aula 03 - estabilidade de medicamentos

7/29/2019 Aula 03 - Estabilidade de Medicamentos

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Estabilidade

Disciplina de Farmacotécnica e

Cosmetologia



Estabilidade

Critérios básicos a se levar em conta para definira qualidade dos medicamentos

Estabilidade atenção particular

Desenvolvimento de umaforma farmacêutica

necessário avaliar suascaracterísticas de estabilidade

utilização de recursos tecnológicos capazes de assegurar um período devalidade suficientemente longo.



Diferentes aspectos relativos à estabilidade –alguns são especialmente relevantes para atecnologia farmacêutica.

Estabilidade farmacêutica – inclui os aspectos demaior importância com relação aos

medicamentos e as formas farmacêuticas.

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Repercussões potenciais da instabilidade dos medicamentos - Diminuição de dose Formação de produtos de degradação tóxicos Modificação de características organolépticas ou

mecânicas Modificação da biodisponibilidade do fármaco.

Processos de degradação química de princípios ativos (ou

excipientes) – objetos de numerosos estudos Redução de conteúdo do princípio ativo derivada do

processo de degradação – perda de eficácia terapêutica.

Produtos de degradação tóxicos – risco ao paciente.

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Problemas de estabilidade física – relacionados com alterações desta

natureza que ocorrem com os excipientes e que se refletem naspropriedades mecânicas e no aspecto das formas farmacêuticas.

Perda de confiança do paciente.

Estabilidade biofarmacêutica – faz referência às modificações nabiodisponibilidade do princípio ativo - as vezes vêm acompanhadasde alterações físicas.

Perda de eficácia devido à redução da biodisponibilidade de umprincípio ativo formulado em uma forma farmacêuticaconvencional

Possível aparição de efeitos tóxicos como consequência da

liberação do princípio ativo incorporado em uma formafarmacêutica de liberação controlada em uma velocidade maiorque a programada.

Estabilidade



Estudos de estabilidade – Aspectos cinéticos - base dos estudos.

Mecanismos de degradação dos medicamentos Fatores que condicionam a velocidade de degradação

dos fármacos. Origem das alterações de carácter físico e

biofarmacêutico das formas farmacêuticas.

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Aspectos cinéticos Estudo dos processos de degradação de fármacos

em solução – emprego da cinética química.

Estabilidade não é sinônimo de cinética química. Processos de degradação – a velocidade está

limitada por diferentes fatores associados areações químicas que pode ser descrita por meiode uma equação semelhante àquelasempregadas em cinética química.

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Ordem de reação e molecularidade Estudos quantitativos da degradação de fármacos –

diferentes situações: A velocidade de degradação é constante – independente

da concentração. A velocidade de degradação é proporcional à

concentração. A velocidade de degradação depende da concentração de

vários reagentes (geralmente 2). Portanto – para se caracterizar um processo degradativo – é

conveniente conhecer a ordem de reação.

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Ordem de reação: Experimentalmente → velocidade de decomposição de uma droga

monitorada:

Decréscimo de sua concentração com o tempo

Aparecimento de um produto da decomposição

Ex.: concentração da droga A = a mol.L-1

Experimentalmente:x

mol.L-1

reagiu no tempot

Concentração remanescente da droga A = (a-x ) mol.L-1

a velocidade de reação é dada pela equação:

- d[A]/dt = -d(a-x)/dt = dx/dt

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Ordem de reação não expressa o número de moléculas,átomos ou íons que reagem.

Ordem de reação:

É determinada experimentalmenteNão pode ser obtida a partir da estequiometria da reação (equação

química)

Não deve ser confundida com MOLECULARIDADE

Molecularidade: número de moléculas ou íons que participam da etapadeterminante na velocidade da reação, ou seja, que formam o estado de

transição.

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Velocidade de reação:

diminuição da concentração de um dos reagentes naunidade de tempo

Se a concentração inicial do reagente for a e se aconcentração de produto for x então a equação

acima também pode ser escrita como:

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velocidade = - d[A]/dt

velocidade = - d(a-x)/dt

velocidade = dx/dt



CONSTANTE DE VELOCIDADE (k) - é a variação da

concentração de reagente ou produto numa unidade de tempo,em uma reação na qual todos os reagentes encontram-se emconcentração unitária. Por esse motivo, k também é chamadade velocidade específica de reação.

