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“DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ARTRITIS

REUMATOIDEA MEDIANTE LOS NIVELES SÉRICOS DE

INTERLEUCINA 6 EN CORRELACIÓN CON REACTANTES DE

FASE AGUDA (VSG/PCR) Y ESCALAS CLINIMÉTRICAS (DAS

28 / SDAI) EN PACIENTES DEL SERVICIO DE REUMATOLOGÍA

DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN, 2013-2014”.

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA

Quito, Agosto 2014

Autor: Dr. Juan Pablo Román Chingal

“DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ARTRITIS

REUMATOIDEA MEDIANTE LOS NIVELES SÉRICOS DE

INTERLEUCINA 6 EN CORRELACIÓN CON REACTANTES DE

FASE AGUDA (VSG/PCR) Y ESCALAS CLINIMÉTRICAS (DAS

28 / SDAI) EN PACIENTES DEL SERVICIO DE REUMATOLOGÍA

DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN, 2013-2014”.

Trabajo de Tesis presentado como requisito para optar el Título de Especialista en Medicina Interna

Quito, Agosto 2014

Autor: Dr. Juan Pablo Román Chingal

Director: Dr. Rómulo Abad Villacís Tamayo

Tutor: Dr. Rubén Páez Landeta

ii

AUTORIZACION DE AUTORIA INTELECTUAL

iii

APROBACION DEL TUTOR

iv

DEDICATORIA

Porque aprendí de ti la necesidad de superarme y que ningún obstáculo en la

vida es suficiente para dejarme derrotar, porque el hermoso milagro de la

vida nació en ti, conmigo y en esa hermosa complicidad por la cual nos

hicimos uno de manera indivisible yo tu hijo, tu mi madre te dedico a ti la

satisfacción de mi esfuerzo personal; porque no se merece una sola persona

más padecer como tú lo hiciste el presente es mi homenaje póstumo a quien

supo hacer de mí el hombre que soy, te amé, te amo y te amare por siempre

mama Anita. No obstante un hogar se constituye por 2 personas a ti mi padre

querido, reflejo absoluto de tu semblante y valentía, como no agradecerte por

demostrarnos el verdadero valor de la hombría y de un caballero a carta

cabal, a pesar de todas las vicisitudes jamás te apartaste de nuestro lado

edificando en mi la verdadera imagen de una familia, eres tú a quien hoy

cuido y deseo contarte que fuimos capaces de evolucionar hasta donde nos

propusimos. Querido José Luis lo estamos logrando gracias por todo el

apoyo brindado, nuestra familia tendrá un futuro mejor. Estefanía junto a ti

dimos nacimiento a un hogar bendecido plenamente por Ana Victoria que me

gratifica día tras día con su sola existencia.

.

v

AGRADECIMIENTO

Al finalizar un trabajo tan arduo y lleno de dificultades como el desarrollo de una tesis de

especialidad, es inevitable que me asalte un muy humano egocentrismo llevando a

concentrar la mayor parte del mérito en el aporte realizado. Sin embargo, el análisis objeti-

vo muestra inmediatamente que la magnitud de ese aporte hubiese sido imposible sin la

participación de los pacientes del Servicio de Reumatología, profesionales e Instituciones

como el Hospital Carlos Andrade Marín y el Instituto Superior de Postgrado que han facili-

tado las cosas para que este trabajo llegue a un feliz término. Por ello, es para mí un ver-

dadero placer utilizar este espacio para ser justo y consecuente con ellas,

expresándoles mis agradecimientos. Debo agradecer de manera especial y sincera al

Doctor Rómulo Villacis Tamayo por aceptarme para realizar esta tesis de especialidad

bajo su dirección. Su apoyo y confianza en mi trabajo y su capacidad para guiar mis ideas

ha sido un aporte invaluable, no solamente en el desarrollo de esta tesis, sino también en

mi formación como investigador y especialista. Las ideas propias, siempre en

marcadas en su orientación y rigurosidad, han sido la clave del buen trabajo que

hemos realizado juntos, el cual no se puede concebir sin su siempre oportuna par-

ticipación. Le agradezco también el haberme facilitado siempre los medios

suficientes para llevar a cabo todas las actividades propuestas durante el desarrollo de

ésta tesis. Muchas gracias Doctor y espero tener el agrado de volver a trabajar juntos.

Quiero expresar también mi más sincero agradecimiento al Dr. Enrique Terán por su im-

portante aporte y participación activa en el desarrollo de esta tesis. Debo des-

tacar, por encima de todo, su disponibilidad y paciencia logrando que mis eternas dudas

metodológicas sean resueltas de una manera sencilla redundando benéficamente tanto a

nivel científico como personal. No cabe duda que su participación ha enriquecido el traba-

jo realizado y además, ha significado el surgimiento de una sólida amistad, gracias amigo.

vi

INDICE GENERAL

AUTORIZACION DE AUTORIA INTELECTUAL ........................................................................................................ ii

APROBACION DEL TUTOR ..................................................................................................................................... iii

DEDICATORIA.......................................................................................................................................................... iv

AGRADECIMIENTO .................................................................................................................................................. v

INDICE GENERAL ................................................................................................................................................... vi

INDICE DE TABLAS ............................................................................................................................................... viii

RESUMEN ................................................................................................................................................................ xi

SUMMARY ............................................................................................................................................................. xiii

INTRODUCCION ..................................................................................................................................................... xv

CAPITULO I .............................................................................................................................................................. 1

1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ................................................................................................... 1

1.2 HIPOTESIS ........................................................................................................................................... 2

1.3 OBJETIVO GENERAL .......................................................................................................................... 2

1.4 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................................................. 2

1.5 JUSTIFICACION ................................................................................................................................... 3

CAPITULO II ............................................................................................................................................................. 5

MARCO TEÓRICO ................................................................................................................................................... 5

2.1 FISIOPATOLOGIA ................................................................................................................................. 5

2.1.1 Interleucina - 6 y Transducción de Señales ..................................................................................... 6

2.1.2 Complejo IL-6/sIL-6R en pacientes con Artritis Reumatoidea .......................................................... 7

2.1.3 Papel de la Interleucina-6 en la Sinovitis .......................................................................................... 7

2.1.4 Interleucina-6 y daño articular. ......................................................................................................... 8

2.1.5 Interleucina 6 y autoinmunidad ......................................................................................................... 9

2.2 DIAGNOSTICO ................................................................................................................................... 10

2.3 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN ....................................................................................................... 11

2.4 EXAMENES DE LABORATORIO ........................................................................................................ 12

2.5 MEDIDAS DE EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD ........................................................................ 14

2.6 ESCALAS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD............................................................................. 15

2.6.1 DAS-28 ........................................................................................................................................... 15

2.6.1.1 Variables del DAS28. ............................................................................................................ 16

2.6.2 SDAI (SimplifiedDiseaseActivityIndex) ........................................................................................... 19

2.6.3 Criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR) ........................................ 20

2.7 TRATAMIENTO ................................................................................................................................... 21

vii

2.7.1 Glucocorticoides ............................................................................................................................. 21

2.7.2 Terapia con drogas modificadoras de la Artritis Reumatoidea (FARME) ........................................ 21

2.7.3 Terapia Biológica ............................................................................................................................ 22

2.8 TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y ESTANDARIZACIÓN: .................................................................... 23

2.8.1 Velocidad de sedimentación globular ............................................................................................. 23

2.8.2 Proteina C reactiva ultrasensible .................................................................................................... 24

2.8.3 Interleucina - 6 ................................................................................................................................ 24

2.8.4 Escalas clinimétricas ...................................................................................................................... 25

2.8.4.1 DAS-28 ................................................................................................................................. 25

2.8.4.2 SDAI ...................................................................................................................................... 25

CAPITULO III .......................................................................................................................................................... 27

3.1 MARCO METODOLÓGICO ................................................................................................................ 27

3.2 DISEÑO. ............................................................................................................................................. 27

3.3 VARIABLES: ........................................................................................................................................ 27

3.3.1 MATRIZ DE VARIABLES ................................................................................................................ 27

3.3.2 OPERACIONALIZACION DE VARIABLES .................................................................................... 28

3.4 POBLACIÓN Y MUESTRA ................................................................................................................. 29

3.5 METODOLOGÍA ................................................................................................................................. 31

3.6 CONSIDERACIONES BIOÉTICAS ..................................................................................................... 32

CAPITULO IV ......................................................................................................................................................... 33

4.1 RESULTADOS ..................................................................................................................................... 33

4.1.1 DATOS DEMOGRAFICOS ............................................................................................................. 33

4.1.2 CORRELACIONES REACTANTES DE FASE AGUDA .................................................................. 37

4.1.3 CORRELACIONES ESCALAS CLINIMÉTRICAS VS IL - 6 ........................................................... 37

4.1.4 DISTRIBUCION DE FRECUENCIAS Y CORRELACIONES EN RELACION CON LOS ESTADIOS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD DADOS POR LA ESCALA SDAI .................................................... 38

4.1.4.1 Estadio de actividad SDAI: Remisión ................................................................................... 38

4.1.4.2 Estadio de actividad SDAI: Baja ........................................................................................... 40

4.1.4.3 Estadio de actividad SDAI: Moderada .................................................................................. 43

4.1.4.4 Estadio de actividad SDAI: Alta ............................................................................................ 45

4.2 DISCUSION ........................................................................................................................................ 49

4.3 CONCLUSIONES ................................................................................................................................ 53

4.4 RECOMENDACIÓNES ....................................................................................................................... 54

BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................................................................... 55

ANEXO A: CONSENTIMIENTO INFORMADO ...................................................................................................... 58

ANEXO B: HOJA DE RECOLECCION DE DATOS ................................................................................................ 68

ANEXO C: CERTIFICACION LABORATORIO HCAM-QUITO ............................................................................... 71

viii

INDICE DE TABLAS

Tabla 1: Nuevos Criterios de Clasificación para Artritis Reumatoidea ACR/EULAR 2010 ....... 12

Tabla 2: Fórmulas para calcular DAS-28 .................................................................................................. 17

Tabla 3: Grado de Actividad según escala DAS-28 ................................................................................. 18

Tabla 4: Grado de Actividad según escala SDAI .................................................................................... 19

Tabla 5: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad, Servicio de Reumatología del

HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................... 33

Tabla 6: Porcentaje de pacientes según Intervalo de Tiempo de Diagnóstico de Artritis

Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .............................................................. 34

Tabla 7: Porcentaje de pacientes según Estado Civil, Servicio de Reumatología del HCAM,

2014. ..................................................................................................................................................................... 34

Tabla 8: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según

escala DAS28 PCR, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .................................................. 35

Tabla 9: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según

escala DAS28 VSG, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .................................................. 35

Tabla 10: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad por la

escala SDAI, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ................................................................ 36

Tabla 11: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis


Tabla 12: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea,

Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ........................................................................................... 37

Tabla 13: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con

Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ................................................. 37

Tabla 14: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio

de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .............................. 38

Tabla 15: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis

Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM,

2014. ..................................................................................................................................................................... 39


Reumatoidea estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM,

2014. ..................................................................................................................................................................... 39


estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ............... 40

Tabla 18: Correlaciones de escala clinimétrica SDAI frente a Interleucina 6 de pacientes con

ix

Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del

HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................... 40


de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ......................................... 41

Tabla 20: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis

Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA de Servicio de Reumatología del HCAM,

2014. ..................................................................................................................................................................... 41


Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

................................................................................................................................................................................ 42


estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .......................... 42


Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI- BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM,

2014. ..................................................................................................................................................................... 42


de actividad SDAI-MODERADA d, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ....................... 43

Tabla 25: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis

Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM,

2014. ..................................................................................................................................................................... 43


Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM,

2014. ..................................................................................................................................................................... 44


estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. ........... 44


Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del

HCAM, 2014. ..................................................................................................................................................... 45


de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014. .......................................... 45

Tabla 30: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis

Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

................................................................................................................................................................................ 46


Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

................................................................................................................................................................................ 46


x

estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014............................ 47


Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM,

2014. ..................................................................................................................................................................... 47

Tabla 34: Comparación de los niveles séricos de IL-6, VSG y PCR de acuerdo a los grupos

de actividad de la enfermedad en base a la escala SDAI, de pacientes con Artritis


xi

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

PROGRAMA DE POSTGRADO EN MEDICINA INTERNA

“Determinación de la actividad de la Artritis Reumatoidea mediante los

niveles séricos de Interleucina 6 en correlación con reactantes de fase aguda

(VSG/PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI) en pacientes del Servicio

de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín, 2013-2014”.

