art radioterapia experimental

INTRODUCCIÓN

Cuando la radiación se utiliza para el tratamiento deun tumor maligno cualquiera, bien de forma exclusi-va, bien asociada a cirugía y/o quimioterapia, el

esquema básico del tratamiento radiante consiste enadministrar al tumor una dosis total (D) determinada,descompuesta en “n” fracciones de valor “d” que sedan, en forma sucesiva, con una frecuencia prefijada(5 fracciones/semana, generalmente), durante unperíodo de tiempo “t”.En respuesta a la irradiación, los tumores experimen-tan un mayor o menor grado de destrucción celular.En ocasiones, la disminución de la población tumoralclonogénica es de tal magnitud que de la irradiaciónse deriva el control. En otros casos, la despoblación

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ARTÍCULO ESPECIAL

Radioterapia experimental. Parámetros de respuesta tumoral a la radiaciónV. Pedrazaa, R. Guerreroa, J. Cuetoa, C. Asensioa y J.D. Luna del Castillob

aDepartamento de Radiología. Servicio de Radioterapia y Oncología. Hospital Clínico Universitario. Granada.bDepartamento de Bioestadística. Facultad de Medicina. Universidad de Granada.

Correspondencia: Dr. Vicente Pedraza Muriel.Departamento de Radiología. Servicio de Radioterapia y Oncología.Hospital Clínico Universitario. Avda. Dr. Olóriz, s/n. 18012 Granada.

Recibido el 15-7-1999.Aceptado para su publicación el 18-11-1999.

El conocimiento de los parámetros que definen larespuesta a la radiación de los tumores malignos,en particular el coeficiente de regeneración de losclonógenos tumorales supervivientes y la velocidaddel proceso de proliferación tumoral subyacente,puede inferirse hoy día a partir de observacionesclínicas precisas, combinando los elementos básicosde la irradiación (dosis-tiempo-fraccionamiento)con los resultados del tratamiento (probabilidad decontrol observada) y ciertos supuestos relativos alefecto biológico radioinducido sobre los tumorestratados (relaciones dosis-supervivencia, dosis-tiem-po y dosis-control tumoral). Ello explica la profun-da transformación experimentada por la radiotera-pia durante los últimos años. Del empirismo inicialse ha pasado a la aparición de un cuerpo doctrinalsólido, construido sobre bases racionales que permi-te formular hipótesis, predecir resultados, profundi-zar en el conocimiento de la biología de los tumoresmalignos y adoptar decisiones clínicas, impensableshace sólo una o dos décadas, en la terapéutica delcáncer. La radioterapia oncológica se ha configura-do así como una disciplina con claros fundamentoscientíficos e importante proyección clínica, muy ale-jada de su carácter intuitivo inicial.

Palabras clave: Tumores malignos. Irradiación. Pro-babilidad de control. Relaciones tiempo-dosis. Pará-metros de proliferación tumoral.

Rev Oncología 2000; 2: 97-105

Experimental radiotherapy. Radiation tumour response parameters

Improved knowledge about the underlying para-meters of malignant tumours response to radiot-herapy, specially the tumour clonogen repopula-tion coefficient and the rate of tumour growth,can be obtained today from carefully analyzed cli-nical studies combining the basic elements of theirradiation process (dose-time-fractionation) withthe results of treatment (probability of tumourcontrol) and some assumptions on the radioindu-ced tumour biological effect (survival-dose, time-dose and tumour control-dose relationships). Thisexplains the deep changes produced in radiationtherapy concepts and principles during the lastyears. From its initial empiricism, radiotherapyhas turned out to be a well built doctrinal bodyable to formulate hypothesis, to predict results, todeepen in the biology of malignant tumours andto adopt clinical decisions, unthinkable one or twodecades ago, on cancer treatment. The modernradiation oncology is a discipline with solid scien-tific basis widely separated from its intuitive priorcondition.

Key words: Ma lign ant tumours. Radiotherapy. Tu mourcontrol probability. Time-dose relationships. Tumourproliferation parameters.

REV ONCOLOGÍA, VOLUMEN 2, NÚMERO 2, MARZO-ABRIL 2000

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tumoral radioinducida es insuficiente y el tumor obien persiste o bien reaparece después de un períodode remisión variable1 .El esquema de acontecimientos descrito permiteadvertir dos fenómenos básicos en su desarrollo: a) lasupervivencia de los clonógenos tumorales malignosse reduce con la irradiación, y b ) el control tumoralpor radiación es función del número de clonógenostumorales residuales. Durante muchos años, la bús-queda de relaciones cuantitativas entre dosis deradiación y supervivencia celular, por un lado, ydosis de radiación y control tumoral, por otro, ha sidoobjeto de preferente atención en la investigaciónradiobiológica. Consecuencia de los estudios realiza-dos son las nociones que se exponen a continuación.

