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METABOLISMODE
XENOBIOTICOS
H. FREDY ZEGARRA ARAGON
INTRODUCCION
DEFINICION : Sustancia extraña a nuestro organismo
PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS
FASE I y FASE II DEL METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS
FASE I : - Participación del Citocromo P 450
- Vía de Transporte de electrones en el retículo endoplásmico
( microsomal ) con la participación del citocromo P-450
- Sistema de transporte de electrones del NADPH al citocromo
P-450 en la mitocondria
FASE II:- Conjugación
Moléculas conjugantes: Ac. Glucurónico, glucosa, ribosa, etc.
Glicina, glutation, ornitina, etc.
Sulfato activo, SAM, acetil CoA.
Fuentes de moléculas conjugantes.
MedicamentosAnutrientes
Aditivos alimenticios
Cosméticos
Insecticidas Detergentes
¿.. ..?
Metabolismo de Xenobióticos
Desintoxicación
Biotransformación
Ingestión Inhalación Absorción
Sustancias extrañas,
dañinas …
DOSIS LD50 APROXIMADA PARA ALGUNOS AGENTES QUIMICOS
QuímicoAnimal
examinadoVía de
AdministraciónLD 50 ( mg/Kg)
Etanol Cloruro de sodio Sulfato ferroso Fenobarbital Morfina DDT Nicotina Estricnina Picroxina Tetrodotoxina Ricina Toxina botulínica
Rata Rata
Ratón Rata Ratón Rata Rata Rata Ratón Ratón Ratón
Rata
Oral Oral Oral
Oral Subcutánea Oral Oral Oral
Intravenosa
Intraperitoneal Intraperitoneal
Intravenosa
13,700 3,750
1,520 620 500 200 50
5 4 0.01
0.001
0.00001
PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS
DROGAS FARMACEUTICAS
QUMICOS INDUSTRIALES
COSMETICOS
ADITIVOS ALIMENTICIOS
Aspirina Tranquilizantes : Corpromazina , Imipramina Antibióticos Acetominofen
Benzeno Tetracloruro de carbono Tricloroetileno Detergentes Colorantes : Beta naftilamina Agentes blanqueadores Lápiz de labios Colorantes para el cabello : p-fenil enediamina Hidratantes de la piel
Colorantes : Mantequilla amarilla (p-dimetilamina azobenzeno) Azocolorantes (Sudan I. Tratrazina) Edulcorantes : Ciclamatos, Sacarina Antioxidantes: 2,6 Di-ter-butil-4-metilfenol, propil gallato , etc
PESTICIDAS
ANUTRIENTES PRESENTES EN LOS ALIMENTOS
METABOLITOS Y TOXINAS BACTERIANAS
Insecticidas: DDT, Aldrin, Dieldrin, Paratión Hervicidas
Pigmentos : Antocianinas Terpenos Fenoles Acido cafeico Cafeína , etc, etc.
Metabolitos y toxinas bacterianas : Putrescina,
cadaverina
ANUTRIENTES ENCONTRADOS EN EL REPOLLO
2-propenil glucosinolato (sinegrina), 3-butenil glucosinolato, benzil glucosinolato, 3-indolilmetilglucosinolato, y otros glucosinolatos, indol-3-carbinol, indol-3-acetonitrilo y otros indoles, alilisotiocianato, 3-metilpropil isotiocianato, benzil isotiocianato, otros isotiocianatos, 1-ciano-3,4-epitiopentano, alil cianida, otras cianidas, Terpenos: mentol, neomentol, carvona, Fenoles: 2-metoxifenol, ácido cafeilquínico, ácido 5-feruloilquínico, etc, etc.