Autor: Dr. Juan Pablo Román Chingal Tutor: Dr. Rómulo Villacis Tamayo Asesor: Dr. Rubén Páez Landeta

Fecha: Junio 2014

RESUMEN

Contexto. Se sabe que la Interleucina-6 (IL-6) desempeña un papel fundamental en la generación de señales hacia el interior de la célula permitiendo la producción de sustancias proinflamatorias responsables del estado inflamatorio persistente, característico de la Artritis Reumatoidea (AR).

Objetivo. Determinar la actividad de la AR mediante los niveles séricos de IL-6 en correlación con reactantes de fase aguda: velocidad de sedimentación globular (VSG), Proteína C Reactiva (PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI).

Materiales y métodos. En un diseño epidemiológico, descriptivo, transversal y correlacional, se estudiaron 196 pacientes con AR del Hospital Carlos Andrade Marín – Quito, en el periodo 2013-2014, en quienes previa firma de consentimiento informado se llenó una hoja de recolección de datos y se realizó VSG, PCR e IL-6. La actividad de la enfermedad se evaluó con las escalas clinimétricas DAS-28 y SDAI. Resultados. 83,2% de la población fueron mujeres (8:1 vs varones), con un tiempo de diagnóstico de 11,93+/- 9,71 años. Sin embargo, 40% tuvieron diagnóstico menor a 5 años. El valor de IL–6 fue 35,9 +/- 93,5 pg/ml, de PCR fue 1,21+/- 1,77 mg/dl y para VSG 19,9 +/- 16,4 mm/h. En pacientes con actividad moderada por SDAI, hubo correlación significativa entre IL-6 y VSG (p<0,001) e IL-6 vs. PCR (p<0,001). Conclusiones. Los niveles séricos de IL-6, VSG y PCR en pacientes con AR fueron más altos con respecto a los rangos de referencia. IL-6 se correlacionó con PCR y VSG, en estadio de actividad moderada SDAI. La

xii

escala SDAI fue superior a DAS-28 para la valoración de remisión en pacientes con AR. Más estudios son necesarios para poder identificar a los pacientes con AR en estadios relativamente tempranos de la enfermedad. Palabras claves. Artritis reumatoidea, interleucina 6, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, DAS-28, SDAI.

xiii

CENTRAL UNIVERSITY OF ECUADOR MEDICAL SCIENCES FACULTY

POST-GRADUATE PROGRAM IN INTERNAL MEDICINE

“Determination of the activity of rheumatoid arthritis by serum levels of interleukin 6 in correlation with acute phase reactants (ESR / CRP) and clinimetric scales (DAS 28 / SDAI) in patients of Rheumatology of Carlos Andrade Marín Hospital, 2013 – 2014”

Author: Dr. Juan Pablo Roman Chingal Tutor: Dr. Romulo Villacis Tamayo Asesor: Dr. Ruben Paez Landeta

Date: June, 2014

SUMMARY

Context. It is known that interleukin-6 (IL-6) plays a pivotal role in the generation of signals into the cell to permit the production of proinflammatory substances responsible for persistent inflammatory state characteristic of rheumatoid arthritis (RA).

Objective. Determine the activity of RA by serum IL-6 correlated with acute phase reactants: erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP); and clinimetric scales (DAS 28 / SDAI).

Methods and materials. In an epidemiological, descriptive, cross-sectional and correlational design, 196 patients with RA from Carlos Andrade Marin Hospital studied - Quito, in 2013-2014, in whom after signing informed consent sheet data collection was filled and performed ESR, CRP and IL-6. Disease activity was assessed with clinimetric scales DAS-28 and SDAI. Results. 83.2% of the population were women (8:1 vs. males), with a time of 11.93 ± diagnosis 9.71 years. However, 40% of them had less than 5 years diagnosis. The amount of IL-6 was 35.9 ± 93.5 pg / ml, PCR was 1.21 ± 1.77 mg / dl and 19.9 ± 16.4 ESR mm / h. In patients with moderate activity SDAI, there was significant correlation between IL-6 and ESR (p <0.001) and IL-6 vs. PCR (p <0.001). Conclusions. Serum levels of IL-6, ESR and CRP in RA patients were higher compared to reference ranges. IL-6 correlated with CRP and ESR, stage of moderate activity SDAI. The SDAI scale was higher than DAS-28 for assessment of remission in patients with RA. More studies are needed to identify patients with RA in relatively early stages of the disease. Key Words. Rheumatoid artritis, interleukin 6, ESR, CRP, DAS-28, SDAI.

xiv

Hereby I certify that I have translated totally and fully the above Summary of the Thesis titled “Determination of the activity of rheumatoid arthritis by serum levels of interleukin 6 in correlation with acute phase reactants (ESR / CRP) and clinimetric scales (DAS 28 / SDAI) in patients of Rheumatology of Carlos Andrade Marín Hospital, 2013 – 2014”, written by Dr. Juan Pablo Roman Chingal, I.D.1714292610, student at Medical Sciences Faculty, Post-Graduate Program in Internal Medicine, Central University of Ecuador. To validate this translation process, please find attached a copy of my identification card. Yours very truly, Maria Cecilia Burgos M. I.D. 1710347095 Translator

xv

INTRODUCCION

La Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad crónica autoinmune

caracterizada por inflamación de la membrana sinovial y destrucción

osteocartilaginosa, asociada a un gran impacto social y económico para el

paciente y el sistema de salud.

La prevalencia de la AR se halla relacionada con la variabilidad genética

siendo su estimado en Latinoamérica el 0,5% (SENNA, De BARROS, &

SILVA, 2004) (COPCORD) más frecuente en mujeres, que puede causar

invalidez y mortalidad prematura en pacientes con diagnóstico tardío,

tratamientos inadecuados ó criterios de mal pronóstico de la enfermedad.

En la última década han existido importantes avances con respecto a la

fisiopatología de la Artritis Reumatoidea, asociados al rol que cumple la

interleucina-6 como la internalización de señales a nivel celular para la

expresión y producción de citocinas proinflamatorias y reactantes de fase

aguda (SANCHEZ, LOPEZ, & CARREÑO, 2011), a nivel sistémico

interviniendo el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, circulante y local.

Objetivos como la identificación de la enfermedad en estadios tempranos se

han conseguido a través de las actualizaciones de los criterios de

clasificación de una poliartritis (ALETAHA & NEOGI, 2010), junto con nuevas

determinaciones de laboratorio (anticuerpos contra péptido citrulinado) así

como métodos de la evaluación de la enfermedad como los índices

combinados de actividad de la enfermedad y nuevos enfoques terapéuticos

como el desarrollo del anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor

transmembrana y soluble de la Interleucina-6, inhibidores del factor de

necrosis tumoral (TNF) alfa y anticuerpos quiméricos contra los linfocitos B.

El presente estudio pretende validar una prueba que permita monitorizar la

actividad de la enfermedad y establecer puntos de corte local de los niveles

xvi

séricos de IL-6 con respecto a los grados de actividad de la enfermedad,

pretendiendo en un futuro que la determinación de Interleucina-6 forme parte

del panel de exámenes de laboratorio necesarios para evaluar la actividad de

la enfermedad, con respecto a los tratamientos establecidos en pacientes

con diagnóstico de Artritis Reumatoidea que acuden a la Consulta Externa

del Servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín.

1

CAPITULO I

1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

En la última década han existido importantes avances con respecto a la

fisiopatología de la Artritis Reumatoidea asociados al papel que cumple la

interleucina-6, objetivos como la identificación de la enfermedad en estadios

tempranos se han conseguido a través de las actualizaciones de los criterios

de clasificación de una poliartritis (ALETAHA & NEOGI, 2010), junto con

nuevas determinaciones de laboratorio (anticuerpos contra péptido

citrulinado), así como los índices combinados para determinar el grado de

actividad de la enfermedad (GONZALEZ B. , 2000), y nuevos enfoques

terapéuticos como el desarrollo del anticuerpo monoclonal inhibidor del

receptor transmembrana y soluble de la Interleucina-6, inhibidores del factor

de necrosis tumoral (TNF) alfa y anticuerpos quiméricos contra los linfocitos

B (O´Dell, 1999).

Por lo tanto se hace imperiosa la necesidad de cuantificar de manera más

confiable la actividad de la enfermedad mediante pruebas que no sean

afectadas por factores extrínsecos a la Artritis Reumatoidea, como la

determinación sérica de IL-6 y validarla a través de la correlación con

pruebas consideradas estándar para el monitoreo de la actividad de la

enfermedad, como son los reactantes de fase aguda VSG, PCR y los

índices combinados; a su vez, debido a los escasos datos existentes en

Latinoamérica y al realizar determinaciones en pacientes con diagnóstico de

artritis reumatoidea; es posible, obtener puntos de corte con datos de la

realidad nacional relacionados con la actividad de la enfermedad.

No se disponen en el país de estudios que aporten datos sobre el papel que

la interleucina-6 desempeña en la génesis y seguimiento de la enfermedad;

2

es meritorio que los servicios de salud en el Ecuador se enfoquen en buscar

estrategias que mejoren la calidad de evaluación de la enfermedad y

aseguren pautas terapeúticas acorde a los estadios de la enfermedad,

contribuyendo a mejorar la calidad de vida que presentan las/os pacientes

con artritis reumatoidea.

El estudio se propone responder a la pregunta: ¿Es posible determinar la

actividad de la Artritis Reumatoidea mediante la medición de niveles séricos

de Interleucina 6 en correlación con reactantes de fase aguda (VSG/PCR) y

escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI) en pacientes del Servicio de

Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín, 2013-2014?.

1.2 HIPOTESIS

“La actividad de la Artritis Reumatoidea se determina mediante la medición

de niveles séricos de Interleucina 6 al correlacionarse con reactantes de fase

aguda (VSG/PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI) en pacientes del

Servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín, 2013-2014”.

1.3 OBJETIVO GENERAL

1.- Determinar la actividad de la Artritis Reumatoidea mediante los niveles

séricos de interleucina-6 en correlación con reactantes de fase aguda

(VSG/PCR) y escalas clinimétricas (DAS 28 / SDAI), con la finalidad de

elaborar un conjunto de recomendaciones que permitan mejorar el

seguimiento de la enfermedad, contribuyendo a elevar la calidad de atención

en los servicios de salud en Ecuador.

1.4 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1.- Demostrar que la Interleucina 6 es un elemento significativo en la

predicción de actividad de la Artritis Reumatoidea.

2.- Establecer la correlación de Interleucina 6 frente a reactantes de fase

3

aguda como la velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C

reactiva (PCR), como marcador de actividad en pacientes con artritis

reumatoidea.

3.- Correlacionar el comportamiento que presentan los niveles séricos de

Interleucina-6 con las Escalas Clinimétricas (DAS28/SDAI) en relación a los

estadios de actividad de la Artritis Reumatoide.

4.- Elaborar un conjunto de recomendaciones que permitan mejorar el

seguimiento de la Artritis Reumatoidea, contribuyendo a elevar la calidad de

atención en los servicios de salud en Ecuador.

1.5 JUSTIFICACION

Los avances científicos alcanzados en la patogenia de la Artritis

Reumatoidea para comprender el estado inflamatorio persistente le han

otorgado un papel principal a la interleucina – 6 en su génesis; a partir de lo

cual, se replanteó criterios diagnósticos y de manejo de la enfermedad,

desarrollándose avances en terapéutica tales como: medicamentos

modificadores de la respuesta biológica, orientados a evitar el desarrollo de

manifestaciones crónicas responsables de la elevada morbilidad y sus costos

asociados a cirugías, artroplastias, hospitalizaciones, evitando el deterioro de

la calidad de vida y la mortalidad prematura.

(ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011) describieron

como métodos de seguimiento de la actividad de la enfermedad a la

determinación de los reactantes de fase aguda: velocidad de sedimentación

globular (VSG) y la proteína C reactiva (PCR); así como, las escalas

clinimétricas combinadas (DAS-28 / SDAI), de su cálculo se obtienen

medidas de respuesta al tratamiento. Su valor en el tiempo da un subrogado

de la carga de inflamación a la cual el paciente ha estado expuesto en el

tiempo.

4

El presente trabajo de investigación pretende validar un método para

seguimiento que permita identificar en el paciente la actividad de la Artritis

Reumatoidea acorde a los trabajos de (MADHOK, CRILLY, WATSON, &

CAPELL, 1993) y (ROBAK, GLADALSKA, STEPIEN, & ROBAK, 1998) donde

se describe una correlación positiva entre estadios de la actividad de la

enfermedad y niveles séricos de Interleucina 6.

