inmunoestimulantes orales utilidad en...

Inmunoestimulantes oralesUtilidad en Pediatría

Dr. Salvador García MaldonadoNeumólogo Pediatra

Hospital de la Amistad Corea-México

sgmneumocito@hotmail.com

Que es un inmunoestimulante?

• Producto biológico que administrado simultáneamente con un antigéno induce respuesta inmunes de mayor intensidad o duración que cuando se aplica en forma aislada.

• Generalmente la mayoría son inductores activos pero inespecíficos.

Doctor, no estarámi hijo bajo de defensas

Epidemiología Se estima que tres de

cuatro consultas que se otorgan en los servicios de salud para atender enfermedades infecciosas, corresponden a padecimientos respiratorios agudos.

Predomina en edad pediátrica, con mayor incidencia en lactantes y preescolares

Problemática Autóctona La infección

respiratoria es un problema prioritario de salud publica.

Una de las primeras causas de morbimortalidad a nivel mundial.

Principal causa de consulta en el primer nivel de atención.

I.- SISTEMA INMUNE

INFECCION RESPIRATORIA AGUDA

Huésped Germen

MedioAmbiente

LesiónSubyacente

Inmunidad: Activa y PasivaInmunidad PasivaInmunidad activa

Naturalmente adquirida

Artificialmente adquirida

Naturalmente adquirida

Artificialmente adquirida

Sistema Inmunitario

Innato• Defensa

antimicrobiana rápida

• Activación del sistema Inmunitario adaptativo

Adquirido (Adaptativo)

• Defensa antimicrobiana de larga duración

• Vigilancia de neoplasias

• Autoinmunidad, rechazo de transplantes & atopia

Inmunidad Innata vs Inmunidad Adaptativa

Memoria

Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa

Respuesta rápida (horas) Respuesta lenta (días, sem.)

Invariable Variable

Número limitado de especificidades Número ilimitado de especificidades

Constante durante la respuesta Mejora durante la respuesta

Mecanismos efectores comunes para la destrucción de las bacterias

Sin memoria

Sistema Inmunitario Innato

• Péptidos Antimicrobianos (p.e: defensinas)• Fagocitos

(macrófagos, neutrófilos, monocitos, células dendríticas)

• Receptores de reconocimiento de microorganismos patógenos.

• Vía alterna del Complemento • Células NK• Células B1B*

* También parte del sistema inmunitario adaptativo

Respuesta Inmune Innata

• Frecuentemente llamada “no-específica”– pero realmente debe tener alguna especificidad

• no modificable por experiencia previa con el antígeno– no se adapta durante la vida de las personas

• Los receptores de los antígenos están codificados en los genes (heredados)

• Evolucionaron a través de muchas generaciones– reconocen a patógenos frecuentemente peligrosos

• Esta respuesta es específica para patógenos particulares y es capaz de desarrollar memoria. Por lo tanto, proporciona una mayor protección contra la amenaza de una infección posterior por el mismo patógeno.

• En algunos casos, esta memoria puede durar toda la vida.

• Es mediada por células B, T y anticuerpos principalmente.

Sistema inmune adaptativo ó inmunidad específica:

• La parte del sistema inmune que produce cerca de 70%de los anticuerpos circulantes.

• Ha sido virtualmente ignorada porque se conocía pocosobre cómo funciona.

• Se localiza en las superficies mucosas (el epitelio delintestino, la cavidad bucal y los tractos respiratorios yurinarios), consta de una área total deaproximadamente 400 m2 que forma una importanteinterfase protectora entre el huésped y la amenazapatogénica.

• La presencia de una población adecuada de anticuerposen la mucosa es esencial porque en su defecto, suhumedad, y superficie cálida presentarían un medioideal para el crecimiento bacteriano.

Inmunidad de las mucosas.

• De manera que este mecanismo no solo protege en el sitio de un inmediato ataque de un agente infeccioso sino que también proporciona a otras superficies mucosas, glándulas salivales y lacrimales con un mecanismo efectivo de defensa local inespecífico.

• Un antígeno ingerido provoca una respuesta inmune al estimular a las células inmunocompetentes concentradas en las “placas de Peyer” en la pared intestinal.

Inmunidad de las mucosas.

Síntesis de IgA.

Distribución en la circulación general.

Asociación con componentes secretores.

Y finalmente, su expresión como IgA´s por ésta y otras membranas mucosas, las glándulas salivales y las lágrimas.