A velocidade da reação está relacionada com a concentraçãodos reagentes e com a temperatura.

Para uma dada temperatura, a relação de k com asconcentrações dos reagentes é dada por uma equação que sechama LEI DE VELOCIDADE ou EQUAÇÃO DE

VELOCIDADE

Estabilidade



As Leis de Velocidade mais simples podem ser dadas tanto na

forma diferencial quanto na forma integrada. Ordem de reação: é a soma dos expoentes dos termos de

concentração que aparecem na forma diferencial da Lei deVelocidade

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3dx/dt = k(a-x)(b-x)2

2dx/dt = k(a-x)(b-x)

2dx/dt = k(a-x)2

1dx/dt = k(a-x)

0dx/dt = k(a-x)0 = k

OrdemOrdemLei de VelocidadeLei de Velocidade



Lei de Velocidade na forma integral:

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kt = [1/a-b] ln [b(a-x)/a(b-x)]dx/dt = k(a-x)(b-x)2

kt = [1/ 2(a-x)2] – 1/2a2dx/dt = k(a-x)(b-x)

kt = x / a(a-x)dx/dt = k(a-x)2

kt = ln [a / (a-x)]dx/dt = k(a-x)kt = xdx/dt = k(a-x)

0

= k

Forma IntegralForma IntegralForma DiferencialForma Diferencial



Meia vida: tempo necessário para que ocorra 50% da

reação. Reações de primeira ordem – tempo de meia-vida (t1/2) é

independente da concentração.

Reação de ordem zero - a meia-vida é proporcional àconcentração inicial do reagente.Resumo dos parâmetros:

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Mecanismos de degradação de fármacos. Hidrólise:

A hidrólise é um processo catalizado por: Hidrogenionios – catálise ácida

Hidroxilas – catálise básica outras espécies ácidas ou básicas presentes nos

sistemas reguladores.

Princípios ativos susceptíveis de sofrer processos dehidrólise - são aqueles que têm em sua estruturagrupos:

Éster – atropina, ácido acetilsalicílico, benzocaína

Amidas – barbitúricos Lactamas – ácido L-ascórbico

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Estabilidade



Oxidação A maioria dos fármacos são utilizados na sua forma

reduzida – susceptíveis de sofrer processos deoxidação na presença de oxigênio.

Oxidação – processo de perda de elétrons por parteda molécula Na maioria dos casos a perda de elétrons se produz com a

participação do oxigênio, como a equação:

A + O2 produtos de degradação

reações denominadas: reações de autoxidação

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Oxidação

Oxidação de substâncias graxas e óleos – início por via deradicais livres (espécies reativas) formadas a partir decompostos orgânicos pela ação da luz, calor ou metais.

Etapa de propagação – combinação do radical livre com oxigênio molecular –formação do radical peroxil (-ROO·) Radical peroxil retira um átomo de hidrogênio de outro

composto orgânico – forma um hidroperóxido (-ROOH) e

forma um novo radical livre (espécie reativa). Reação continua até que os radicais formados se destruam

pela interação com um inibidor ou reações colaterais quepodem romper a cadeia.

Cheiro de ranço que acompanha a degradação de óleos esubstâncias graxas – aldeídos, cetonas e ácidos graxos de cadeiacurta produzidos a partir dos hidroperóxidos.

Estabilidade



EstabilidadeInício

Propagação

Decomposição do hidroperóxido

Término

Produtos inativos

Produtos inativos



Decomposição fotoquímica Muitos compostos são sensíveis à luz – tranquilizantes,

hidrocortisonas, prednisolona, ácido ascórbico e ácidofólico.

Mecanismos de fotodegradação – são muito complexos –poucos foram elucidados completamente. Captação de luz pela molécula produz sua ativação –

Molécula pode emitir energia de frequênciadiferente da recebida – fenômeno de fluorescênciaou fosforescência

Provoca a decomposição das moléculas - fotólise

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Sequência mais simples da fotólise:

A + (hv) [A·]

[A·] produtos de degradação

[A·] + A 2A

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Polimerização Processo no qual duas ou mais moléculas de

fármaco se unem para formar um complexo. Processo ocorre durante o armazenamento de

soluções aquosas concentradas deaminopenicilinas ex.: ampicilina sódica

Substâncias poliméricas - propriedades antigênicas em animais parecem desempenhar um papel importante nas

reações alérgicas à ampicilina em humanos

Para evitar a polimerização – modificação daestrutura da molécula.