No se disponen en el país de estudios que aporten datos sobre el papel que

la interleucina-6 desempeña en la génesis y seguimiento de la Artritis

Reumatoidea tomando en cuenta que la prevalencia en América Latina es del

0,5% (SENNA, De BARROS, & SILVA, 2004) COPCORD; es necesario

generar valoraciones cada vez más objetivas acorde a las pruebas de

laboratorio disponibles logrando superioridad con respecto a los índices

combinados descritos siendo la determinación de Interleucina 6 una medida

costo y tiempo efectiva ya que se reduciría el tiempo de Consulta Médica

ocupado para la determinación de la actividad con el mismo valor económico

que las determinaciones de reactantes de fase aguda realizadas en la

actualidad mejorando así la calidad de evaluación de la enfermedad,

contribuyendo indirectamente con la mejora en la calidad de vida que

presentan las/os pacientes con artritis reumatoidea.

5

CAPITULO II

MARCO TEÓRICO

(ALETAHA & NEOGI, 2010) Sostiene que "Artritis Reumatoide es una

enfermedad inflamatoria crónica autoinmune, con manifestaciones

sistémicas, caracterizada por inflamación y dolor articular así como

destrucción del cartílago articular provocando daño articular, que conduce a

gran invalidez y mortalidad prematura".

Datos de la incidencia y prevalencia de Artritis Reumatoide en la región son

escasos, citando datos del Programa de Control de Enfermedades

Reumáticas orientado en la Comunidad (COPCORD, 2004), a partir de un

estudio cruzado seccional de 3038 personas se estimó que el rango de

prevalencia en personas mayores de 16 años es del 0,5% siendo más

frecuente en mujeres. (CARDIEL & ROJAS-SERRANO, 2002) estimaron "un

rango de prevalencia en la ciudad de México del 0,3% para personas

mayores de 18 años, por lo que, basados en dichos datos podría ser

estimado un rango de prevalencia para Latinoamérica del 0,4% dependiente

de la variabilidad genética" (LATIN AMERICAN RHEUMATOLOGY

ASSOCIATIONS OF THE PAN-AMERICAN LEAGUE OF ASSOCIATIONS

FOR RHEUMATOLOGY (PANLAR) AND THE GRUPO LATINOAMERICANO

DE ESTUDIO DE ARTRITIS REUMATOIDE (GLADAR), 2006).

2.1 FISIOPATOLOGIA

(HASHIZUME & MIHARA, 2011) describen que aunque la etiología de la

Artritis Reumatoide no está completamente entendida, se ha demostrado

que la Interleucina - 6 juega un papel crucial en su patogénesis, definiéndola

6

como una citocina multifuncional con actividad biológica que regula la

respuesta inmune, inflamación y hematopoyesis así como también estimula

la actividad secretora hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal incrementando

los niveles de cortisol y hormona adrenocorticotropa. La interleucina - 6

posee algunas propiedades proinflamatorias entre las cuales se encuentra el

ser estimulante para la producción de citocinas; asi como de moléculas de

adhesión en los linfocitos, induciendo la producción de proteínas de fase

aguda en los hepatocitos e incrementar el conteo de neutrófilos en sangre

periférica.

2.1.1 Interleucina - 6 y Transducción de Señales

La actividad biológica de la Interleucina - 6 depende de 2 mecanismos que

permiten la internalización a la célula de las señales emitidas por esta

citocina.

1) La formación de un complejo compuesto por su receptor específico

ligado a la membrana (m IL-6 R), Interleucina-6 y su proteína

transductora de señal ligada a la membrana (mgp-130)

2) Por otro lado su receptor soluble (sIL-6R) carente de su porción

intracitoplasmática (producido por clivaje enzimático de m IL-6R o por

empalme alternativo), puede ligarse a la IL-6 y a su proteína

transductora de señal (mgp-130) a nivel de la membrana celular, una

vez establecido el complejo.

Existen 2 tipos de proteínas transductoras de señal gp-130, la ligada a la

membrana (mgp-130) expresada de forma permanente en el organismo y la

soluble (sgp-130) disponible en altas concentraciones en la sangre,

teóricamente los complejos IL-6/ s IL-6R podrían estimular la mayor parte de

células del organismo; sin embargo, la regulación de su activación depende

de la unión a la proteína soluble (sgp-130), impidiendo acoplarse al complejo

con la proteína transductora de señal ligada a la membrana (mgp-130)

considerando a sgp-130 un inhibidor natural de las señales de IL-6.

7

Adicionalmente se debe mencionar que los hepatocitos sintetizan una mayor

proporción de proteínas gp-130 que m IL-6R, demostrando que la

internalización de señales a partir de la formación de complejos (IL-6/sIL-6R)

es más efectivo en los hepatocitos que la presencia sola de IL-6

(HASHIZUME & MIHARA, 2011)(Hashizume y Mihara, 2011, págs. 1-3).

(LEGENDRE, DUDHIA, PUJOL, & BOGDANOWICZ, 2003), citado en

(ALVAREZ, 2009) describe que el tipo de señal que transmite gp 130 es de

fosforilación de una proteína intracelular llamada JAK (Jano cinasa), que a su

vez fosforila a STAT-3 (transductor de señal y activador de transcripción), un

factor de transcripción capaz de trasladarse al núcleo y activar la expresión

de sus genes diana (factores de transcripción o proteínas efectoras

generalmente relacionadas con la respuesta inmunitaria e inflamatoria local o

sistémica) (pág 35). (YOSHIDA & TANAKA, 2014) mencionan que los

hallazgos descritos son el objetivo principal de los nuevos tratamientos

encaminados a impedir la potenciación de la respuesta inflamatoria.

2.1.2 Complejo IL-6/sIL-6R en pacientes con Artritis Reumatoidea

(HASHIZUME & MIHARA, 2011) documentaron una producción

incrementada de Interleucina-6 en líquido sinovial y en sangre de pacientes

con Artritis Reumatoidea, siendo posible correlacionar sus niveles con la

actividad de la enfermedad; sin embargo, se ha demostrado que las

concentraciones de sIL-6R son similares en individuos sanos que en

pacientes portadores de Artritis Reumatoidea, a excepción del líquido sinovial

donde se considera que sus altas concentraciones están mediadas por la

presencia de células inflamatorias como monocitos y linfocitos.

2.1.3 Papel de la Interleucina-6 en la Sinovitis

(HASHIZUME & MIHARA, 2011) consideran que los cambios en el líquido

sinovial están dados por infiltración de células inflamatorias,

neovascularización y la hiperplasia de los sinoviocitos generando un pannus

(formación de tejido conjuntivo vascular de carácter inflamatorio-reactivo). La

8

neovascularización se considera involucrada en el desarrollo y

mantenimiento de la sinovitis debido a que permiten infiltración de células

inflamatorias y el crecimiento de sinoviocitos. El más importante factor de

actividad angiogénica presente en la Artritis Reumatoide se considera al

Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF), ya que niveles elevados

se han correlacionado con actividad de la enfermedad siendo este el

responsable de la formación del pannus.

(ALVAREZ, 2009) describe que la presencia de la Interleucina 6 agrava la

reacción local inflamatoria al aumentar la infiltración de células inflamatorias,

ya que estimula la producción de mediadores tales como MCP-1 (proteína 1

quimiotáctica para monocitos), e Interleucina 8 por parte de las células

endoteliales, monocitos; así como, fibroblastos, sinoviocitos (RA-FLS) y

moléculas que inducen adhesión de los monocitos a las células endoteliales

como ICAM-1.

Las células fibroblásticas sinoviales producen grandes cantidades de IL-6

cuando son estimuladas por citocinas inflamatorias como IL-1, TNF alfa e IL-

17, lo que a su vez aumenta la proliferación de células fibroblásticas

sinoviales en presencia de sIL-6R.

2.1.4 Interleucina-6 y daño articular.

Para (HASHIZUME & MIHARA, 2011) la destrucción articular irreversible es

una de las principales características de la Artritis Reumatoidea, postulado

como su mecanismo patogénico se encuentra la activación de los

osteoclastos en presencia de las citocinas inflamatorias generando erosión

ósea local, los mismos que han sido aislados del líquido sinovial en zonas de

destrucción de cartílago. Su mecanismo se resume:

a) La osteoclastogénesis se desencadena a partir de la expresión de

NFkB (RANK) y su ligando RANKL, inducido por el complejo IL-6/sIL-

6R en las células fibroblásticas sinoviales (RA-FLS) y en los

osteoclastos.

9

b) TNF alfa e IL-17 no inducen expresión de RANKL, aunque si lo hacen

en presencia de sIL-6R; además de estimular el crecimiento celular y

la producción de IL-6.

c) El complejo IL-6/sIL-6R induce resorción ósea por disminución de la

actividad de los inhibidores osteoclásticos.

La inhibición de la expresión de RANKL/RANK en pacientes con Artritis

Reumatoide ha detenido la progresión de la erosión ósea pero no ha

mejorado la pérdida de espacio interarticular; por lo cual, la degeneración del

cartílago se debe a las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) y a una

desintegrina y metaloproteinasa con actividad trombospondina-like

(ADAMTSs). IL-6 induce la síntesis de MMP-1, MMP-3 y MMP-13 por los

condrocitos y sinoviocitos, el complejo IL-6/sIL-6R induce la producción de

inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMPs), demostrándose que

juega un papel importante en la renovación de la matriz extracelular.

2.1.5 Interleucina 6 y autoinmunidad

(ALVAREZ, 2009) no hay duda que los linfocitos T juegan un papel

fundamental en el desarrollo de la Artritis Reumatoide, los linfocitos T CD4

helper han sido clasificados como Th1, Th2 de acuerdo al tipo de citocinas

que producen, recientemente se ha reconocido una clase adicional Th17

encargada de producir IL-17 que revelaria tener implicaciones en la patología

autoinmune. De forma experimental se ha demostrado que la coestimulación

IL-6 y TGF B es esencial para la diferenciación de células Th17 a partir de

linfocitos T CD4 naive, siendo su rol controversial aún en Artritis

Reumatoidea.

Además ésta enfermedad se caracteriza por un incremento en los títulos de

IgM e IgG de Factor Reumatoideo y presencia de anticuerpos contra el

péptido citrulinado tanto en suero como en líquido sinovial, demostrando que

la actividad incrementada de los linfocitos B tiene relación con la inflamación

sinovial y el daño articular.

10

IL-6 fue identificada originalmente como un factor de diferenciación a través

de su acción sobre los plasmablastos hacia linfocitos B, lo que juega un rol

importante en el desarrollo de células plasmáticas productoras de

anticuerpos, recientemente se ha demostrado un mecanismo indirecto de

interacción entre los linfocitos T CD4 helper y los linfocitos B vía producción

de IL-21, que estimula mayor producción de anticuerpos. (Hashizume y

Mihara, 2011, págs. 3-5)

Los pacientes con artritis reumatoide refieren dolor articular, inflamación y

rigidez que mejoran con el progreso de la mañana. Ésta variación circadiana

en signos y síntomas tiene relación con el eje Hipotálamo-pituitario-adrenal

(HPA) en el que se implica variaciones de los niveles de cortisol.

Determinaciones secuenciales en 24 horas sugieren que el eje HPA es

incapaz de mantener niveles constantes de glucocorticoides capaces de

combatir la inflamación articular. Se ha descrito que la IL-6 estimula

dramáticamente el eje HPA, la variación de IL-6 en Artritis Reumatoidea

reportada cuando fue medida cada 3 horas en las 24 horas en pacientes de

diagnóstico reciente, se determinó picos de secreción de IL-6 antes del

cortisol con un promedio 183 min llegando a un nivel máximo de secreción

de IL-6 de 42 minutos antes del nivel máximo de cortisol (PERRY & KIRWAN,

2009), págs. 63-66).

2.2 DIAGNOSTICO

(ALETAHA & NEOGI, 2010) citada en (SOCIEDAD ECUATORIANA DE

REUMATOLOGIA, 2010) manifiesta que la artritis puede presentarse en

todas las edades desde la niñez y adolescencia (Artritis Idiopática Juvenil), la

juventud, edad media y en la vejez, en la que debemos distinguirla

principalmente de la osteoartrosis. La edad más frecuente de aparición es

entre los 45 - 50 años (ALARCON & MOLINA, 2007). Su curso es variable

siendo en el primer episodio de poliartritis con un período de remisión,

11

pudiendo aparecer después un nuevo cuadro en el que ya no desaparece la

enfermedad (ALETAHA & NEOGI, 2010), pág 2571.