Esto conduce a.:

Tejido Linfoide Asociado al Intestino

vellosidad

laminapropia

vénula

enterocito

célula M

linfocitointra-epitelial

folículo Vaso linfático del nódulo linfático

zona B

zona T

Tejido de las MucosasEnzimas*

Enzimas*: Lactoferrina

Lisozima

Capa de Mucina

CélulaEpitelial

Epitelio

MembranaBasal

Láminapropia

CélulaSecretora

GlándulaMucosa

Linfocito

Capilares

MALT: Tejido Linfoide Asociado a las Mucosas CPA: Célula Presentadora de AntígenosFDC: Célula Dendrítica en el Folículo DC: Célula DendríticapIgR: Receptor de Inmunoglobulina Poliméricas SC: Componente SecretorJ: Cadena J HEV: Vénula Endotelial Alta

El Sistema Inmunitario Asociado a las Mucosas (SIAM)

Protección contra virus y bacterias

OM-85BV

Tejido linfático asociado a las mucosas / placas de Peyer

Intestino

Circulación general

Tejidos del aparato respiratorio y urinario

Activación de linfocitos T y B y producción de anticuerpos (IgA)

Administración por la vía oral

Como funciona la inmunoestimulación oral?

II.- INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS Y RECURRENTES

Epidemiología y Clínica

INFECCION DE LA VIA RESPIRATORIA,

“La Pandemia Olvidada”

1. 1´900,000 muertes de niños alrededor del mundo en al año 2000.

2. Causa de muerte en el 19% de los niños menores de 5 años.

3. 8.2% de incapacidad y mortalidad prematuras.

4. Principal causa de morbilidad en países desarrollados y en vías de desarrollo.

5. Responsable de la mayoría de días de ausentismo escolar y laboral.

WHO, News and activities, 1998

En los países en desarrollo, las infecciones respiratorias agudas (IRA) son la principal causa de morbilidad y llevan al 50% de las consultas médicas, el 30% de las ausencias laborales y el 75% de las prescripciones de antibióticos.

WHO. Acute respiratory infections: the forgotten pandemic. Bull World Health Organ. 1998;76(1):101-3, 105-7.

Número de infecciones respiratorias anuales en una comunidad: Estudio Tecumseh

Monto AS, et al. Acute respiratory illness in the community. Frequency of illness and the agents involved. Epidemiol Infect. 1993;110:145-60.

Selwyn BJ. The epidemiology of acute respiratory tract infection in young children: comparison of findings from several developing countries. Rev Infect Dis. 1990;12 Suppl 8:S870-88.

En los países en desarrollo la incidencia de IRA bajas es de 0.2 a 3.4 cuadros por 100 niños-semanas, i.e. cerca de 0.1 a 1.7 infecciones por año en niños de cero a 59 meses.

Los niños pasaron entre el 1.0 y 14.4 % del periodo del estudio con IRA bajas.

Estudio BOSTID

Flores Hernandez S, et al. The day care center as a risk factor for acute respiratory infections. Arch Med Res. 1999;30:216-23.

•En México niños de 1.5 a 4 mesescuidados en su hogar tuvieron unaincidencia de 6 IRA en un año con unamediana de 40 días enfermos.

•En México niños de 1.5 a 4 meses quefueron a la guardería tuvieron unaincidencia de 14 IRA en un año con unamediana de 74 días enfermos.

Y en nuestro medio que ocurre?

Guardería Casa

Variación Estacional de la incidencia de IRA

Proporción de niños que no han sufrido el primer episodio de IRA a lo largo del seguimiento de un año

Tiempo en días

1 Guardería2 Casa

En otro estudio en guardería en México con niños de 45 días a 4 años con un seguimiento total de 9090 niños/día, la incidencia de

IRA fue de 10.35 infecciones por niño/año, con una incidencia de otitis de 0.36 por niño/año y de

bronquiolitis de 0.12 por niño/año

Nandi-Lozano E, Espinosa LE, Vinas-Flores L, Avila-Figueroa C. Acute respiratory infections in children attending a child day care center. Salud Publica Mex. 2002 May-Jun;44(3):201-6

Juarez-Ocana S, Mejia-Arangure JM, Rendon-Macias ME, Kauffman-Nieves A, Yamamoto-Kimura LT, Fajardo-Gutierrez A. Trends of 6 primary causes of mortality in Mexican children in 1971-2000. Epidemiologic transition in children. Gac Med Mex. 2003 Jul-Aug;139(4):325-36.

EPIDEMIOLOGIA DE LAS IRA´SMEXICO

Causa de casos nuevos de enfermedad** 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Infecciones respiratorias agudas 29 427.3 27 980.5 28 874.3 25 948.9 24 581.3 25 616.1 22 671.1

Infecciones intestinales por otros organismos y las mal definidas

5 203.3 5 283.3 5 250.2 4 684.0 4 535.5 4 584.5 4 496.8

Infección de vías urinarias 2 967.1 3 240.5 3 276.0 3 154.2 3 228.2 3 060.2 2 933.5

Úlceras, gastritis y duodenitis 1 284.1 1 393.5 1 413.6 1 281.7 1 365.7 1 379.1 1 422.0