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Estabilização de fármacos em solução Estabilização de fármacos susceptíveis de sofrer

processos de hidrólise – vários procedimentos:1. Formulação do fármaco em soluções de pH

correspondente ao máximo de estabilidade –minimiza as possibilidades de catálise ácida oubásica.

Desvantagens – limitações de solubilidade eatividade terapêutica do princípio ativo nessemeio, além da compatibilidade fisiológica dopH.

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Estabilização de fármacos susceptíveis de sofrer

processos de hidrólise:2. Modificação da constante dielétrica do meio pela

adição de solventes não aquosos (álcool, glicerina e

propilenoglicol).3. Diminuição da solubilidade da molécula – redução

do contato com a água. Ex.: método empregado na estabilização de penicilina

em suspensões de penicilina-procaína. Diminuição da solubilidade - adição de: citratos,

dextrose, sorbitol e gluconato.

Reflexo → aumento da estabilidade do fármaco.

Estabilidade



Estabilização de fármacos susceptíveis de sofrer

processos de hidrólise:4. Proteção do grupo susceptível de hidrólise pela

formação de complexos. Podem ser empregados compostos de diversas

naturezas: Adição de cafeína a soluções aquosas de

benzocaína, procaína e ametocaína – produz umadiminuição na hidrólise destes compostos.

Formação de complexos com ciclodextrinas –compostos que em tecnologia farmacêutica sãoempregados principalmente para melhorar asolubilidade de princípios ativos hidrófobos – também

podem atuar como catalisadores ou inibidores emalgumas reações de degradação.

Estabilidade



Estabilidade Formação de complexos de inclusão de ciclodextrinas – é

um processo de microencapsulação molecular A ciclodextrina protege a parte da molécula que é

susceptível de sofrer hidrólise. Ex.: formação de complexo γ -ciclodextrina–doxorribucina



Estabilidade Estabilização de fármacos susceptíveis de sofrer

processos de hidrólise:5. Inclusão do princípio ativo em micelas – pode

reduzir ou evitar hidrólise.

6. Modificação química da estrutura dos princípiosativos. As propriedades farmacológicas devem ser asseguradas.



Estabilidade Estabilização de fármacos frente à oxidação:

Exige uma série de precauções durante a manipulação earmazenamento das formas farmacêuticas. Deve ser evitado o contato dos fármacos com:

íons de metais pesados – que catalisam a reação

temperaturas elevadas O oxigênio pode ser eliminado das soluções e substituído por

gases inertes como: nitrogênio dióxido de carbono.

Problemas: a eliminação total do oxigênio dos tanques dearmazenamento – muito difícil – grave problema – traços deoxigênio podem iniciar a cadeia de oxidação.

Alternativa – para prevenir ou atrasar a propagação da reação

de oxidação – incorporação de substâncias que atuam comoinibidores da oxidação nas soluções - antioxidantes



Estabilidade Alguns dos antioxidantes mais empregados em

preparações farmacêuticas: Dividem-se em 4 grupos em função do mecanismo de

ação:

Redutores – substâncias facilmente oxidáveis Bloqueadores – substâncias que bloqueiam a

cadeia sem serem consumidas.

Sinérgicos – compostos que aumentam aefetividade de alguns antioxidantes.

Quelantes – moléculas que formam complexos com

íons que podem atuar como catalisadores



Estabilidade Métodos para evitar os processos de decomposição

fotoinduzida em produtos farmacêuticos: Envase em vidro âmbar

O vidro âmbar exclui a radiação de longitude de onda menorque 470 nm – representa uma boa proteção com relação à luz

ultravioleta. Armazenamento em condições de ausência luz.

Revestimento de comprimidos com polímeros quecontenham substâncias que absorvem a luz ultravioleta Ex.: Revestimento com acetato de vinila - que contém

oxibenzona como absorvente de radiação ultravioleta –efetivos com relação à proteção de fotodegradação edescoloração sofrida por sulfasomidina formulada em

comprimidos.