Dentro del cuadro clínico hay datos importantes que sugieren su diagnóstico:

Artritis periférica simétrica con afectación de metacarpofalángicas (MCF),

interfalángicas proximales (IFP), carpos, metatarsofalángicas (MTF). Es muy

característica la mano con aumento de volumen MCF y con hipotrofia de

músculos interóseos.

Rigidez matutina, especialmente en manos que es un signo indirecto

de inflamación, sobre todo si dura más de una hora.

Dolor con predominio en el reposo y mejoría con la actividad

(ALETAHA & NEOGI, 2010), pág 2571.

2.3 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN

Es importante reconocer que los recientes criterios emitidos por

EULAR/ACR, 2010 son de clasificación, no de diagnóstico y su objetivo es

poder discriminar de forma estandarizada en una población de pacientes con

sinovitis indiferenciada, aquellos con mayor probabilidad para desarrollar

Artritis Reumatoide erosiva y persistente, para ser incluídos en ensayos

clínicos u otros estudios que necesiten criterios uniformes.

Un paciente será clasificado de Artritis Reumatoidea si la suma de criterios

es igual o superior a 6

12

Tabla 1: Nuevos Criterios de Clasificación para Artritis Reumatoidea ACR/EULAR 2010

CRITERIO PUNTUACION

AFECTACION ARTICULAR 1 Articulación grande afectada

0

2-10 Articulaciones grandes afectadas 1 1-3 Articulaciones pequeñas afectadas 2 4-10 Articulaciones pequeñas afectadas 3 >10 Articulaciones pequeñas afectadas 5

SEROLOGÍA

FR y ACPA negativos 0 FR y/o ACPA positivo bajo (< 3 VN) 2 FR y/o ACPA positivo alto (> 3 VN)

3

REACTANTES DE FASE AGUDA

VSG y/o PCR normales 0 VSG y/o PCR elevadas

1

DURACION <6 semanas 0 >6 semanas 1

ACPA: anticuerpos contra péptidos citrulinados; FR: factor reumatoide; PCR: proteína C reactiva; VN: valor normal; VSG: velocidad de sedimentación globular.

Tomado de (ALETAHA, RheumatoidArthritisClassificationCriteria2010) .

2.4 EXAMENES DE LABORATORIO

(ALARCON & MOLINA, 2007) refieren que los estudios de laboratorio son un

apoyo para el diagnóstico, seguimiento y pronóstico de la enfermedad.

(GONZALEZ & MOLINA, 2010) la velocidad de sedimentación globular (VSG)

se define como la velocidad expresada en milímetros, con la que los

eritrocitos se precipitan en una hora en una muestra de sangre no coagulada,

se considera una medida indirecta de la concentración de las proteínas de

fase aguda, se debe determinar por el método de Westergren con lectura a

los 60 minutos, recientemente se ha implementado un método rápido

13

automatizado que determina la luz del sedimento eritrocitario por la técnica

de fotometría cinética capilar, con medición de rayo láser.

(GONZALEZ B. , 2000) la VSG aumenta como respuesta a un estímulo

inflamatorio entre 24-48 horas después de dicho estímulo y puede

persistir elevada durante semanas después del mismo, por lo cual refleja la

actividad inflamatoria de las últimas semanas, adicionalmente los valores de

la VSG pueden verse afectados por la edad, el sexo, los niveles de

inmunoglobulinas, los niveles del fibrinógeno, la presencia de síndrome

de Sjögren, el tamaño y forma de los eritrocitos, entre otras. Se considera la

prueba tamiz en diferentes entidades inflamatorias; es útil para diferenciar los

procesos inflamatorios de los no inflamatorios y, en unión de la PCR, para

evaluar la extensión y gravedad de la inflamación, hacer el seguimiento y

determinar el pronóstico en pacientes con Artritis Reumatoide,

ocasionalmente se ha reportado que un 5% de pacientes seropositivos

presentan valores normales.

(GONZALEZ & MOLINA, 2010) Proteína C reactiva (PCR), es una

proteína de fase aguda producida por el hígado, su función reside en la

modulación de la respuesta inflamatoria; experimentos in vitro e in vivo han

demostrado que la función de ésta proteína se relaciona con la habilidad de

unir patógenos microbianos y células apoptóticas del huésped, e iniciar su

eliminación por reclutamiento del sistema del complemento y células

fagocíticas. Constituye una medición más directa de la actividad

inflamatoria de cualquier tipo, es más sensible que la VSG a la actividad

inflamatoria reciente y sus valores reflejan un periodo de tiempo de

inflamación más corto que la VSG. La PCR se afecta por el sexo, la edad,

adiposidad, la segunda mitad del embarazo y los anticonceptivos orales

(ACO).

Este marcador de fase aguda ha demostrado buena correlación con la

actividad de la enfermedad (GREEN, y otros, 1999) y con daño radiológico a

5 años; al controlar los niveles de PCR del paciente se disminuye la

14

velocidad del daño articular y mejora el pronóstico funcional del paciente

(ALARCON & MOLINA, 2007), págs. 195-196.

PCR y VSG son exámenes inespecíficos que marcan actividad inflamatoria y

que son de utilidad en la evaluación y seguimiento de la AR.

2.5 MEDIDAS DE EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD

(SOKKA & PINKUS, 2005) citado en (SCHNEEBERGER & MARENGO,

2008): Las medidas de evaluación en Artritis Reumatoide (AR) comprenden:

la actividad de la enfermedad, la capacidad funcional, el daño estructural y la

calidad de vida. El recuento articular es la medida clínica cuantitativa más

específica para evaluar y monitorear el estado de los pacientes con AR. Esto

incluye el recuento de articulaciones dolorosas a la presión o movimiento y

articulaciones tumefactas, aquellas que presentan inflamación del tejido

celular subcutáneo y/o derrame articular. Para palpar correctamente las

articulaciones de los dedos se utiliza "la regla del pulgar" que consiste en

hacer presión entre los dedos índice y pulgar lo necesario para lograr que el

lecho ungueal del evaluador se torne pálido.

Los componentes de evaluación de la actividad de la enfermedad

comprenden:

Recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas

Evaluación de la intensidad del dolor (Escala Visual Análoga EVA)

Evaluación del estado global de la enfermedad (médico y paciente)

Reactantes de Fase Aguda (VSG y PCR)

Cuestionarios de autoevaluación de actividad (RADAR, RADAI)

Índices compuestos: DAS, DAS-28, SDAI, CDAI, IAS

Criterios de Respuesta: ACR, EULAR

15

2.6 ESCALAS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD

Son una medida simple objetiva y validada de la actividad de la

enfermedad, requiere de personal entrenado para realizar conteo articular,

de su cálculo se obtienen medidas de respuesta al tratamiento. Su valor en el

tiempo da un subrogado de la carga de inflamación a la cual el paciente ha

estado expuesto en el tiempo. Se utilizan fórmulas matemáticas complejas,

su cálculo consume aproximadamente un minuto.

2.6.1 DAS-28

(SOKKA & PINKUS, 2005) citado en (SCHNEEBERGER & MARENGO,

2008): El DAS 28 es una herramienta clásica de clinimetría derivada del

DAS (del inglés disease activity score), desarrollada para evaluar la actividad

del proceso inflamatorio de la artritis reumatoidea y que se correlaciona

fuertemente con la valoración global del estado de salud realizada por el

médico, la cual es considerada como la medición individual que mejor se

correlaciona con el estado de salud del paciente.

Se obtiene a partir del cómputo matemático de 3 o 4 variables clínicas que

al ser combinadas de forma ponderada, producen un valor dentro de una

escala de actividad, que facilita la interpretación de las mediciones

realizadas en el paciente, y la magnitud del cambio producido en el mismo

en mediciones consecutivas, de forma objetiva.

El DAS 28 es útil tanto en investigación como en la práctica clínica, en la

primera es capaz de diferenciar el grupo de tratamiento del grupo control,

sirve como medida de la actividad en estudios epidemiológicos y se ha

utilizado como objetivo en estudios terapéuticos.

Por su parte el DAS 28 puede utilizarse para evaluar de forma

objetiva la respuesta del paciente al tratamiento en la práctica clínica,

permite la identificación de reactivaciones de la enfermedad y se ha utilizado

para monitorizar tratamientos con drogas antirreumáticas sintéticas y

biológicas.

16

Existen diferentes escalas de medición, el DAS 28 es una de la más

sensibles y fáciles de usar e interpretar, tiene 4 posibles fórmulas y

los resultados de las mismas no son intercambiables.

2.6.1.1 Variables del DAS28.

Las variables con las cuales se calcula el DAS28 son:

El conteo articular formal, realizado por personal entrenado del número de

articulaciones inflamadas y del número de articulaciones dolorosas entre 28

áreas articulares seleccionadas (interfalángicas proximales,

metacarpofalángicas, muñecas, codos, hombros y rodillas). Un marcador

inflamatorio reciente (de la última semana) ya sea la velocidad de

sedimentación globular (VSG) o la proteína C reactiva (PCR) y la valoración

global que da el paciente de su estado de salud en una escala análoga visual

(ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011).

Para el cálculo del DAS28 existen diferentes fórmulas (Tabla No2), las

cuales varían en el número de variables evaluadas y en el marcador

inflamatorio seleccionado para realizar el cálculo (VSG o PCR). Las

diferentes fórmulas del DAS28 han sido validadas y han probado su

capacidad para medir la intensidad del proceso inflamatorio de la artritis

reumatoidea, más los resultados obtenidos por las diferentes fórmulas

difieren y no existe un consenso acerca de cuál de las versiones del DAS se

debe utilizar y si éstas pueden utilizarse de forma intercambiable. Lo

anteriormente expuesto, si no es tenido en cuenta por el clínico o el

investigador que utiliza el índice, puede llevar a producir confusiones;

además de un uso no estandarizado de las diferentes fórmulas y una

interpretación inadecuada de sus resultados en la práctica diaria ó en el área

de la investigación. (SOKKA & PINKUS, 2005) citado en (SCHNEEBERGER

& MARENGO, 2008) págs. 5-17).

17

Tabla 2: Fórmulas para calcular DAS-28

Marc

ador

inflam

ato

rio

Con valoración del estado de salud por el paciente (4 variables)

Sin valoración del estado de salud por el paciente (3variables)

VSG 𝐷𝐴𝑆28 = 0.56 ∗ √𝑇𝐴𝐼 + 0.28 ∗ √𝑇𝐴𝐷 + 0.014

∗ 𝑆𝐺 + 0.70 ∗ 𝑙𝑛(𝑉𝑆𝐺)

𝐷𝐴𝑆28 = [0.56 ∗ √(𝑇𝐴𝐼) + 0.28 ∗ √(𝑇𝐴𝐷)+ 0.70 ∗ 𝑙𝑛(𝑉𝑆𝐺)] ∗ 1.08+ 0.16

PCR 𝐷𝐴𝑆28 = 0.56 ∗ √(𝑇𝐴𝐼) + 0.28 ∗ √(𝑇𝐴𝐷)

+ 0.014 ∗ 𝑆𝐺 + 0.36∗ 𝑙𝑛(𝑃𝐶𝑅 + 1) + 0.96

𝐷𝐴𝑆28 = [0.56 ∗ √(𝑇𝐴𝐼) + 0.28 ∗ √(𝑇𝐴𝐷)+ 0.36 ∗ 𝑙𝑛(𝑃𝐶𝑅 + 1)]∗ 1.10 + 1.15

VSG (velocidad de sedimentación globular en mm/hora.); PCR (proteína C reactiva en m g/litro); TAI (Total de Articulaciones Inflamadas de 0 a 28); TAD (Total de Articulaciones Dolorosas de 0 a 28); El estado general de salud SG (Salud General) de 0 a 100. (Tomado de MADSEN Or, Is DAS28-CRP with three and four variables interchangeable in individual patients selected for biological treatment in daily clinical practice? 2011)

Ahora al comparar ambos marcadores inflamatorios, la PCR podría ser un

mejor marcador para el cálculo del DAS28 al ser más sensible al proceso

inflamatorio, tener menos factores que puedan modificar el resultado del

marcador. Adicionalmente se ha sugerido que el DAS 28 PCR es más preciso

que el DAS28 para evaluar la actividad inflamatoria de la enfermedad

(ANDERSON J. K., ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011).