SUPERVIVENCIA CELULAR. EL MODELOLINEAL CUADRÁTICO

De acuerdo con la hipótesis del modelo lineal-cuadráti-co de supervivencia, el efecto sobre un tumor m alignode un esquema de irradiación basado en la administra-ción de “n” fracciones de dosis “d” durante un ciertoperíodo de tiempo “t” viene definido por la ecuación2 - 4:

S = e–(αnd + ßnd2– γt)

E = –LS = αnd + ßnd2 - γtE = efecto del tratamientoS = fracción de supervivenciadonde α, ß = coeficientes dosis-efecto de acción letal(α) y acumulación de lesiones subletales (ß), respecti-vamente; γ = coeficiente de proliferación de los clonó-genos tumorales supervivientes.

Parámetros importantes de esta ecuación son loscocientes α/ß y γ/α . El primero de ellos, que caracteri -za a los tumores irradiados, describe la respuesta a laradiación de éstos. El segundo es expresión cuantita-tiva del proceso de proliferación tumoral ocurridodurante el tiempo de irradiación. El valor de este últi-mo oscila entre 0,30 y 0,70 Gy/día para los tumoresepiteliales humanos tratados de forma exclusiva conradiación5. Los valores del primero varían amplia-mente de unos tejidos a otros (tabla 1)6.Como es fácil comprobar en la tabla 1, los tejidos nor -

males proliferativos y los tumores malignos, que res-ponden a la radiación de manera inmediata o aguda,difieren fuertemente en su comportamiento frente ala radiación de los tejidos no proliferativos (cuya res-puesta a la radiación es lenta o tardía). En los prime-ros (α/ß = 10-25), el mecanismo de destrucción celu-lar para los niveles de dosis habitualmente utilizadosen clínica humana (2 Gy/fracción) es la inducción delesión letal por impacto único (coeficiente α). En lossegundos (α/ß = 3), el mecanismo de acumulación de lesiones subletales (coeficiente ß) contribuye demodo importante al efecto biológico final producidopor la citada dosis y como una parte del daño induci-do a través de este mecanismo es susceptible de repa-ración, he aquí por qué cuando se irradian conjunta-mente un tumor maligno (tejido proliferativo porexcelencia) y un tejido normal de respuesta lenta alefecto de la radiación, si ésta se administra a bajasdosis (1,5-2,5 Gy), es más acusado sobre el tumor quesobre el tejido normal. Esta pequeña diferencia, quese amplifica considerablemente en los esquemas deirradiación fraccionada (en un régimen de irradia-ción estándar de 60 Gy/6 semanas/30 × 2 Gy la dife-rencia en la supervivencia a 2 Gy entre el tumor y eltejido sano se incrementa 30 veces), constituye elmecanismo básico que hace posible la erradicacióntumoral sin producción de daño excesivo sobre lostejidos normales6.Un razonamiento semejante al anterior permitedemostrar que cuando, por el contrario, la dosis deradiación utilizada es de mayor cuantía (3-4 Gy/frac-ción), el tejido que resulta con mayor nivel de lesiónes el tejido normal de respuesta lenta. La conclusiónes sencilla: la irradiación a bajas dosis (d ≈ 2 Gy) delbinomio tumor/tejido normal de respuesta lenta pre-serva la integridad relativa del tejido normal mien-tras que la irradiación a dosis mayores (d ≥ 3 Gy) setraduce por una protección relativa del tumor. Ésta esla razón por la cual, en la radioterapia clínica delcáncer, la filosofía general de los tratamientos orien-tados hacia el control tumoral (no así la de los trata-mientos paliativos) descansa en el principio de utili-zación de fracciones de la dosis tan pequeñas comosea posible. El hiperfraccionamiento y el fracciona-miento acelerado de la dosis, como métodos de incre-mento de la relación terapéutica, se han derivadoprecisamente de este hecho fundamental1.

PROBABILIDAD DE CONTROL TUMORAL

De acuerdo con las ideas actuales, el control clínicode un determinado tumor se produce cuando lasupervivencia de las células clonogénicas del mismose reduce a cero. Conocido el número medio de célu-las clonogénicas supervivientes, la probabilidad desupervivencia de cero clonógenos puede ser determi-nada utilizando la distribución Poisson. Así, si el

TABLA 1. Valores del cociente /ß

Tejidos de respuesta aguda Tejidos de respuesta lenta

Mucosa yeyuno 13 Médula espinal 1,6-5Mucosa colon 7 Riñón 0,5-5Piel 10 Pulmón 1,6-4,5Espermatogonias 13 Hígado 1,5-4,5Médula ósea 9 Cartílago 1-5Tumores humanos 6-25 Dermis 2,5-3,5Tumores experimentales 10-35 Mediastino 1-2,5

Valores medios 10 3

V. PEDRAZA ET AL.— RADIOTERAPIA EXPERIMENTAL. PARÁMETROS DE RESPUESTA TUMORAL A LA RADIACIÓN

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número de clonógenos iniciales de un tumor cual-quiera es K y el de clonógenos residuales del mismotras la administración de una dosis D (nd) es Ks(Ks/K = S) podemos escribir6-8:

P = e–Ks siendo Ks = K.S = K. e –(αnd + ßnd2 – γt)

donde p = probabilidad de control tumoral.