Estabilidade

Estabilidade de fármacos em fase sólida O interesse da decomposição de fármacos em

fase sólida se concentra fundamentalmente nos

seguintes aspectos: As alterações de caráter químico que o princípio ativointegrado na forma farmacêutica pode sofrer.

As mudanças de natureza física – a modificação dos

parâmetros galênicos – estabilidade física – que podemoriginar mudanças na biodisponibilidade do princípioativo – estabilidade biofarmacêutica .



Estabilidade Degradação química em fase sólida:

Grande interesse. Conhecimento e estudos – menores que os dos

processos de degradação em soluções. Justificativas:

Na maioria dos casos os mecanismos implicadosnestas reações são desconhecidos Modelos teóricos que permitam generalizar os

processos não são disponíveis

São processos que ocorrem com extrema lentidão São processos complexos que são afetados pelas

interações entre o princípio ativo e outros componentesda formulação

Existem alguns modelos que explicam a influência dedeterminados fatores na degradação de fármacos nafase sólida.



Estabilidade Fatores que afetam a estabilidade de fármacos em fase

sólida: Umidade – teoria da capa úmida

Efeito da umidade na estabilidade de fármacos em fase sólida –visualizado geralmente como a água que se absorve naspartículas originado um camada líquida saturada de fármaco –

teoria da capa úmida. Modelo denominado Leeson-Mattocks – supõe que a

decomposição do fármaco só ocorre nessa capa – a degradaçãosegue uma cinética de pseudo-zero ordem – expressa pelaequação:

M = M0 – K0.t

M = quantidade de fármaco intactaM0 = quantidade de fármaco no tempo t

t = tempoK0 = constante de velocidade de reação




sólida: Umidade – teoria da capa úmida

M = M0 – K0.t

K0 = K1.S.V

S = solubilidade do fármaco na fase aquosaV = volume de água

K1 = constante da velocidade de decomposição na fase aquosa.

O processo na fase aquosa é um processo de pseudoprimeiraordem

a maioria das reações de decomposição que são produzidas sãoreações de hidrólise.




sólida: pH

No sentido estrito da definição, pH não é um termodefinido para sistemas sólidos – para que a definiçãotenha sentido → deve haver água no sistema.

Ex de princípios ativos que têm sua estabilidadecomprometida em função do pH:

Acetato de tocoferol – sensível a valores elevadosde pH

Pantotenato de cálcio – sensível a valores baixosde pH




sólida: pH

Formas sólidas contêm compostos sólidos de naturezaácida – ácido cítrico - ou básica – carbonatos sódicos

em alguns modelos se considera que a formafarmacêutica está tamponada – perfis de estabilidade-pHobtidos não coincidem com os encontrados em solução.

Definição do pH microambiental – sob investigação A diferença entre os valores de pH obtidos em fase

sólida e em solução – o valor de pH na umidade dosólido é considerada igual a uma solução saturada de

tampão.



Estabilidade Estabilidade física e biofarmacêutica

Período de tempo desde a elaboração até autilização de uma forma farmacêutica – esta pode tersuas características físicas modificadas –

consequência → a biodisponibilidade do fármacopode ser alterada. Mudanças nas características físicas da forma

farmacêutica –

Não levam necessariamente a uma degradação dofármaco Implicam na modificação das características

biofarmacêuticas do fármaco na formulação.



Estabilidade Estabilidade física e biofarmacêutica

Características físicas que podem ser modificadas: Aparência física Conteúdo de umidade Velocidade de dissolução

Tempo de desagregação Dureza Friabilidade

Modificações físicas → podem alterar a liberação do fármaco →biodisponibilidade pode ser modificada

Estabilidade Biofarmacêutica



Estabilidade Estabilidade biofarmacêutica – importante para

estabelecer corretamente o prazo de validade.

Parâmetro que se deve manter constante durante todo o

prazo de validade → velocidade de dissolução doprincípio ativo. Modificações na liberação do princípio ativo podem ser

refletidas na biodisponibilidade e atividade farmacológica dofármaco. Principal atenção:

Formas de liberação controlada

Fármacos com uma estreita faixa de doseterapêutica



Estabilidade Planejamento dos estudos de estabilidade:

Estudos de estabilidade em pré-formulação. Pré-formulação – pretende-se obter informações básicas sobre

a estabilidade física e química do princípio ativo e suacompatibilidade com os excipientes de uso habitual.