En cuanto a los resultados del DAS 28 con o sin PCR, podemos ver que en

total existe un 82,4% de acuerdo al calificar a los pacientes según los

resultados de cada una de las formulas, dentro de los criterios de respuesta

del EULAR, y la eficacia relativa de ambas pruebas es similar. Cuando existe

desacuerdo entre el DAS28 y el DAS28 PCR este último suele dar puntajes

más bajos. Siendo usualmente la discrepancia entre los resultados de las

dos fórmulas, de magnitud moderada 0.34 (IC95% 0.30-0.38). Por lo cual el

paciente puede ser clasificado dentro de una categoría de EULAR,

equivalente ó una de mayor respuesta al tratamiento y a menor grado de

actividad, sobrestimando la respuesta al tratamiento y subestimar el grado de

actividad de la enfermedad. Esto podría deberse a que la PCR tiene una

18

menor cantidad de variables que influyen en su resultado al compararla

con la VSG.

Al evaluar el DAS28 VSG versus el DAS 28 PCR con las categorías

de respuestas del EULAR, se encontró que las diferencias entre la

clasificación de dichas pruebas del nivel de actividad de la enfermedad, se

presentaban principalmente en pacientes clasificados con actividad leve a

moderada y con respuesta de moderada a buena. Así mismo la capacidad

del DAS 28 y del DAS28 PCR para pronosticar cambios en la terapia de un

paciente por su reumatólogo es similar DAS28 (sensibilidad 87%,

especificidad 70%) y DAS28PCR (sensibilidad 86%, especificidad 78%).

Aun así dadas las diferencias en la clasificación categórica de los pacientes y

que ambas formas de calcular el DAS28 han demostrado ser válidas y ante

la ausencia de un marcador de oro en la actividad de la Artritis Reumatoidea.

Así mismo se ha propuesto ajustar los resultados de la fórmula del DAS28

PCR para obtener valores similares a los DAS28, con la siguiente fórmula:

𝑫𝑨𝑺𝟐𝟖 = (𝟏. 𝟎𝟏 ∗ 𝑫𝑨𝑺𝟐𝟖 𝑷𝑪𝑹 + 𝟎. 𝟓𝟗𝟎)

Finalmente el DAS 28 y DAS 28 PCR de 3 variables subestiman

ligeramente la actividad de la enfermedad, con respecto al DAS28 y

DAS28PCR de 4 variables, por lo cual no se debería utilizar los DAS28 de 3

y 4 variables de forma intercambiable (MADSEN, 2011).

Tabla 3: Grado de Actividad según escala DAS-28

CATEGORIA RANGO

ACTIVIDAD ALTA >5,1

ACTIVIDAD MEDIANA >3,2 y < 5,1

ACTIVIDAD BAJA <3,2 y > 2,6

REMISIÓN <2,6

(Tomado de MADSEN Or, Is DAS28-CRP with three and four variables interchangeable in

individual patients selected for biological treatment in daily clinical practice? 2011)

19

2.6.2 SDAI (SimplifiedDiseaseActivityIndex)

(SOKKA & PINKUS, 2005) Citado en (SCHNEEBERGER & MARENGO,

2008): Es un índice de clinimetria simplificado que no requiere de cálculos

matemáticos complejos, surgió de la necesidad de una herramienta sencilla y

precisa, para utilizar en la consulta reumatológica. Su valor es fácil de

calcular y se obtiene a través de la suma de las siguientes variables:

1) Conteo articular formal realizado por el médico, incluyendo el número de

articulaciones inflamadas y el número de articulaciones dolorosas entre las

28áreas articulares a evaluar (interfalángicas proximales,

metacarpofalángicas, muñecas, codos, hombros y rodillas).

2) Valoración global del estado de salud evaluada por el médico de 0 a 10.

3) Valoración global del estado de salud evaluada por el paciente de 0 a 10.

4) PCR en mg/dl.

𝐒𝐃𝐀𝐈 = 𝐍𝐀𝐃𝟐𝟖 + 𝐍𝐀𝐈𝟐𝟖 + 𝐕𝐆𝐏 + 𝐕𝐌𝐀𝐄 + 𝐏𝐂𝐑

(ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011) De esta suma

se obtiene una escala de actividad cuyos valores oscilan entre 0,1 y 86, en la

que existen puntos de corte para las diferentes categorías de actividad de la

enfermedad, incluyendo el estado de remisión.

Tabla 4: Grado de Actividad según escala SDAI

CATEGORIA RANGO

ACTIVIDAD ALTA >26

ACTIVIDAD MEDIANA >11 y <26

ACTIVIDAD BAJA >3,3 y < 11

REMISIÓN <3,3

(Tomado de GONZALEZ B H. Instrumentos de medición en Artritis Reumatoide,2000)

20

Respecto al punto de corte de remisión del SDAI, este es considerado

como estricto en su clasificación.

El SDAI es útil tanto en la práctica clínica como en la investigación, tanto en

ensayos clínicos como en el seguimiento de los pacientes en la práctica

clínica, donde es capaz de detectar cambios en el nivel de actividad de la

enfermedad. Tienen buena correlación con el DAS28 los niveles de

respuesta del ACR y el CDAI, con la decisión del reumatólogo de hacer

modificaciones en la terapia del paciente, (sensibilidad del 90% y una

especificidad del 86%), siendo su capacidad discriminativa en este

aspecto superior a la del DAS28 y DAS28 PCR y con la progresión del daño

articular evaluado por radiología (SOKKA & PINKUS, 2005), págs. 5-7.

2.6.3 Criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR)

Mejoría igual o superior al 20% (ACR 20) en el recuento de articulaciones

dolorosas e inflamadas y en al menos 3 de los siguientes: PCR, VSG, escala

visual analógica (EVA) de la actividad por el médico, EVA de la actividad por

el paciente, EVA del dolor y test de capacidad física

ACR 50 ó ACR 70 elevan el requisito anterior al 50% ó al 70%

Criterios ACR

Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos

Ausencia de cansancio

Ausencia de dolor articular

Ausencia de dolor articular a la exploración

Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis

VSG normal

La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisión completa de la enfermedad.

21

2.7 TRATAMIENTO

Alarcón, Molina. (2007) plantean de manera global, que el tratamiento incluye

aspectos farmacológicos y no farmacológicos, con la participación activa de

un grupo multidisciplinario liderado por el médico reumatólogo. Las metas

terapéuticas son la desaparición de la inflamación para evitar la destrucción

articular y preservar la función, la productividad y la independencia del

paciente.

2.7.1 Glucocorticoides

Se recomiendan los glucocorticoides como tratamiento sintomático inicial en

los pacientes con actividad leve a moderada, después de una terapia

adecuada con AINES, durante dos o tres semanas. Se utilizan también en

casos de enfermedad poliarticular severa, durante la "ventana" de inicio de

acción de los fármacos modificadores de la enfermedad, después de lo cual

se deberían retirar gradualmente.

Este último esquema es el más aceptado y se denomina "terapia puente" con

esteroides. Un enfoque para los pacientes con artritis inflamatoria muy

temprana (menos de 12 semanas de síntomas) se puede dar una sola dosis

de corticosteroides, para proporcionar una rápida mejora de los síntomas y

demostrar la reversibilidad de la enfermedad.

2.7.2 Terapia con drogas modificadoras de la Artritis Reumatoidea (FARME)

La terapia con los fármacos modificadores de la enfermedad (FARME) ofrece

el mejor potencial para cumplir con las metas terapéuticas y se asocia con

reducción de la morbilidad y la mortalidad. Su uso está recomendado en el

paciente con diagnóstico establecido, lo más temprano posible, antes de la

aparición de cambios erosivos.

El inicio de los FARME no debe demorar más de tres meses en pacientes

con factores de mal pronóstico (alto riesgo), o en aquéllos con signos de

actividad persistente a pesar del tratamiento antiinflamatorio,

22

independientemente de la presencia del Factor Reumatoide.

Los pacientes con riesgo de desarrollar artritis erosiva y/o persistente se

debe iniciar el tratamiento con FARMEs lo más pronto posible, incluso si no

cumplen aún los criterios establecidos para enfermedades inflamatorias

articulares. Hay pruebas sólidas de que los pacientes con poliartritis de

reciente comienzo que reciben FARME tienen mejores resultados en cuanto

a la progresión radiográfica, la función y la capacidad de trabajo, que en

quienes el tratamiento se retrasa unos meses.

Los FARMEs tienen un efecto sobre el proceso de la enfermedad en cuestión

de semanas a meses. El metotrexato,sulfasalazina y la leflunomida son los

medicamentos ampliamente utilizados debido a que han demostrado mejorar

los resultados clínicos y demorar la progresión radiológica. Otros agentes de

uso común son azatioprina, sales de oro y la ciclosporina.

A pesar del tratamiento precoz, el daño estructural importante todavía puede

ocurrir en algunos pacientes con artritis reumatoide temprana tratados con

FARMEs. En ocasiones para optimizar el control de la enfermedad se

pueden utilizar combinaciones de dos o tres FARMEs, especialmente en

aquellos pacientes con respuesta parcial o incompleta a la monoterapia, o en

quienes la enfermedad se ha tornado previamente refractaria. Diferentes

estudios clínicos han mostrado resultados alentadores con un claro

incremento de la eficacia y un aceptable perfil de toxicidad, cuando se

utilizan combinaciones como la de hidroxicloroquina, metotrexate y

sulfasalazina.

2.7.3 Terapia Biológica

El tratamiento con biológicos, particularmente con anticuerpo monoclonal

inhibidor del receptor transmembrana y soluble de la Interleucina-6,

inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y anticuerpos quiméricos

contra los linfocitos B en AR, han generado una mejoría sustancial en

pacientes que no responden óptimamente a la terapia convencional (Alarcón

y Molina, 2007, págs. 496-9).

23

Shimamoto y Tomoki (2013) concluye: Aunque los principales objetivos de

intervención terapeútica son la IL-6 y el TNF alfa, el tratamiento con

Tocilizumab (anticuerpo monoclonal humano contra los receptores de IL-6)

ha demostrado ser superior con respecto a Infliximab (anticuerpo monoclonal

quimérico humano derivado de ratón contra TNF alfa), evidenciado a través

del monitoreo de niveles de TNF alfa e IL-6 pre y post-tratamiento.

2.8 TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y ESTANDARIZACIÓN:

Los procedimientos a continuación descritos fueron realizados en el

Laboratorio del Hospital Carlos Andrade Marín, mismo que dispone de altos

estándares de calidad para procesamiento de muestras y generación de

resultados (ANEXO B).

2.8.1 Velocidad de sedimentación globular

Método: Procedimiento automatizado para velocidad de sedimentación

globular

Máquina: Eleclab

Tubo de Recolección: Tubo de tapa negra que incluye citrato de sodio 3,8%

Volumen a recolectar: 1,8 ml (exacto) de sangre total debido a que la dilución

ideal para el procedimiento es 1:4 anticoagulante/sangre.

Procedimiento: Posterior a la extracción de sangre total a través de

vaccutainer se recolecta al vacío un volumen de 1,8 ml, dejar a 90 grados en

reposo por 30 minutos; posterior a lo cual se mezcla la muestra llevando el

tubo a 90 grados, permitiendo que baje la sangre del fondo del tubo por 10

ocasiones y colocarlo en el canal de lectura previo encendido de la máquina,

esperar 30 minutos adicionales para la lectura de resultado, el mismo que se

ingresa de manera manual en el sistema DATALAB.

Temperatura de Conservación de la muestra:4 horas a temperatura 37

Centígrados, y 8 horas en refrigeración entre 2 - 8 Centígrados.

Rango de Referencia: 0 - 20 mm/hora

24

2.8.2 Proteina C reactiva ultrasensible

Método: Nefelometria

Máquina: IMMAGE (Equipo Automatizado)

Tubo de Recolección:Tubo de tapa roja sin anticoagulante

Volumen a recolectar:5 ml de sangre total ó 0,5 cc de suero.

Procedimiento:Posterior a la extracción de sangre total a través de

vaccutainer se recolecta al vacío un volumen de 5 ml, se procede a

centrifugar dentro de las primeras horas a 3500 rpm por 15 minutos,

posteriormente se colocará las muestras en las 9 posiciones de los racks;

colocar los racks con las muestras en el equipo IMMAGE, donde el equipo de

manera automatizada localiza la muestra y la empieza a pipetear y procesar

en un tiempo aproximado 20 minutos, resultados transmitidos de manera

automática al sistema DATALAB.