Una sencilla transformación matemática permitereescribir esta relación en la forma:

L(–LS) = LK – αnd – ßnd2 + γt

ecuación que en forma logística adopta la siguienteexpresión general:

L(P/1–P) = A0 + A1nd + A2nd2 + A3t

donde A0 = LK, A1/A2 = α/ß y A3/A1 = γ/α. En ocasio-nes, a esta ecuación suele añadírsele un quinto térmi-no (A4F) para incorporar a la misma una variablecategórica referida a la localización y estadio evoluti-vo del tumor irradiado. Aparece así una ecuaciónlogística generalizada de control tumoral de la forma:

L(P/1–P) = A0 + A1nd + A2nd2 + A3t + A4F

que establece con toda claridad que la probabilidad decontrol tumoral por radiación es una función complejade la dosis de radiación administrada (nd), del cocien-te a/ß del tumor irradiado, del tiempo de irradiación (t)y de la localización y estadio del tumor tratado.

RELACIÓN DOSIS-SUPERVIVENCIA

Cuando, como ocurre en los tumores experimentalesy humanos, el cociente α/ß es elevado, el efecto de laradiación sobre el tumor tratado se ejerce de manerano exclusiva pero sí predominante a través del meca-nismo de lesión letal directa regido por α. En estascondiciones puede concluirse que la relación dosis-supervivencia es exponencial, es decir, que las suce-sivas fracciones de la dosis producen una disminu-ción escalonada y constante en la supervivencia de lapoblación tumoral irradiada.Matemáticamente, el fenómeno es muy fácil de com-prender. En efecto, la ecuación de supervivencia delmodelo lineal-cuadrático, supuesto ausente el proce-so de regeneración tumoral durante el tiempo de irra-diación, viene dada por la relación:

S = e–(αd + ßd2)n = e–(α + ßd) nd

Si llamamos D0Ef a la “dosis letal media efectiva”,está claro que α + ßd = 1/D0Ef y, por tanto, la ecua-ción de supervivencia de un determinado esquema deirradiación fraccionada queda regida por la ecuación:

S = e –nd / DoEf

Para células de origen humano irradiadas con frac-ciones de la dosis del orden de 1,5-2,5 Gy, D0Ef tieneun valor aproximado de 300-320 cGy3,8. Esto hace

que, tras la administración de una dosis única de 2Gy y/o de una dosis total fraccionada cualquiera (70Gy/7semanas/35 × 2 Gy, por ejemplo), la superviven-cia celular teórica efectiva sea:

S2Gy = e–200 cGy/300 cGy = 0,51 = 51%S70Gy = 0,5135 = 0,6 × 10–10

De esta forma, en la irradiación clínica de los cánce-res humanos es posible aproximarse hoy al conoci-miento del efecto producido por la radiación sobre eltumor tratado, bien en términos de destrucción celu-lar inducida, bien en términos de supervivencia finalalcanzada.Una manera particularmente intuitiva de conocer elefecto que produce la radiación sobre la superviven-cia de una población tumoral de características defi-nidas es utilizar el concepto D10 (dosis de radiaciónque reduce la supervivencia de la población irradiadaal 10% de su valor inicial). Así, si en la ecuación desupervivencia celular efectiva S = e –nd/DoEf hacemosn.d = D10, S será igual a 10–1 y la ecuación queda de lasiguiente forma:

L 10–1 = D10 /D0EfD10 = L 10–1. D0Ef = 2,3 × 300 cGy = 690 cGy

lo que quiere decir que si, de manera fraccionada,administramos al tumor considerado una dosis apro-ximada de 7 Gy, la supervivencia de la poblaciónneoplásica se reduce en una potencia de diez9.Este hecho tiene una profunda significación clínica.En efecto, cuando en el curso de la irradiación frac-cionada del cáncer el contenido celular clonogénicodel tumor irradiado se reduce a 1 el porcentaje decontrol tumoral alcanzado es del orden del 37%, por-centaje que llega al 90% cuando el contenido tumoralclonogénico queda reducido a 0,16. En estas condicio-nes, como por cada década de destrucción celular la

TABLA 2. Contenido celular clonogénico tumoral/dosis-probabilidad de control (irradiación fraccionada/D10 = 7 Gy)

Clonógenos Clonógenos Dosis Probabilidadtumorales tumorales de control (P)

preirradiación supervivientes(K) (Ks)

10 1 7 Gy103 1 21 Gy106 1 42 Gy 37%107 1 56 Gy109 1 63 Gy1010 1 70 Gy

106 0,1 49 Gy107 0,1 56 Gy108 0,1 63 Gy 90%109 0,1 70 Gy1010 0,1 77 Gy

P = e–Ks = e–K.S (s = e–nd/Doef)