Objetivo principal – determinação dos fatores que afetam aestabilidade do princípio ativo

Princípio ativo - deve estar no maior estado de

pureza possível.

Ensaios: dependem das características da forma farmacêutica

que se pretende desenvolver.



Estabilidade Estudos de estabilidade em pré-formulação.

Estabilidade em solução e fase sólida Compatibilidade com excipientes

Excipientes podem interagir com o fármaco provocandomodificações na sua estabilidade e liberação.

Estabilidade de polimorfos Polimorfos distintos – diferentes solubilidades – importante

conhecer: qual o polimorfo mais estável à temperatura ambiente

a velocidade de transição a outras formas possíveis. Estabilidade frente a operações básicas

Elaboração de qualquer forma farmacêutica – realização deuma série de operações básicas para modificar as

características do princípio ativo e dos excipientes ou paraassegurar a qualidade de preparações (esterilização).



Estabilidade Estabilidade de formas farmacêuticas.

Nas formas farmacêuticas – estudar estabilidades: Química Física

Biofarmacêutica

Prazo de validade – representa o tempo em que as característicasdo medicamento se modificam dentro dos limites aceitáveis.

Prazo de validade é 1 ano – significa que o produto cumprirá com asespecificações até o último dia deste ano.

Estabelecimento do prazo de validade – estudos de estabilidade eliberação em diferentes condições ambientais

Condições ambientais variam em função dos diferentes lugaresonde se comercializa o produto - estabelecer condições de

armazenamento e tempo de análise para as diferentes zonasclimáticas

Prazo de validade



Estabilidade Estabilidade de formas farmacêuticas.

Estudos a longo prazo Testes devem ser realizados em condições de temperatura e

umidade denominadas condições ambientais – sãoespecificadas pelas autoridades legais.

Objetivo dos estudos – estabelecer o prazo de validade daformulação – período durante o qual são mantidas asespecificações estabelecidas – considerando as estimativasrealizadas nos ensaios acelerados.

Devem ser aplicados ao primeiro lote obtido para a aprovaçãodo medicamento e a qualidade estabelecida se aplicará a todosos lotes seguintes do mesmo medicamento.

O limite de confiança empregado no tratamento dos resultados

deve ser o mínimo.



Estabilidade Estudos a longo prazo

Previsão a partir das cinéticas Dados obtidos nos estudos de estabilidade -

analisar a partir da cinética de estabilidade do fármaco realizar uma série de considerações estatísticas

considerar as possíveis diferenças entre a média de umdeterminado parâmetro e o valor experimental obtido paraeste mesmo valor.

Tratamento dos resultados de um estudo de estabilidade

– ajuste linear pelo método dos mínimos quadrados,representando:

Concentração de fármaco em função do tempo – cinéticade ordem zero

Logaritmo da concentração em função do tempo – cinéticade primeira ordem




Previsão a partir das cinéticas

De modo geral, a melhor reta entre os pontos é dada pelaexpressão

y = a - bx

Cálculo do valor t de student – deve considerar o nível deprobabilidade adequado – 95 a 99%.

M = 1 M1 = N + 1N N

M = intervalo de confiança para a média da população

M1 = intervalo em que se situarão os valores individuais obtidosem um determinado intervalo de tempo.




Previsão a partir das cinéticas A representação dos resultados num estudo de estabilidade

deve incluir a melhor reta entre os pontos e os limites deconfiança correspondentes.

Ex.:

Todo prazo de validade estimado a partir de dadosexperimentais disponíveis deve ser verificada com dados

obtidos para aquele tempo previsto – realização de estudos a longo prazo.



Estabilidade Estudos acelerados

Processos de degradação em condições ambientais detemperatura são lentos

Necessário armazenar as formulações durante longosperíodos de tempo para que a degradação seja significativa.

Para prever a estabilidade de um princípio ativo em condiçõesnormais de temperatura e umidade – realização de estudos atemperaturas mais elevadas para reduzir o tempo de ensaio eobter um número maior de dados em um tempo mais reduzido.




Objetivos dos estudos de estabilidade acelerada: Detecção rápida de alterações nas diferentes

formulações iniciais elaboradas do mesmo produto paraselecionar aquela que tenha melhores características.

Previsão da validade – o tempo que o produtopermanece estável armazenado em determinadacondições de temperatura.