Temperatura de Conservación de la muestra: La muestra en refrigeración

entre 3 a -5 Centígrados tiene una validez de 1 semana y en congelación a -

5 Centigrados dura 1 mes.

Rango de Referencia:0,00 - 1,10 mg/dl

2.8.3 Interleucina - 6

Método: Quimioluminiscencia

Máquina: Immulite 2000 Siemens

Tubo de Recolección: Tubo de tapa roja sin anticoagulante

Volumen a recolectar: 5 ml de sangre total ó 0,5 cc de suero.

Procedimiento: Posterior a la extracción de sangre total a través de

vaccutainer se recolecta al vacío un volumen de 5 ml, se procede a

centrifugar dentro de las primeras horas a 3500 rpm por 15 minutos, posterior

a lo cual ocupando kit IMMULITE 2000 IL-6 (SIEMENS HEALTHCARE) se

colocará en las 15 posiciones de los 6 racks; colocar los racks con las

muestras en el equipo Immulite 2000, donde el equipo de manera

automatizada localiza la muestra y la empieza a pipetear y procesar en un

tiempo aproximado 30 minutos a 1 hora, los resultados son transmitidos de

25

manera automática al sistema DATALAB.

Temperatura de Conservación de la muestra: La muestra en refrigeración

entre 3 a -5 Centígrados tiene una validez de 1 semana y en congelación a -

5 centígrados dura 1 mes.

Rango de Referencia:

Siemens Healthcare 0-14 pg/ml

(CALAPAQUI & VILLACÍS, 2010) 6,9 pg/ml

2.8.4 Escalas clinimétricas

2.8.4.1 DAS-28

Valoración clínica que incluye el conteo de articulaciones dolorosas e

inflamadas, una valoración global del paciente, combinado con una

evaluación de laboratorio (velocidad de sedimentación globular en mm/h,

proteína C reactiva en mg/dl)

Tiempo: paciente 10 segundos, examinador 3-5 minutos para valoración de

examen físico encaminado a DAS28 y laboratorio 24 horas para VSG ó PCR

Equipo necesario

Regla para cuantificación del dolor del paciente EVA (Escala Visual Análoga)

Laboratorio para determinación de VSG ó PCR

Calculadora médica para determinar score DAS-28

Sensibilidad y Especificidad: (ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, &

MICHAUD, 2011)

VSG/DAS-28: 87% / 70%

PCR/DAS-28: 86% / 78%

2.8.4.2 SDAI

Valoración clínica que incluye el conteo de articulaciones dolorosas e

inflamadas, valoración global de la actividad de la enfermedad en una regla

de 10 cm categorizando a la escala visual análoga y el valor de la proteína C

reactiva en mg/dl

26

Tiempo

Paciente 10 segundos, examinador 2 minutos, laboratorio 24 horas para

determinación PCR.

Equipo necesario

Regla para cuantificación valoración global de la actividad de la enfermedad.

Laboratorio para determinación de PCR

Calculadora médica para determinar score SDAI

Sensibilidad y Especificidad: 90% / 86%.

(ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011)

27

CAPITULO III

3.1 MARCO METODOLÓGICO

3.2 DISEÑO.

El presente estudio se estructura bajo un diseño epidemiológico descriptivo

transversal correlacional.

3.3 VARIABLES:

3.3.1 MATRIZ DE VARIABLES

Correlación de IL-6 con: DAS-28 / SDAI Velocidad de Sedimentación Globular (VSG)

Proteína C Reactiva (PCR)

Evaluación Clínica Indicadores Demográficos Tratamiento

Variable Moderadora Pacientes con diagnóstico de Artritis Reumatoide Variable Antecedente

Variable Dependiente

Variable Independiente

Enfermedades concomitantes Hábitos

28

3.3.2 OPERACIONALIZACION DE VARIABLES

VARIABLE DEFINICION DIMENSION INDICADOR ESCALA

Artritis

Reumatoide

Enfermedad inflamatoria crónica de tipo autoinmune que cumple con los criterios de clasificación ACR/EULAR 2010.

Criterios de

Clasificación

ACRX/EULARXX 2010

>6 Positivo AR

<6 Negativo AR

SI

NO

Sexo

Conjunto de caracteres sexuales secundarios de pertenecientes a un mismo sexo.

Caracteres

biológicos

fenotípicos

Hombre

Mujer

%

Edad

Número de años de vida de una persona desde el nacimiento hasta la actualidad.

Edad

Número de Años

18 - 30

31 - 50

51 -65

> 66

%

Actividad de la

Enfermedad

(DAS-28)

Escala de valoración de actividad de la Artritis Reumatoidea basada en el conteo articular, valor de PCRó VSG y evaluación del dolor.

Remisión

Baja

Mediana

Alta

< 2.6 2.7a 3.2 3.3. a 5.6 > 5.6

%

Actividad de la

Enfermedad

(SDAI)

Escala de valoración de la actividad de la Artritis Reumatoidea basada en el conteo articular, valor de PCR, evaluación del dolor por parte del médico y la valoración global de la actividad de la enfermedad por el paciente.

Remisión

Baja

Mediana

Alta

<3.3

>3,3 y < 11

>11 y <26

>26

%

29

PCR xxxxx

Ultrasensible

Reactante de fase aguda inflamatoria obtenido por nefelometría

PCR Ultrasensible 0,00 - 1,10 mg/dl

>1,10 mg/dl

#

VSGxxxx

Reactante de fase aguda inflamatoria obtenido por método Westergren

VSG

0 - 12 mm/hora

>12 mm/hora

#

IL-6

Reactante de fase aguda inflamatoria obtenida porQuimioluminiscencia

IL-6 0 - 14 pg/ml

> 14 pg/ml

#

EVA

Método de evaluación de la intensidad del dolor a lo largo del tiempo en una persona

Leve Moderado Severo Muy severo Máximo

0 – 2 2 – 4 4 – 6 6 – 8 8 - 10

#

Tratamiento

Esquema terapeútico encaminado a detener la progresión de la enfermedad: FARMEsXXX / Medicación Biológica

FARMEs:

Metotrexate

Cloroquina

15-20 mg/semana

200 mg/día

SI

NO

SI

NO

BIOLOGICOS

Adalimumab

Infliximab

40 mg según

protocolo

100 mg según

protocolo

SI

NO

SI

NO

XACR: Colegio Americano de Reumatología; XXEULAR: Liga Europea Contra el Reumatismo; XXXFARME: Fármacos Modificadores de la Enfermedad; XXXXVSG: Velocidad Sedimentación Globular; XXXXX Proteína C Reactiva

3.4 POBLACIÓN Y MUESTRA

Las/os participantes fueron seleccionados de forma aleatoria a medida que

llegaron a la Consulta Externa del Servicio de Reumatología con diagnóstico

de artritis reumatoidea, y previa información detallada acepten ser parte del

mismo suscribiendo el consentimiento informado. Se aplicarán los criterios de

inclusión y exclusión aprobados.

30

CRITERIOS DE INCLUSION:

Edad>18 años< 90 años

Pacientes diagnosticados de AR de acuerdo a los criterios del ACR/EULAR

2010

Pacientes que acuden a la Consulta Externa del servicio de Reumatología del

Hospital Carlos Andrade Marín (HCAM)

CRITERIOS DE EXCLUSION:

Pacientes con Artritis Seronegativas

Embarazadas

Postquirúrgico mediato

Postinfarto Agudo de Miocardio (Post IAM)

Pacientes que reciben estrógenos, Anticonceptivos orales

Pacientes con diagnóstico Oncológico concomitante

Fiebre de Origen a Determinar

Diabetes

Enfermedad Renal Crónica

Cálculo de la Muestra

El cálculo muestral se hace considerando el tipo de muestreo para universo

finito,variable cualitativa con un nivel de confianza 95% (Z 1,96), nivel

máximo de error del 5%, con una prevalencia de referencia del 0,5%.

La muestra asignada es de 196 pacientes luego de realizada la estimación a

través de la fórmula:

n =N ∗ Z2 ∗ (p ∗ q)

e2 ∗ (N − 1) + Z2

Dónde:

n= muestra

N= Universo 400 personas

Z= 1,96 que corresponde a 95% nivel de confianza

31

p= 0,5 proporción en la población de referencia que se estima tiene la

característica determinada por el estudio

q= 1-p = 0,5 diferencia de la proporción de referencia

e= 0,05 grado de precisión deseada

n= 196, 21, es decir 196 pacientes

3.5 METODOLOGÍA

El presente estudio se realizó con aquellos pacientes con diagnóstico de

Artritis Reumatoide que acudan a la Consulta Externa del Servicio de

Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín durante el año 2013-2014,

a quienes previo una explicación detallada del objetivo de estudio y su

aceptación mediante la firma del formulario de consentimiento informado

(ANEXO A), se les llenó el cuestionario de la hoja de recolección de datos

(ANEXO B), para completar los datos necesarios para el cálculo de escalas

clinimétricas (DAS-28 / SDAI) se tomó de la valoración clínica de la Consulta,

posterior a lo cual se obtuvo una muestra de sangre total para las

determinaciones séricas de Interleucina-6, proteína C reactiva y velocidad de

sedimentación globular, bajo conocimiento y autorización del Laboratorio

Clínico del Hospital Carlos Andrade Marín (ANEXO C).

Los resultados obtenidos de dichos exámenes se extrajeron del sistema de

información médica AS-400 disponible en el Hospital Carlos Andrade Marín,

completando así la hoja de recolección de datos, finalmente todos los datos

fueron recopilados en una hoja electrónica elaborada en formato excel.

El análisis se realizó mediante relaciones univariadas y bivariadas, pruebas

de estadística descriptiva para variables cualitativas y cuantitativas,

estadística inferencial, correlación y determinación. Se consolidó una base

de datos en formato Excel y el procesamiento de variables fue realizado en el

paquete informático SPSS 20, expresando los resultados en tablas, cuadros,

pasteles y diagramas.

32

3.6 CONSIDERACIONES BIOÉTICAS

El presente Protocolo de Estudio previa autorización por el Comité de

Bioética de la Institución se realizó considerando la Declaración de Helsinki

adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial de junio de 1964 y

enmendada por la 59ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre 2008, y de la

guía de buenas prácticas clínicas (GCP-ICH).

Destacar que los pacientes que formaron parte del estudio iniciaron con la

firma del consentimiento informado, respetando la integridad de los mismos

se guardó absoluta confidencialidad y se veló por la seguridad y la salud de

los pacientes en todo momento.

33

CAPITULO IV

4.1 RESULTADOS

4.1.1 DATOS DEMOGRAFICOS

A continuación se describen las principales características de la población

que participa en el presente estudio de investigación.

El estudio se conformó con 196 pacientes de los cuales el 83,2% son

mujeres y el 16,8% hombres.

La edad promedio es 51,89 años (DS 12,47 años). La mayor frecuencia de

pacientes està en el rango de 50 a 65 años de edad (44,4%).

Tabla 5: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

Intervalos Frecuencia Porcentaje

Entre 18 y 30 años 11 5,6

Entre 30 y 50 años 74 37,8

Entre 50 y 65 años 87 44,4

Entre 65 y 90 años 24 12,2

El tiempo promedio de diagnóstico de la artritis reumatoidea, en la población

de pacientes que participó en el presente estudio de investigación es 11,93

años (DS 9,71 años). Es importante destacar que el 34,7% recibió su

diagnóstico hace 5 años (es decir a partir del año 2009).

34

Tabla 6: Porcentaje de pacientes según Intervalo de Tiempo de Diagnóstico de Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

Rangos Frecuencia Porcentaje

Menor a 5 años Entre 5 - 10 años Entre 10 - 15 años Entre 15 - 20 años Entre 20 - 25 años Mayor a 25 años

68 34,7

42 21,4

31 15,8

18 9,2

16 8,2

21 10,7

Por otra parte, es preciso señalar que la mayor parte de pacientes (40,3%) el

nivel de instrucción de los pacientes que acude a citas de control de su

enfermedad, tuvo un nivel de instrucción superior, el 36,7% fue secundario.

El 55% de las/os pacientes participantes del estudio presentó estado civil

casado, el 21% solteros, 15% divorciados.

Tabla 7: Porcentaje de pacientes según Estado Civil, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

Estado Civil Frecuencia Porcentaje

Casado/a Divorciado/a Soltero/a Unión libre Viudo/a

108 55,1

31 15,8

42 21,4

7 3,6

8 4,1

Con relación a los reactantes de fase aguda:

La velocidad de sedimentación globular el punto de corte reportado por

laboratorio fue 12 mm/hora, y en el grupo que participa en el presente

estudio mostró una media de 19.9 mm/hora con una distribución

heterogénea.