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dosis invertida es de 7 Gy, es fácil entender que la dosis total necesaria para reducir la supervivenciacelular clonogénica a 1/0,1 y conseguir, por tanto,probabilidades de control tumoral 37%/90% dependaesencialmente de la masa tumoral. La tabla 2 ofrece,en este sentido, los niveles teóricos de dosis necesa-rios para conseguir el control en diferentes situacio-nes de masa tumoral inicial.En clínica humana, el uso inteligente de las relacio-nes anteriores exige, como hipótesis básica, la defini-ción del contenido celular tumoral clonogénicosupuestamente existente en las diferentes situacionesclínicas. Los objetivos de la irradiación quedan, conello, bien establecidos. Supongamos, por ejemplo, elproblema planteado por la irradiación de un pacienteafectado por metástasis vertebrales de un cáncer depróstata. Las cuestiones esenciales en este supuestoson dos: a) dosis total a emplear, y b) beneficio que seproporciona al paciente. La hipótesis subyacente(variable en cada caso) es que el depósito vertebralneoplásico equivalga a una población clonogénica de109 células.El esquema de irradiación estándar para la situacióndescrita es, en muchos centros oncológicos, 30-40Gy/2 semanas/5 × 3-5 Gy/semana. En estas condicio-nes, el resultado del tratamiento se puede predecircon facilidad. El esquema básico de razonamiento esel siguiente:

– Población tumoral inicial: 109 células.– Supervivencia tras 35 Gy (D10

= 7 Gy): 104 células.– Tiempo necesario para que el tumor recupere sutamaño inicial supuesto un crecimiento exponencial(104 -109 células): 15 . TD.– Valor medio de TD

= 60-90 días.– Tiempo hasta la recidiva: 15 × (60-90 días) = 900-1.350 días.TD

= tiempo de duplicación de volumen10.

De acuerdo con estos datos, el beneficio que la irra-diación proporciona al paciente considerado puedecifrarse en mejoría o alivio sintomático durante, almenos, 3 años. Si se desea prolongar el período demejoría, debe aplicarse una dosis mayor que la des-crita. Si, por el contrario, el objetivo terapéutico esobtener un período de mejoría más breve, la dosistotal a administrar puede ser menor.Por sorprendente que parezca, la correspondenciaexistente en el tratamiento del cáncer con radiación

entre fenómenos básicos y observaciones clínicas esmuy estrecha. En un tumor laríngeo de 2 cm de diá-metro, por ejemplo, con un contenido celular clono-génico comprendido entre 109 y 1010 células, puedeconseguirse el control tumoral definitivo en el 90% delos casos sometiendo a los pacientes a irradiaciónexclusiva con una dosis total igual a 70-77 Gy/7-8semanas. De igual modo, el control tumoral de ladenominada enfermedad tumoral subclínica (depósi-tos tumorales de 106 -107 células) puede alcanzarse, enel 90% de las ocasiones, con dosis de radiación situa-das en el rango 49-56 Gy (tabla 2).

RELACIÓN DOSIS-TIEMPO-CONTROLTUMORAL

El primer paso para la utilización de la ecuaciónlogística L(P/1-P) = A0

+ A 1nd + A2

nd2 + A 3

t + A4F enel análisis de la relación dosis-tiempo-control tumo -ral es normalizar la dosis total administrada a lospacientes incluidos en un determinado estudio,pacientes que, por lo general, suelen ser tratados conregímenes terapéuticos de diferente dosis por frac -ción (d), número de fracciones (n) y tiempo de irra-diación (t). Normalizar quiere decir definir la dosis(DTN: dosis total normalizada) que produce un efectosemejante a la dosis dada (D×) si en lugar de unadosis/fracción cualquiera “d×” se utiliza unadosis/fracción de 2 Gy. De acuerdo con los principiosdel modelo lineal-cuadrático, la ecuación adecuadapara ello es5,6:

DTN = D×. (α/ß = 10-25)

Una vez normalizada la dosis, el paso siguiente con-siste en determinar el valor de los coeficientes de laecuación logística considerada (A0

, A1

, A2

, A3

, A4

). Sedefinen para ello grupos homogéneos de pacientespor localización tumoral y estadio clínico y se calcu-lan los porcentajes de control tumoral (actuariales ono) obtenidos en respuesta a dicha dosis. Como en la

α/ß + d×

α/ß + 2

TABLA 3. Cáncer de cabeza y cuello. Control local (3 a)

Estadio N.o casos CL Tratamiento

T1/T2 98 88% 55-60 Gy/6 sT3 87 66% 60-65 Gy/7 sT4 29 50% 65-75 Gy/8 s

Total 214 73%

TABLA 4. Análisis de regresión logística tiempo-dosis-control. Coeficientes de regresión

Estadio A0 (ES) A1 (ES) A2 (ES)

T1/T2 –0,86 –0,35 x 10–3 0,27 x 10–1

(3,08) (0,27 x 10–1) (0,38 x 10–1)T3/T4 –2,25 0,26 x 10–3 0,52 x 10–2

(2,43) (0,44 x 10–3) (0,23 x 10–1)T1/T2/ –2,73 0,23 x 10–4 0,31 x 10–1

T3/T4 (1,81) (0,32 x 10–3) (0,18 x 10–1)