O conhecimento rápido da qualidade do produto.




Metodologia: armazenar o produto a temperaturas mais

elevadas que as ambientais.

Planejamento de uma série de ensaios acelerados paracada formulação

resultados obtidos

equação de Arrhenius

previsão da constante develocidade em condições ambientais.

Obs.: Os resultados obtidos devem ser confirmados nas condiçõesdesejadas.



Estabilidade Estudos acelerado

Condições e métodos – dependem do objetivo pretendido.




A realização dos estudos acelerados deestabilidade com a finalidade de estimar a validadede um produto requer o planejamento cuidadosodo protocolo, definindo os seguintes fatores:

Condições de temperatura e umidade doarmazenamento.

Tempo de armazenamento antes das correspondentes

tomadas de ensaio. Número de lotes amostrados.

Número de replicatas de cada lote.

Influência da luz.

Detalhes do ensaio.



Estabilidade Equação de Arrhenius - Considerações estatísticas.

Equação de Arrhenius é a relação existente entre a constante develocidade (K) e a temperatura (T).

ln K = ln A – Ea.1R.T

Utilidade prática: estimativa da constante de estabilidade a umatemperatura determinada, a partir dos resultados dos estudosrealizados a temperaturas superiores.

Para estimar o valor de K a uma dada temperatura a partir dedados obtidos experimentalmente - necessário conhecer os

intervalos de confiança para um determinado nível deprobabilidade.



Estabilidade Aspectos legais

1998 – entrou em vigor uma nova normativa elaboradapelo International Conference on Harmonisation (ICH) –relativa às condições dos estudos de estabilidade dos

novos princípios ativos e medicamentos. A normativa unifica os requerimentos de estabilidade

exigidos para registro de especialidades na UniãoEuropéia, Estados Unidos e Japão.



Estabilidade Definição e condições de armazenamento das quatro

zonas climáticas:

30oC / 70o% UR Clima quente e úmidoIV

30oC / 35o% UR Clima quente e secoIII

25oC / 60o% UR Clima subtropical e

mediterrâneo

II

21oC / 45o% UR Clima temperadoI

Condições dearmazenamento

DefiniçãoZona climática



Estabilidade Fármacos novos – as normas estabelecem:

1. Iniciar as investigações com com estudos de estabilidadeacelerada empregando um lote da substância – determinaçãoda estabilidade intrínseca da molécula.

2. Estudar os efeitos da temperatura em condições distintas com

aumentos de 10oC – ex.: 50 e 60oC.

3. A informação de estabilidade deve incluir os resultados dosestudos acelerados e um estudo da estabilidade a longo prazo

realizados com pelo menos 3 lotes elaborados em escala piloto.4. Os 3 primeiros lotes obtidos devem ser submetidos a um estudo

de estabilidade a longo prazo.



Estabilidade Fármacos novos – as normas estabelecem:

5. O período de ensaio deve cobrir o armazenamento, transporte euso posterior, nas condições indicadas:

Estabilidade acelerada: 40oC ± 2oC / 75% ± 5% de umidade

relativa.Tempo de análise: 3 e 6 meses

Estabilidade a longo prazo: 25oC ± 2oC / 60% ± 5% de umidade

relativa.Tempo de análise: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 e 60 meses.



Estabilidade Formas farmacêuticas:

O planejamento do programa de estabilidade deve serbaseado no conhecimento das propriedades do princípio ativoe na experiência obtida nos estudos clínicos da formulação.

Deve incluir estudos acelerados e de longo prazo – que deveser realizado com pelo menos 3 lotes.

Ensaios – devem avaliar todos os parâmetros susceptíveis demodificação durante o armazenamento e que afetam a

qualidade, segurança e eficácia do medicamento.



Estabilidade Condições de armazenamento e tempo de análise para

produtos farmacêuticos.

Temperatura Umidade Duração de armazenamento

(oC) Relativa (%) e intervalos de análises (meses)0 3 6 9 12 18 24 36 48 60

25 60 X X X X X X X X X X

30* 60* X X X X

40 (75)** X X



Referências Bibliográficas Aulton, M.E. Delineamento de formas

farmacêuticas.

Jato, J.L.V. Tecnología Farmacéutica. Lachman, L.; Lieberman, H.A.; Kanig, J.L.

Teoria e prática na indústria farmacêutica.

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