35

La proteína C reactiva su punto de corte reportado por laboratorio fue de

1.1mg/dl; en la población que participó del estudio mostró una media de

1.21mg/dl, siendo su distribución heterogénea.

El 90,3% de pacientes que participaron del presente estudio de investigación,

según la escala DAS-28 PCR, la cual estima la actividad de la enfermedad a

través de componentes objetivos y subjetivos se ubicaron en la categoría de

remisión. Tabla 8: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según escala DAS28 PCR, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

Estadio Frecuencia Porcentaje

REMISION

BAJA

MEDIANA

177 90,3

7 3,6

12 6,1

Los participantes del presente estudio de acuerdo a la escala DAS-28 VSG

su mayor frecuencia se ubicaron en la categoría de remisión.

Tabla 9: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad según escala DAS28 VSG, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.


REMISION

BAJA

MEDIANA

178 90,8

10 5,1

8 4,1

Entre los principales hallazgos del estudio de investigación es importante

destacar que la estimación de la actividad a través de la escala DAS 28 difirió

significativamente de la realizada por la escala SDAI, la cual reubicó

36

pacientes de la categoría remisión DAS-28 y los consideró como de actividad

baja; a su vez, rescató un 4,6% de pacientes con actividad alta categorizados

por la escala DAS-28 como de actividad moderada.

Tabla 10: Porcentaje de pacientes según Estadio de Actividad de la Enfermedad por la escala SDAI, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.


REMISION

BAJA

MEDIANA

ALTA

73 37,2

74 37,8

40 20,4

9 4,6

La media aritmética de los reactantes de fase aguda que se mostró en el

presente estudio de investigación fue para interleucina – 6 de 35,86 pg/ml

(DS 93,5 pg/ml), para proteína C reactiva de 1,21 mg/dl (DS 1,77 mg/dl) y

para velocidad de sedimentación globular de 19, 9 mm/hora (DS 16,4 mm/h),

demostrando que dichos medidores de inflamación se encontraron elevados

en Artritis reumatoide.

Tabla 11: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

Reactante Media Desviación típica

IL_6 35,86 93,599 PCR 1,21 1,774 VSG 19,90 16,421

37

4.1.2 CORRELACIONES REACTANTES DE FASE AGUDA

Las correlaciones entre reactantes de fase aguda demostraron una débil

correlación entre PCR y VSG con un nivel de significancia bilateral de 0.01, y

sin correlaciones con niveles de interleucina 6.

Tabla 12: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

Reactante IL_6 PCR VSG

IL_6 Correlación de Pearson 1 ,017 ,024

Sig. (bilateral) ,812 ,740

PCR Correlación de Pearson 1 ,474**

Sig. (bilateral) ,000

**. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral).

4.1.3 CORRELACIONES ESCALAS CLINIMÉTRICAS VS IL - 6

Al correlacionar variables como interleucina – 6, escalas de actividad

clinimétrica DAS-28 (VSG/PCR) y SDAI, la asociación estadística a destacar

fue entre DAS -28 VSG y DAS-28 PCR, con un factor de correlación de 0,96

y de DAS-28 (PCR) frente a SDAI de 0,92, en los pacientes con Artritis

Reumatoidea del Hospital Carlos Andrade Marín, 2014.

Tabla 13: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

IL_6 DAS_PCR DAS_VSG SDAI

IL_6 Correlación de Pearson 1 -,071 -,053 -,040

Sig. (bilateral) ,324 ,461 ,579

DAS_PCR Correlación de Pearson 1 ,963** ,920** Sig. (bilateral) ,000 ,000

DAS_VSG Correlación de Pearson 1 ,894** Sig. (bilateral) ,000

**. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral).

38

4.1.4 DISTRIBUCION DE FRECUENCIAS Y CORRELACIONES EN RELACION CON LOS ESTADIOS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD DADOS POR LA ESCALA SDAI

Considerando el propósito del estudio, la actividad de la enfermedad se

valoró tomando como referencia la escala SDAI, puesto que mostró una

distribución más uniforme en los estadios de actividad con respecto a la

escala DAS-28; se determinó las características de las/os pacientes dentro

del estudio basados en su nivel de actividad de la enfermedad,

4.1.4.1 Estadio de actividad SDAI: Remisión

Con estadio inferior a 3.3 catalogado como remisión, según la escala SDAI

de actividad de la enfermedad, la distribución mostró a 73 pacientes, el

78,1% correspondieron al sexo femenino y el 21,9% al masculino.

La edad promedio en la categoría de remisión fue de 49,6 años (DS 13,30

años), mostrándose mayor frecuencia de presentación en aquellos pacientes

encasillados en el intervalo de edad entre 30 y 50 años con el 45,2%.

Tabla 14: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

Intervalos de Edad Frecuencia Porcentaje

ENTRE_18_Y_30_AÑOS

ENTRE_30_Y_50_AÑOS

ENTRE_50_Y_65_AÑOS

ENTRE_65_Y_90_AÑOS

5 6,8

33 45,2

26 35,6

9 12,3

Con una media de tiempo de diagnóstico de 9,66 años (DS 8,45 años),

destacándose que el 37% de la población se encontró en un intervalo de

tiempo de diagnóstico de Artritis Reumatoidea menor a 5 años.

39

Tabla 15: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

Intervalos Tiempo Diagnostico Frecuencia Porcentaje

MENOR A 5 AÑOS

ENTRE 5 Y 10 AÑOS

ENTRE 10 Y 15 AÑOS

ENTRE 15 Y 20 AÑOS

ENTRE 20 Y 25 AÑOS

MAYOR A 25 AÑOS

27 37,0

25 34,2

10 13,7

2 2,7

3 4,1

6 8,2

La media aritmética de los reactantes de fase aguda que se mostró en el

presente estudio de investigación fue de 24,9 pg/ml (DS49,7 pg/ml) para

interleucina – 6; 0,6 mg/dl (DS 0,4 mg/dl) para proteína C reactiva y de 14,3

mm/h (DS 8,7 mm/h) para velocidad de sedimentación globular, demostrando

que dichos medidores de inflamación se encuentran elevados en Artritis

Reumatoidea. Tabla 16: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

Reactantes de fase aguda VSG PCR IL_6

Media 14,32 ,67 24,98

Desviación Estándar 8,732 ,499 49,792

Las correlaciones entre Interleucina 6 y reactantes de fase aguda

demostraron una débil correlación con un nivel de significancia bilateral de

0.185 para VSG y 0,354 para PCR, respectivamente.

40

Tabla 17: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

VSG PCR

IL_6 Correlación de Pearson ,157 ,110


La correlación entre interleucina 6 y la escala clinimétrica de actividad SDAI

mostró una débil asociación negativa (-0,062) con un valor p de 0,6. Tabla 18: Correlaciones de escala clinimétrica SDAI frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-REMISION, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

SDAI

IL_6 Correlación de Pearson -,062


4.1.4.2 Estadio de actividad SDAI: Baja

Categorizados con actividad baja en base a la escala SDAI se mostró a 74

pacientes de los cuales el 81,1 % correspondieron al sexo femenino y 18,9%

al masculino.

Los participantes del presente estudio mostraron una edad promedio de 52,8

años (DS 12,1 años), encasillándose la mayor frecuencia de pacientes en el

rango de edad entre 50 y 65 años.

41

Tabla 19: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.


ENTRE_18_Y_30_AÑOS

ENTRE_30_Y_50_AÑOS

ENTRE_50_Y_65_AÑOS

ENTRE_65_Y_90_AÑOS

3 4,1

26 35,1

36 48,6

9 12,2

El tiempo diagnóstico hallado en el grupo de pacientes con actividad baja fue

de 13 años (DS 9,4 años) y el porcentaje de pacientes con diagnóstico de la

enfermedad menor a 5 años fue de 29,7%.

Tabla 20: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA de Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

Intervalos Tiempo Diagnóstico Frecuencia Porcentaje

MENOR A 5 AÑOS

ENTRE 5 Y 10 AÑOS

ENTRE 10 Y 15 AÑOS

ENTRE 15 Y 20 AÑOS

ENTRE 20 Y 25 AÑOS

MAYOR A 25 AÑOS

22 29,7

11 14,9

18 24,3

9 12,2

7 9,5

7 9,5

La media aritmética de los reactantes de fase aguda en los pacientes con

actividad baja del presente estudio de investigación fue de 56,1 pg/ml

(DS141,7 pg/ml) para interleucina–6; 1,05 mg/dl (DS1,01 mg/dl) para

proteína C reactiva y de 20,3 mm/h (DS 14,3 mm/h) para velocidad de

sedimentación globular.

42

Tabla 21: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

Reactantes fase aguda IL_6 VSG PCR

Media 56,15 20,31 1,05

Desviación stándard 141,779 14,312 1,014

La correlación entre interleucina 6 y VSG fue negativa (- 0,031) con un nivel

de significancia estadística de 0,79, en tanto que la correlación establecida

entre interleucina 6 y PCR fue negativa (-0,51) con una p de 0,66.

Tabla 22: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

VSG PCR

IL_6 Correlación de Pearson -,031 -,051


En el presente estudio la correlacion entre Interleucina 6 y la escala de

actividad SDAI mostró una asociación negativa con una p de 0,49.

Tabla 23: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI- BAJA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

SDAI



43

4.1.4.3 Estadio de actividad SDAI: Moderada

El grupo de pacientes que se catalogaron dentro del estudio como actividad

moderada en base a la escala SDAI fue de 40, con una media aritmética de

edad de 55,4 (DS 9,8) de los cuales el 92,5% correspondieron al sexo

femenino y 7,5% al masculino, siendo el intervalo de edad con mayor

frecuencia entre los 50-65 años con el 50% de la población. Tabla 24: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA d, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.


ENTRE_30_Y_50_AÑOS

ENTRE_50_Y_65_AÑOS

ENTRE_65_Y_90_AÑOS

15 37,5

20 50,0

5 12,5

Con respecto a la media aritmética de tiempo diagnóstico en los pacientes

con actividad moderada fue de 14,6 años (DS 11,1 años), ubicando la mayor

frecuencia de pacientes en el rango de tiempo diagnóstico menor a 5 años

con el 32,5%.

Tabla 25: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.


MENOR A 5 AÑOS

ENTRE 5 Y 10 AÑOS

ENTRE 10 Y 15 AÑOS

ENTRE 15 Y 20 AÑOS

ENTRE 20 Y 25 AÑOS

MAYOR A 25 AÑOS

13 32,5

6 15,0

3 7,5

6 15,0

5 12,5

7 17,5

44

La media aritmética de los reactantes de fase aguda en los pacientes con

actividad moderada del presente estudio de investigación fue de 20,01

(DS14,9) para interleucina–6; para proteína C reactiva 1,99 (DS2,43) y de

26,3 (DS 22,4) para velocidad de sedimentación globular.

Tabla 26: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

IL_6 VSG PCR

Media 20,01 26,35 1,99

Desvío estándar 14,994 22,463 2,437

La correlación entre interleucina 6 y VSG mostró una asociación débil (0,515)

con una p de 0,001, mientras que la correlación realizada entre interleucina 6

y PCR de igual manera generó una asociación débil (0,507) con una p de

0,001.

Tabla 27: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

En los participantes del estudio que presentaron un nivel de actividad

moderada al realizar la correlación entre Interleucina 6 y SDAI se demostró

una asociación negativa con una p de 0,36.

VSG PCR

IL_6 Correlación de Pearson ,515** ,507**


**. La correlación es significativa al nivel 0,01

(bilateral).

45

Tabla 28: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-MODERADA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

SDAI



4.1.4.4 Estadio de actividad SDAI: Alta

El grupo de pacientes con actividad alta en base al SDAI fue de 9 personas,

en su totalidad correspondieron al sexo femenino con una edad promedio de

46,5 años (DS15,5) ubicándose la mayoría de los pacientes dentro del rango

de edad 50 – 65 años con 55,6%.

Tabla 29: Porcentaje de pacientes según intervalo de edad con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.


ENTRE_18_Y_30_AÑOS

ENTRE_50_Y_65_AÑOS

ENTRE_65_Y_90_AÑOS

3 33,3

5 55,6

1 11,1

El tiempo diagnóstico de enfermedad de los pacientes sujetos del presente

estudio presentó una media aritmética de 8,6 años (DS 11) y la frecuencia

mayor fue de 66,7% en el grupo de pacientes con diagnóstico de Artritis

Reumatoidea menor a 5 años.