X1
X2
X3
X4
Conjugación
Conjugación
Oxidación
Reducción
Hidrólisis
FASE I FASE II
Metabolitos Excretados en Fase I
Metabolitos excretados
luego de pasar por Fase I y II ( más común )
Metabolitos excretados solamente
después de pasar la Fase II
Xenobiótico Fase I Fase II Excreción
Tolueno Ac. Benzoico Ac. HipúricoOxidación
Conjugación con Glicina
OxidaciónBenceno Fenol Fenilglucurónico
Conjugación con Ac. glucurónico
EJEMPOS DEL METABOLISMO MAS COMUN SE ALGUNOS XENOBIOTICOS
HIDROXILACION
Alifática R – CH3 R – CH2OHO2
AlicíclicaO2
- OH
AromáticaO2
- OH
EPOXIDACIONO2 O
TIPOS DE REACCIONES DE OXIDACION
*
*
*R – CH2 = CH2 – CH3 R – CH – CH – CH3
O2
ODEALQUILACION
N-Dealquilación R – CH2 – CH2 – NH – CH3 R – CH2 – CH2 – NH2 + HCHO
O2
R – CH2 – CH2 – S – CH3 R – CH2 – CH2 – SH + HCHO
O2
R – CH2 – CH2 – O – CH3 R – CH2 – CH2OH + HCHOO2
S-Dealquilación
O-Dealquilación
*
**
*
N-OXIDACIONO2
N - R N - R
O
SULFOXIDACION - S – R - S – R
O
O2
NADPH + H + O2 + S NADP+ + H2O + S-OHCit. P450
*
*
*
DEAMINACION R – CH2 – CH2 – NH2 R – CH2 – CH2OH ´+ NH3
O2
DESULFURACION R2 – C = S R2 – C = O
O2
R2 – P = S R2 – P = O
O2
DECLORINACION CCl4 CCl3+ + Cl- CHCl3
*
*
*
ENZIMAS METABOLIZANTES DE XENOBIOTICOS
Tipo de Reacción Enzima Sustrato representativo
Oxidación Citocromo P 450 Alcohol Deshidrogenasa Monooxigenasa flavino depensiente
Reducción Cetona Reductasa
Hidratación Epóxido hidrolasa
Hidrólisis Esterasa
Conjugación UDP-Glucoronil transferasa Sulfotransferasa N-Acetil transferasa Metil transferasa Glutation transferasa
Tolueno Alcohol etílico Dimetilanilina
Metirapona
Benzopireno 7, 8 epóxido
Procaina
Acetaminofen – Naptol Sulfanilamida Tiouracilo Acetaminofen
PARTICIPACION DEL CITOCROMO P-450 EN LA FASE I DEL METABOLISMO DE LOS
XENOBIOTICOS
FAD
FMN
Fe
Fe
NADPH
Citocromo P450 Reductasa
Citocromo b5
Citocromo P450
2 e-2 e-
2 e-
?
FIGURA Nº Componentes del Sistema Citocromo P450 del
Retículo Endoplásmico ( microsomal )
S : Sustrato
NADPH
Citocromo P 450 Reductasa
( FAD FMN )
P 450 - S
P 450
S
P 450 - S
O2
O2
S -OH
Primer e-
Segundo e-
NADH
Citocromo b5 Reductasa( FAD )
Cit. b5
Vía de transporte de electrones en el retículo endoplásmico con la participación del
Citocromo P 450
FAD
Fe
Adrenodoxina Reductasa
Adrenodoxina
Citocromo P 450
Componentes del sistema de transporte de electrones del NADPH al citocromo P-450 en la mitocondria
NADPH
NADP+
FAD
FADH2
Adrenodoxina Reductasa
ADRENODOXINA
Fe++
Fe+++ Fe++
Fe+++
P 450
S + O2
SOH + H2O
Transferencia de electrones del NADPH al citocromo P 450 en la mitocondria
ALGUNAS FAMILIAS Y SUBFAMILIAS DE CITOCROMOS P – 450
Citocromos Fam. P-450 1 ( familia inducible por compuestos aromáticos policíclicos )
Fam. P-450 2 Subfamilias: P-450 2A P-450 2B ( Inducible por fenobarbital ) P-450 2C P-450 2D P-450 2E1 ( Inducible por etanol ) MEOS P-450 2F
Fam. P-450 3 ( Inducible por esteroides )
Fam. P-450 4
Fam. P-450 6
Fam. P-450 26
Fam. P-450 21 ( esteroide 21 hidrolasa )
Fam. P-450 19 ( esteroide aromatasa )
Fam. P-450 17 ( esteroide 17 – hidroxilasa )
Fam. P-450 11 ( esteroide 11 – hidroxilasa )
HIDROCARBURO AROMATICO
POLICICLICO
Benzo Pireno (Carcinógeno débil)
Benzo Pireno – 7, 8 – dihidroliol 10 Epóxido
(Carcinógeno y mutagénico potente )
Cit. P-450 1
¿ … ?
FASE II : REACCIONES DE CONJUGACION
MOLECULAS USADAS PARA LA CONJUGACION
FUENTE MOLECULACONJUGANTE PRODUCTOS
CARBOHIDRATOS
Acido glucurónico Glucurónido
Glucosa Glucósido
Ribosa Ribósido
Xilosa Xilósido
AMINOACIDOS
Glicina ----
Glutation Acido Mercaptúrico
Ornitina ----
Glutamina ----
DERIVADOS DE AMINOACIDOS
Sulfato Activo Derivado Sulfatado
Metilo ( Metionina Activa ) Derivado Metilado
OTROS Acetil CoA Derivado acetilado