N0 –2,46 0,11 x 10–3 0,35 x 10–1

(2,17) (0,38 x 10–3) (0,22 x 10–1)N1-3 –2,98 0,82 x 10–3 –0,32 x 10–1

(3,94) (0,76 x 10–3) (0,42 x 10–1)


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radioterapia fraccionada del cáncer el efecto del com-ponente cuadrático en el efecto final radioinducido esmínimo (10-25 veces menor que el del componentelineal), y el término A4

F queda automáticamenteexcluido de la ecuación final al referir ésta a tumoresen determinada localización y estadio clínico, laecuación logística inicial puede quedar simplificadaen la forma:

L(P/1-P) = A0

+ A1

· DTN + A2

· t

Como ejemplo de desarrollo de esta ecuación, y conobjeto de subrayar las posibilidades de su empleo, latabla 3 presenta la ordenación de los datos clínicos deuna serie de 214 pacientes de cáncer de cabeza y cue-llo tratados en nuestro servicio con irradiación post-operatoria y la tabla 4 ofrece los valores de los coefi-cientes de regresión logística resultantes.El contenido de la tabla 4 pone de manifiesto, en elconjunto de pacientes irradiados, algunos hechosimportantes: a) no siendo el coeficiente de la dosis(A1 = 0,23 × 10–4) significativamente distinto de cero,se puede concluir, en la radioterapia postoperatoriadel cáncer de cabeza y cuello, con la inexistencia deasociación entre probabilidad de control tumoral ydosis, lo que equivale a decir que, en esta modalidadterapéutica, la irradiación a elevada dosis (≥ 65 Gy)no mejora los resultados del tratamiento realizadocon dosis de radiación algo más moderadas (60-65Gy); b) los valores del coeficiente del tiempo enpacientes afectados por tumores T1

/T2 y T3

/T4 (A2 =0,027 y 0,0052, respectivamente) indican que la pro-longación del tiempo de irradiación, perjudicial enambos casos, ejerce mayor influencia sobre el controltumoral (mayor índice de fallos) en pacientes porta-dores de tumores menos avanzados que en pacientescon lesiones avanzadas, y c) una conclusión similar aésta puede inferirse del análisis de los coeficientes deltiempo en pacientes portadores de tumores N0 y N1-3,respectivamente. En pacientes con cáncer de cabezay cuello sometidos a irradiación exclusiva, un razo-namiento semejante al anterior permite demostrarque, al contrario de lo que ocurre en la irradiaciónpostoperatoria, la relación dosis-control tumoral espositiva8.

ISOEFECTO: TCD50

Y TCD90

Las observaciones y resultados anteriores demues-tran, sin duda, la importancia de los análisis dosis-tiempo-control tumoral en la radioterapia del cánceractual. Un aspecto particular de tales análisis vienedado por el cálculo de los valores TCD50 y TCD90

(dosis que conduce al control del 50% y 90%, respecti -vamente, de los pacientes afectados de tumores endeterminada localización y estadio evolutivo). El pro-cedimiento utilizable para ello no es difícil5,12: a) seclasifican en primer lugar los pacientes objeto de

estudio en grupos homogéneos definidos, dentro de cada localización y estadio, por intervalos de tiem-pos de irradiación y esquemas de dosis prefijados; b)se determinan, a continuación, los porcentajes decontrol tumoral observados (Pobs

) en cada caso alcabo de un cierto tiempo (3-5 años, generalmente); c)se aplica después la ecuación TCD50/90

= D ± dD, sien-do D = dosis total administrada, dD = L(LP50/90/LPobs) ·D0Ef, LP50/90

= L0,5/0,9, y D0

Ef = 5 Gy5.L a s t a bla s 5- 7 of rec e n, a l res pec t o, l os da to s es en c ia -l es de un es tu di o reci en te r ea li za d o po r n os o tr osm ism os , sob r e u na m ue str a de 169 ca so s s om etid osa ir r adi aci ón post ope rat o ria pert en ec ient es a l a s eri ed e p aci en te s de c ánc er de ca bez a y cuel lo ant es des-c r i t a .El análisis de las referidas tablas pone claramente demanifiesto que la prolongación del tiempo de irradia-ción ejerce una influencia negativa sobre el controltumoral. Utilizando como elemento de referencia elvalor de TCD50, parece claro que el incremento de ladosis de isocontrol conforme aumenta el tiempo deirradiación (58,85 Gy/ Ti < 50 días — 63,94 Gy / Ti >70 días) traduce la existencia de un proceso de rege-neración tumoral definido por un coeficiente de valormáximo γ/α = 63,94 Gy –58,85 Gy/20 días = 0,25Gy/día.