46

Tabla 30: Porcentaje de pacientes según intervalo de tiempo de diagnóstico con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.


MENOR A 5 AÑOS

ENTRE 15 Y 20 AÑOS

ENTRE 20 Y 25 AÑOS

MAYOR A 25 AÑOS

6 66,7

1 11,1

1 11,1

1 11,1

En los pacientes con actividad alta la media aritmética para interleucina 6 fue

de 27,8 pg/ml (DS22,5 pg/ml), para VSG fue de 33,1 mm/h (DS29,4 mm/h) y

para PCR 3,51 mg/dl (DS4,9 mg/dl).

Tabla 31: Estadísticos descriptivos de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

IL_6 VSG PCR

Media 27,84 33,11 3,51

Desvío estándar 22,258 29,443 4,924

La correlación al enfrentar Interleucina 6 con VSG en los pacientes con

actividad alta participantes del presente estudio fue débil (0,05) con una p de

0,99; mientras que la asociación realizada entre Interleucina 6 y PCR fue alta

(0,735) con un valor de p de 0,02.

47

Tabla 32: Correlaciones de reactantes de fase aguda de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

VSG PCR

IL_6 Correlación de Pearson ,005 ,735*


*. La correlación es significante al nivel 0,05

(bilateral).

Los participantes del presente estudio que tuvieron actividad alta de la

enfermedad presentaron una correlación negativa (-0,041) entre interleucina

6 y escala SDAI con un valor de p 0,91.

Tabla 33: Correlaciones de escalas clinimétricas frente a Interleucina 6 de pacientes con Artritis Reumatoidea, estadio de actividad SDAI-ALTA, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

SDAI



48

Tabla 34: Comparación de los niveles séricos de IL-6, VSG y PCR de acuerdo a los grupos de actividad de la enfermedad en base a la escala SDAI, de pacientes con Artritis Reumatoidea, Servicio de Reumatología del HCAM, 2014.

REACTANTES FASE AGUDA

Estadios de Actividad

TO

DO

S

RE

MIS

ION

BA

JA

MO

DE

RA

DA

ALTA

(a) (b) (c ) (d) (e )

n= 196 n= 73 n=74 n= 40 n= 9 a & b p 0,2197

INTERLEUCINA 6

a & c p 0,2562

Media 35,8 24,9 56,1 20 27,8 a & d p 0,027

Desviación Estándar

93,5 49,7 141,7 14,9 22,2 a & e p 0,4295

b & c p 0,07743

b & d p 0,4369

b & e p 0,7612

c & d p 0,03317

c & e p 0,1212

d & e p 0,3389

VELOCIDAD DE SEDIMENTACION GLOBULAR

a & b p 0,000376

Media 19,9 14,3 20,3 26,3 33,1 a & c p 0,8443


16,4 8,7 14,3 22,4 29,4 a & d p 0,09268

a & e p 0,2179

b & c p 0,002580

b & d p 0,002123

b & e p 0,09280

c & d p 0,1307

c & e p 0,2338

d & e p 0,5287

PROTEINA C REACTIVA

a & b p 0,0001282

Media 1,21 0,67 1,05 1,99 3,51 a & c p 0,3556


1,77 0,49 1,014 2,43 4,92 a & d p 0,05973

a & e p 0,1996

b & c p 0,004553

b & d p 0,001522

b & e p 0,1218

c & d p 0,02374

c & e p 0,1730

d & e p 0,3904

49

4.2 DISCUSION

El estudio mostró a 196 pacientes perteneciendo su mayoría al sexo

femenino (relación 8:1) con una edad promedio de 51,89 años (DS 12,47

años), el rango de edad entra 50 a 65 años fue el que se presentó en mayor

frecuencia, confirmando el predominio de Artritis Reumatoidea en mujeres

con una relación 8:1 (CARDIEL & ROJAS-SERRANO, 2002) y con una edad

promedio de 53,6 años (SENNA, De BARROS, & SILVA, 2004).

El tiempo promedio de diagnóstico de la artritis reumatoidea, en la población

de pacientes del Hospital Carlos Andrade Marín es 11,93 años (DS 9,71

años), es importante destacar que el 34,7% recibió su diagnóstico hace 5

años, lo que evidencia que la población de pacientes que debutan con

poliartritis acuden para recibir ayuda profesional en estadios relativamente

tempranos de la enfermedad.

Con relación a los resultados obtenidos de los reactantes de fase aguda, la

VSG, PCR e IL-6 en los pacientes del HCAM mostró una media

comparativamente más baja que lo reportado por Madhok y cols., y Robak y

cols., pero que de todas maneras es más alto que el valor reportado para la

población normal esto puede ser porque a diferencia de Madhok los

participantes no fueron de diagnóstico reciente sino en tratamiento, la

muestra del presente estudio fue significativamente superior a la de Madhok

y cols.100% y Robak y cols.,300%, los métodos de laboratorio utilizados para

los reactantes de fase aguda en el estudio fueron Westergreen modificado

(VSG), nefelometría (PCR) y quimioluminiscencia (IL-6) de última generación

vs Westergreen, Elisa, Espectrofotometria empleada por los mencionados

autores; así como es importante precisar las probables diferencias raciales

de las poblaciones que fueron participantes de los citados estudios.

Es necesario destacar que el trabajo realizado por Robak y cols, muestra

concentraciones séricas elevadas de interleucina 6 con una relación 6:1 y

que dichos valores pueden ser correlacionados con la actividad de la

50

enfermedad y su duración. En los pacientes del HCAM se encontró que la

relación de interleucina 6 fue 2:1 tomando como referencia el rango normal,

sin que se pueda establecer relación con la severidad de la enfermedad ó la

duración de la misma. Nuestros resultados, están apoyados por el trabajo de

Madhok y cols., quienes reportan una relación 4:1 independiente de la edad,

duración de la enfermedad y género.

En cuanto a los hallazgos de escalas clinimétricas, en los pacientes del

HCAM, es importante destacar que cuando se utilizó la escala del DAS-28 el

90,8% de los pacientes fueron catalogados como en remisión, mientras que

al aplicar la escala SDAI tan solo el 37,2% correspondieron a esa categoría.

Esta discrepancia ha sido observada también en otras series como la

reportada por Balsa y cols., y refuerza la importancia de la no utilización de

una sola escala clinimétrica, particularmente en pacientes con actividad baja

de su enfermedad.

Adicionalmente, Anderson y cols., reportan que la frecuencia de clasificar a

los pacientes en remisión con DAS-28 es más alta que para el SDAI, y es

variable en comparación con criterios de la ACR modificados, la clasificación

errónea de la remisión se ha demostrado tan alta como 11,2% al comparar el

DAS 28-PCR y al DAS 28-VSG.

La escala DAS 28 se describe que podría sobrestimar la categoría remisión

debido a la actividad residual de la enfermedad, no valorada en el conteo

convencional de las 28 articulaciones descritas para la escala, se evidencia

que en aquellos pacientes categorizados en estadio remisión persisten

articulaciones inflamadas el 30 % en la escala DAS-28 y el 15% en la escala

SDAI, siendo los resultados expuestos congruentes con los estudios de

(ANDERSON J. , ZIMMERMAN, CAPLAN, & MICHAUD, 2011).

Finalmente, Anderson y cols., resaltan que la escala SDAI demuestra una

correlación lineal con el DAS-28 y está muy relacionado con el dolor

reportado por el paciente, SDAI muestra un 90% de sensibilidad y 86% de

especificidad para la predicción de los médicos, la decisión de cambiar la

terapia modificadora de la enfermedad, y supera la capacidad predictiva del

DAS-28 debido a la ponderación de las puntuaciones de articulaciones

51

inflamadas.

El estudio de Balsa y cols., demuestra que en pacientes categorizados como

remisión por escala DAS-28 y criterios ACR había persistencia de sinovitis al

realizar ultrasonografía y resonancia magnética de las articulaciones

evaluadas previamente por las escalas clinimétricas. Este hallazgo sugiere

que aún en remisión clínica los pacientes no tienen ausencia de actividad de

la enfermedad, sino que mostraron un nivel bajo de inflamación, que no

siempre es correlacionable con el examen clínico e inclusive con los

resultados de laboratorio.

El uso de la escala DAS-28 para valorar remisión es a menudo discutido,

siendo propuesto no ser utilizado para diagnosticar la remisión. SDAI se

correlaciona bien con los resultados DAS28 entre los pacientes con la

enfermedad activa, pero sólo moderadamente bien entre los pacientes en

remisión (r=0,45, P<0,0001).

El punto de corte SDAI utilizado para definir la remisión es muy estricto, lo

que permite sólo un máximo de dos articulaciones inflamadas o dolorosas, o

una de cada una para ser considerado el paciente en remisión, en

consecuencia el SDAI no es tan propenso a falsos positivos como el DAS-28.

El análisis de los valores de interleucina 6 nos evidencia que en los pacientes

con actividad de la enfermedad moderada los valores fueron

significativamente menores que en el grupo general de los pacientes con AR,

lo que seguramente está relacionado con la gran variabilidad observada en

ese grupo, lo que no sucede en el grupo de pacientes con actividad

moderada.

Una de las limitantes del presente estudio, aparentemente fue la selección

bias de la muestra en referencia con la distribución no uniforme de pacientes

por estadio de actividad de la enfermedad. Esto seguramente responde a las

características de la Institución en la que se realizó el estudio, la totalidad de

los pacientes tienen el carácter de crónicos y se encontraban bajo

tratamiento habitual.

Dentro de las fortalezas, el conteo articular de estos pacientes fue validado

52

por personal calificado y con vasta experiencia (Médico Reumatólogo); la

medición de los reactantes de fase aguda se realizó siguiendo estándares

internacionales como cuidado de la cadena de frío y utilización de métodos

de laboratorio validados y reconocidos (quimioluminiscencia).

53

4.3 CONCLUSIONES

En pacientes con Artritis Reumatoidea los niveles séricos de

Interleucina 6, VSG y PCR se demostró en el estudio que presentan

valores altos con respecto a los rangos de referencia de laboratorio

para cada uno de ellos.

Los niveles séricos de Interleucina 6 en pacientes con Artritis

Reumatoidea se correlaciona con los parámetros de reactantes de fase

aguda PCR y VSG.

La Interleucina 6 al correlacionarse con los estadios de actividad

basados en la Escala SDAI mostró correlación estadísticamente

significativa en estadio de actividad moderada.

La escala SDAI es superior a DAS-28 para la validación del estadio de

actividad remisión en pacientes con Artritis Reumatoidea.

La distribución de la variable de sexo en este estudio se obtuvo de un

total de 196 pacientes donde el femenino representa el 83,2% de las

unidades, por lo tanto se confirma la tendencia que el sexo femenino

presenta una mayor predisposición a desarrollar la enfermedad con

una proporción 8:1 con respecto al masculino.

El presente estudio mostró una distribución poblacional con una media

de tiempo diagnóstico de la enfermedad de 11,93 años (ds 9,71),

teniendo el 40% del total de los pacientes un diagnóstico menor a 5

años; cada vez existe mayor interés y preocupación por los pacientes

acerca de este tipo de enfermedad en estadios relativamente

tempranos.

54

4.4 RECOMENDACIÓNES

El monitoreo de los niveles séricos de interleucina 6 pueden ser parte

de la batería de exámenes a realizar en los pacientes que acuden a

controles subsecuentes de la enfermedad.

Se recomienda usar la escala de actividad SDAI debido a que fue

superior al DAS-28 en valoración de remisión de la enfermedad.

Futuras investigaciones deberán enfocarse en la selección de

pacientes con categoría de actividad alta, para validar los valores de

interleucina 6 con referencia a los estadios de actividad.

Series de casos y controles de acuerdo a grupos de actividad y tipos

de tratamiento podrían fortalecer los resultados de éste estudio.

Es recomendable realizar este tipo de trabajos en Instituciones como el

HCAM ya que está considerado como un hospital de referencia

nacional.

55

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58

ANEXO A: CONSENTIMIENTO INFORMADO

68

ANEXO B: HOJA DE RECOLECCION DE DATOS

71

ANEXO C: CERTIFICACION LABORATORIO HCAM-QUITO

autor: dr. juan pablo román chingal - dspace.uce.edu.ec · indice de tablas tabla 1: nuevos...

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