenesis por inserción: La célula se infecta por un virus con un gen promotor, el cual se inserta al lado de un proto-oncogén, se pierde la regulación de este y se genera un oncogén.

Redistribución cromosómica: Un gen localizado en el cromosoma cambian de lugar y se localiza en otro cromosoma. Con esto se da una expresión excesiva del gen y se convierte en oncogén. Un ejemplo es el linfoma de Burkitt, en donde el gen c-myc, localizado en el cromosoma 8, sale y se inserta en el cromosoma 14, muy cercano al locus que codifica para la cadena pesada de inmunoglobulina. Con esto se pierde la expresión del gen c-myc y se transforma en un oncogén.

Mutaciones puntuales: Alteraciones moleculares en un punto especifico del proto-oncogén.

Amplificación: La formación de múltiple copias de un oncogén esta relacionado con el grado de agresividad que va a tener el cáncer. Por ejemplo la familia “erb” con el cáncer de mama.

Los oncogenes tienen la capacidad de aumentar la producción de factores de crecimiento, el numero de receptores para factores de crecimiento, la afinad de los receptores por factores de crecimiento y la sensibilidad de la célula a las señales emitidas durante la proliferación.

Protooncogenes:

Es el gen que participa en el crecimiento y la división celular de células normales. Estos constituyen una parte genética de las células normales y sirven para poder sintetizar moléculas polipeptídicas, que sirven como factores de crecimiento, y activan la vía de transmisión de señales intercelulares. Algunos protooncogenes tiene la función de regular la muerte celular programada.

Los productos de los protooncogenes pueden encontrarse en la membrana plasmática, en el citoplasma y en el núcleo celular. Su regulación se lleva a cabo a nivel transcripcional, tradicional y de modificación de proteínas. Al momento en que las células dejan de dividirse, se reprime la expresión de la mayor parte de sus productos. En células cancerosas ocurre algo parecido solo que va a alterarse de manera que su actividad no sea controlada de manera normal; en otras ocasiones los protooncogenes codifican productos proteicos normales, pero los genes se expresan de mas y no son reprimidos en el momento adecuado. Cuando un protooncogén se encuentra mutado, se denomina oncogén.

Los protooncogenes van a desempeñar distintas funciones en la célula. Sin embargo cuando se encuentran en su forma mutada, todos estos oncogenes van a contribuir a alterar la regulación de la división celular.

Entre los protooncogenes principales vamos a encontrar: HER-2/neu: receptor del factor de crecimiento. Ras: molécula señal de transducción. Myc: factor de transcripción. Src: Proteína tirosina quinaza. hTERT: Enzima que apoya la replicación del DNA. Bcl-2: Proteína asociada de membrana, que previene la apoptosis.

Tumor supresor:

Un gen supresor tumoral es aquel que reduce el riesgo de que se forme un tumor en las células de un multiorganismo, la relación de estos genes supresores con el cáncer es directa pues previenen su formación, o en todo caso de que estos genes presenten una mutación, se daría el caso que estos aumentarían las posibilidades de que se formen tumores.

Estos genes pueden actuar de manera diferente:

Inhibiendo la progresión de las células a través del ciclo celular. Induciendo a las células a que entren en apoptosis. Manteniendo la estabilidad del genoma

Así mismo hay maneras por las que ocurre la “in activación” de estos genes:

Por mutaciones en la estructura del gen Po mutaciones que derivan en condones STOP Por deleción Por mutilación, que tiene el efecto de inhibir al gen, hacer como si no

estuviera o estuviera mutado.

A pesar de que existen muchos supresores tumorales, entre los principales encontrar a: p53 (induce apoptosis), RB1 (ciclo celular), WT1 (Regula transcripción), neurofibromina 1 (une la membrana celular a la actina del citoesqueleto), BRCA2 (regulación transcripcional de genes involucrados en la reparación de DNA y de recombinaciones homologas), entre otros.

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