TABLA 5. Cáncer de cabeza y cuello. Estadios T2/T3/T 4.Control local (CL)/Dosis (DTN)

N.o casos DTN (Gy) CL (3a)

45 ≤ 60 31/45 (68,9%)*102 60-70 73/102 (71,5%)*

22 > 70 10/22 (45,5%)*

169 64,32 ± 3,08 114/169 (67,5%)

*Test χ2: p > 0,05 (ns.)

TABLA 6. Cáncer de cabeza y cuello. Estadios T2/T3/T4.Control local (CL)/Tiempo de irradiación (Ti)

N.o casos Ti (días) CL (3a)

29 ≤ 50 23/29 (79,3%)*121 51-70 81/121 (66,9%)*

19 > 70 10/19 (52,6%)*

169 59 ± 4,32 114/169 (67,5%)

*Test χ2: p < 0,001

TABLA 7. Cáncer de cabeza y cuello. Estadios T2/T3/T4.TCD50/TCD90 y tiempo de irradiación (Ti)

Ti (días) TCD50 (Gy) TCD90 (Gy)

≤ 50 58,85 ± 2,48 68,26 ± 2,4751-70 61,60 ± 1,20 71,01 ± 4,15> 70 63,94 ± 1,83 73,36 ± 1,82


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Conocido el valor de dicho coeficiente, es fácil deter-minar la velocidad del proceso de proliferación tumo -ral subyacente. Basta para ello con calcular el valorde la dosis necesaria para compensar un episodio deduplicación tumoral13,14. Esta dosis es, evidentemente,igual a la necesaria para reducir la supervivenciatumoral al 50%. En estas condiciones:

0,5 = e–nd/DoEf y nd = L 0,5 × D0Ef

De esta manera, asumiendo para D0

Ef valores com-prendidos entre 2,5-5 Gy13, nd = 1,7 – 3,5 Gy y, portanto, la velocidad del proceso de proliferación tumo-ral descrito, expresada en términos de tiempo deduplicación (TD) vendría dada por TD = 1,7 – 3,5Gy/0,25 Gy/día = 6-14 días.La com p ar aci ón de los re sulta dos anteri ores co n losobt eni dos en pa cient es co n cá nc e r de cabeza y cue ll otrata dos s ólo con radiot erapi a r ev ela al gu nas s imil i-tu des y cier ta s d if erenci as. E n efe cto, M aci ejews ki eta l8, en un estud io ret ros pect iv o re al iz ado s obr e 4 98pac ien te s de c án cer d e orof arin ge y c av ida d ora lso meti dos a irra diac ión ex clus iva, h an demo str ad oque: a) el ti empo d e ir ra dia ción infl uy e n ot ab le men teso bre la pro bab ili dad de co n tr ol lo cal de l a en f erme -dad ; b) el cr eci miento a celera do d e lo s c lonó genostumora les su perv ivi ent es d ura nte dic ho perío do deti emp o ex ige un i nc remen t o de l a dos is (0 ,60 Gy /dí a)para mant ene r co ns t an te el índic e d e c ontrol tum o-ral; c ) el co nt rol tumora l en el área del tumor pri ma-rio s e re duce de modo impo rtan te en pac ie ntes connódu los l infáti co s po s iti vos (co ncl usi ón id éntica a laso ste ni da p or no so tr os mis mos), y d) d en t ro de ca dae st ad io cl ínic o, la pr oba bi li da d d e co ntr ol t u moralcre ce con la d osis ( fe nómen o i nex isten te en c ondi-cio nes de i rr ad iació n p os top e rat oria, com o in dic anlos dato s de nues tro es tu dio y lo s publi cados porPeters et a l1 5) .Teóricamente, las diferencias observadas en el valordel coeficiente de proliferación tumoral (0,25 Gy/díafrente a 0,60 Gy/día) y en la relación dosis-controltumoral resultante de uno y otro estudio deben tenercomo fundamento las distintas condiciones en las quese produce el crecimiento de los clonógenos tumora-les malignos durante la irradiación si se realiza o nocirugía previa. Lo importante, en todo caso, es elhecho de que el análisis logístico de los resultados deltratamiento permita poner de manifiesto tales dife-rencias.

REGENERACIÓN TUMORAL DURANTE LA IRRADIACIÓN

Los datos anteriores son suficientemente demostrati-vos, a nuestro juicio, de la influencia del tiempo en elcontrol tumoral por radiación. En el trabajo de Bar-ton et al12, realizado sobre una serie de 1.012 pacien-tes afectados de cáncer laríngeo sometidos a irradia-

ción exclusiva entre 1960 y 1982, se ha precisado, enforma análoga a lo publicado por Maciejewski et al

8,que: a) cuando se prolonga el tiempo total de irradia-ción, la dosis necesaria para mantener el controltumoral en un nivel equivalente al de tratamientos nointerrumpidos es del orden de 0,64-0,73 Gy/día, y b)el riesgo de fallo local por día de tratamiento perdidoasciende al 4,8%.Extrapolados estos datos a los pacientes de nuestraserie, podría decirse que en la radioterapia postopera -toria del cáncer de cabeza y cuello (coeficiente deproliferación: 0,25 Gy/día), el riesgo de recidiva localpor día de tratamiento interrumpido puede alcanzarun valor aproximado de 1,6%. De hecho, los datos decontrol local que se exponen en la tabla 6 sitúan esteriesgo en el nivel 79,3% – 52,6%/20 días = 1,3%/día.La relación inversa existente entre tiempo de irradia-ción y control local ha sido observada desde hacemucho tiempo en pacientes con cáncer de cabeza ycuello14,16-25, cáncer de vejiga13,26 y carcinoma cervicaluterino27,28. En 1988, Withers et al5 propusieron, comomecanismo básico de este efecto, la regeneración ace-lerada de los clonógenos tumorales malignos durantela irradiación. Sobre este fenómeno merece la penarealizar algunos comentarios.

Pérdida celular

En tejidos normales con actividad proliferativa (piel,intestino delgado, médula ósea), en situación de equi-librio, sólo se conserva en el tejido una de las 2 célu-las formadas en cada división celular. El factor depérdida celular de tales tejidos es 1,0 (100%) y sumecanismo reconoce causas múltiples (descamación,apoptosis, fagocitosis). Si el factor de pérdida celularfuese inferior a 1,0 el tejido incrementaría progresi-vamente el número de sus elementos celulares. Estoes lo que acontece, exactamente, en un tumor ma-ligno.El índice de pérdida celular de los tumores malignosestá situado, generalmente, más cerca de 1,0 que de0,029. Su crecimiento es, por lo tanto, mucho máslento que el sugerido por cualquiera de los tests demedida de la actividad proliferativa tumoral in vitro(figuras de mitosis, fracción celular S, Ki-67) que noresultan, en consecuencia, indicativos del mismo30,31.El carcinoma de células basales en la piel, un tumorde lento crecimiento en el que se detectan con asidui-dad abundantes figuras de mitosis, constituye unejemplo demostrativo de esta afirmación.Obviamente, la mayor o menor disminución del índi-ce de pérdida celular puede tener profundas conse-cuencias sobre el crecimiento de un determinadotumor. Así, una reducción leve del grado de pérdidacelular consecutivo a la depleción tumoral, radio oquimioinducida, puede originar un proceso de acusa-da proliferación de los clonógenos tumorales residua-


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les, y como la regeneración tumoral es función deltiempo una regla de importancia fundamental en laradioterapia de los tumores malignos, tanto si son derápido como de lento crecimiento, es no prolongarexcesivamente el tiempo de irradiación32. La protrac-ción de los tratamientos más allá de lo necesario esuna fuente de errores, complicaciones y fallos en elcontrol tumoral sobre los que hay que llamar la aten-ción sistemáticamente.

Regeneración tumoral acelerada

El fenómeno descrito por Withers et al5 como regene-ración acelerada en respuesta a la radiación lo pre-sentan tanto los tumores malignos como los tejidosnormales. En la mucosa orofaríngea, por ejemplo, lamucositis radioinducida (expresión clínica del dañoproducido sobre la misma) se manifiesta, general-mente, a los 14–21 días siguientes al comienzo de unrégimen de irradiación convencional de 2 Gy porfracción/5 fracciones por semana. La regeneración dela mucosa destruida empieza, no obstante, unos díasantes, aproximadamente los días 10 y 12 siguientes alcomienzo del tratamiento6. Una vez transcurridodicho tiempo e iniciada la regeneración, la toleranciade la mucosa a la irradiación se incrementa notable-mente. La acción de la regeneración compensa, enefecto, la destrucción celular producida por una dosisde hasta 100 cGy/día33.La noción clave del concepto que llamamos regene-ración acelerada es, por tanto, la siguiente: despuésde iniciado un programa de irradiación estándar exis-te un período de silencio seguido por una fase deregeneración tumoral y/o tisular rápida (de carácterexponencial) estimulada por la depleción celularradioinducida. En general, el período de silencioregenerativo es tanto más corto cuanto mayor es ladosis de radiación administrada antes de su desarro-llo33. La cirugía, la quimioterapia y la hipertermia,que inducen un rápido proceso de destrucción celu-lar, acortan, igualmente, dicho período34.En patología tumoral, una segunda e importantecuestión en relación con la regeneración acelerada esque su desarrollo se inicia mientras el tumor, en res-puesta a la radiación, reduce progresivamente suvolumen. Hermens y Barendsen35, por un lado, yKummermehr y Trott36, por otro, han demostrado lavirtualidad de este proceso en 2 modelos tumoralesanimales (rabdomiosarcoma de rata y cáncer demama del ratón, respectivamente). El método utiliza-do para ello consistió, en ambos casos, en la determi-nación de la dosis de radiación necesaria para conse-guir niveles de control semejantes modificando alalza el tiempo total de irradiación.Finalmente, los hechos de observación que sugierenel desarrollo de un proceso de regeneración acelera-da de los tumores humanos son los siguientes:

Tiempos de recidiva

Cuando un tumor clínico alcanza el tamaño (1–3 cm)que le hace susceptible de tratamiento con cirugía,irradiación o tratamiento combinado, su tiempomedio de duplicación de volumen suele estar com-prendido en 60–90 días10. Muchas recidivas de tumo-res clínicos de distinta localización (cabeza y cuello,mama, vejiga, pulmón y otros) se presentan, en cam-bio, dentro de los 12 meses siguientes al tratamiento yla mayoría de ellas (≥ 80%) dentro de los primeros 24meses37. Si suponemos que, para transformarse enuna recidiva clínica (109 células), una célula clonogé-nica residual ha de experimentar, al menos, 30 divi-siones y que los agregados tumorales residuales de,por ejemplo, 104 células precisan 15–19 episodios deduplicación para alcanzar el volumen umbral quedefine la recidiva, es obvio que la aparición de recidi-vas tumorales en tan cortos períodos de tiempo deri-va de un proceso de regeneración acelerada inducidopor el tratamiento citorreductor previo6.

Tratamientos interrumpidos y tratamientos protraídos

En el tratamiento de los carcinomas epidermoides decabeza y cuello, cuando una misma dosis total, enlugar de administrarse de forma continua (70Gy/7semanas, por ejemplo), se divide en dos mitadesde igual cuantía que se administran fraccionadamen-te dejando un cierto período de tiempo entre ellas (2 semanas, generalmente), se puede demostrar queel índice de control de la enfermedad cae de modosensible en los pacientes irradiados de forma discon-tinua, aun cuando la irradiación se haya realizado enforma electiva tras cirugía reglada38. La única excep-ción a esta regla (tumores radiosensibles aparte)viene dada por los tumores de crecimiento lento yevolución clínica indolente (el cáncer de próstata, porejemplo), lo que vuelve a sugerir que los pobresresultados obtenidos en el tratamiento de los tumoressólidos con regímenes de irradiación split se deben aldesarrollo de un proceso de crecimiento tumoral ace-lerado durante el tiempo de irradiación5,34.Admitiendo ahora que una dosis de radiación delorden de 180-200 cGy reduce la supervivencia celularal 50% (la FS2Gy de muchos tumores humanos estásituada, ciertamente, en torno a este valor), el incre-mento de 60–73 cGy/día para el isocontrol tumoral,encontrado por Maciejewski et al8 y Barton et al12,respectivamente, implica un tiempo de duplicaciónde los clonógenos tumorales tratados de 3 a 5 días(para γ/α = 0,25 Gy/día, TD = 6–14 días, como hemosvisto anteriormente). Si se piensa, por último, que eltiempo medio de duplicación de volumen de lostumores clínicos objeto del presente análisis seencuentra comprendido en 60–90 días, parece claroque el cambio producido en las características cinéti-


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cas tumorales como consecuencia de la irradiación esimpresionante.

La hipótesis subyacente a las anteriores observacio-nes es que los tumores humanos se caracterizan, enrespuesta a la radiación, por un período de silencioregenerativo de duración variable (4 semanas en elcaso de los cánceres de cabeza y cuello) a partir delcual inician un proceso de crecimiento rápido quecoincide en el tiempo con la regresión tumoralradioinducida. Como dicho proceso es clínicamenteindetectable (para una dosis total de 40 Gy adminis-trados en fracciones de 2 Gy/día, a lo largo de 28 días,el número absoluto de clonógenos supervivientes enun tumor de 1–2 cm de diámetro inicial es del ordende 1/50.000), su naturaleza puede resultar engañosapara los radiooncólogos y puede generar, por lo tanto,graves problemas de control.Un período de silencio regenerativo de 4 semanas yun incremento en la dosis de isocontrol tumoral de60–73 cGy/día no prejuzgan, sin embargo, que laduración óptima del tratamiento de los cánceres decabeza y cuello deba ser de 4 semanas. Hay quetener en cuenta, también, la respuesta del tejido nor-mal a la radiación y respecto del mismo la nociónmás importante a retener es que la regeneración dela mucosa orofaríngea empieza antes, es más rápiday requiere un incremento en la dosis de isorrespues-ta mayor (100 cGy/día) que la del tumor8 , 3 3. Estoquiere decir que la prolongación del tratamiento másallá de las primeras 4 semanas mejoraría, indudable-mente, la tolerancia de la mucosa a la radiación.Ahora bien, como el tejido normal de respuesta lentano presenta efecto regenerativo alguno en respuestaa la radiación, una protración terapéutica excesivaacaba siendo, sistemáticamente, favorable al tumor.Por esta razón, la mejor manera de conseguir uníndice de control tumoral elevado, sin daño excesivosobre el tejido normal de respuesta lenta, consiste enllevar a cabo la irradiación en el menor tiempo posi-b l e8 , 3 3 , 3 9. Lo mejor, para ello, es utilizar esquemasterapéuticos de fraccionamiento de la dosis distintosal convencional.

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