Otitis media aguda 614.6 643.2 693.9 695.6 675.3 726.1 675.6

Amebiasis intestinal 1 353.4 1 237.8 1 124.8 972.6 792.2 734.0 631.4

Hipertensión arterial 401.4 407.8 418.8 478.2 529.8 499.6 497.2

Gingivitis y enfermedad periodontal NA NA NA 276.0 350.0 432.6 483.8

Diabetes mellitus no insulinodependiente (Tipo II) 287.2 291.3 308.6 365.0 384.0 382.3 376.0

Otras helmintiasis 735.2 646.5 580.6 524.4 498.0 385.5 334.8

Candidiasis urogenital 302.5 325.8 354.8 346.3 330.9 342.9 330.5

Conjuntivitis NA NA NA NA NA 256.5 310.3

Varicela 377.1 235.5 282.7 307.0 365.8 313.4 270.5

Intoxicación por picadura de alacrán NA 221.7 231.7 233.4 218.5 238.6 269.5

Asma y estado asmático 261.0 275.2 274.6 289.1 289.5 279.2 263.6

NOTA:Con base en el último año se consideran los quince principales casos nuevos de enfermedades,FUENTE: SSA. SUIVE. Dirección General de Epidemiología. www.dgepi.salud.gob.mx (4 de septiembre de 2007).

**Por 100 mil habitantes

INFECCION RESPIRATORIA AGUDA:

Tos o rinorrea de menos de 15 días de evolución, acompañada de síndrome infeccioso (ataque al estado general, fiebre e/o hiporexia (1) .

INFECCION RESPIRATORIA RECURRENTE:

3 ó más episodios de infección respiratoria en un período de 6 meses (2) .

1.Rev Med IMSS 2003; 41 (suppl): S3-S14

2.Uso de OM 85-BV en niños que padecen infecciones del tratcto respiratorio recurrentes y subclases anormales de IgG. Del Río-Navarro et al, Allergol & Immunopathol 2003;31(1):7-13

ETIOLOGIAViral 70-90%%.Rhinovirus

Virus sincitial respiratorio

Parainfluenza

Adenovirus

Bacteriana y otras 10%

Immunostimulation with OM85 in Children with Recurrent Infectiosn of the Upper Respiratory Tract. Schaad et al. Chest 2002;122 (6):2042-2049 Inmunoestimulantes para la prevención de la IRA en niños. Del Río-Navarro et al. La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, número 1

FACTORES DE RIESGO• Asistencia a guarderías• Edad• Hacinamiento• Contacto con hermanos mayores• Género masculino• Hábito de fumar en casa• Ausencia de lactancia materna

Inmunoestimulantes para la prevención de la IRA en niños. Del Río-Navarro et al. La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, número 1

TRATAMIENTO

• Prevención.• Tratamiento con antibióticos cuándo

está indicado.

PROBLEMATICA:1. Patógenos resistentes2. Prescripción y uso indiscriminado de antibióticos de mayor

especificidad.3. Emergencia de bacterias resistentes a múltiples antibióticos4. Tratamiento de alto costo.5. Efectos adversos: alteración del crecimiento, inmunodepresión

secundaria.6. Frecuentemente sólo es tratamiento paliativo, en el período

agudo y sólo en etiología bacteriana.

TRATAMIENTO ANTIBIOTICOConsiderado por largos períodos de tiempo, única opción terapéutica disponible.

Meredit, Chiavarolli. Int J Biotech 2007, vol 9;3/4:344-359

MEDIDAS DE PREVENCION Y OTRAS ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO

• Vitaminas A y C, oligoelementos.• Antibióticos preventivos????• Vacunación.• Gamaglobulina.• Spray nasal de inmunoglobulinas.• Inmunoestimulantes orales.

III.- INMUNOESTIMULANTES ORALES Y TRATAMIENTO DE

LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS.

INMUNOESTIMULANTES

El termino inmunoestimulante serefiere a los compuestos queproducen un estado de inmunidad noespecífica expresada como unaumento en la resistencia a lainfección o al crecimiento tumoral.

Vacunación =- Respuesta inmune específica en relación con un microorganismo específico.

- Provee una memoria inmunológica.

Respuesta de

anticuerpos

Vacunación Respuesta secundaria de anticuerpos

Respuesta primaria de anticuerpos

Infección

Tiempo

Vacunación Vs Inmunoestimulación

Inmunoestimulación : potencialización de reacciones inmunológicas contra diversos agentes patógenos (bacterias, virus, parásitos)

Respuesta inmune no específica

Respuesta inmune específica

Número y actividad de macrófagos

- fagocitosis- presentación de

antígenos

Actividad de linfocitos T cooperadores (T4)Células NK Linfocitos T citotóxicosLinfocitos B y Síntesis de anticuerpos

Vacunación Vs Inmunoestimulación

Fracciones inmunogénicas de 8 bacterias comúnmente responsables de enfermedades respiratorias

- Haemophilus influenzae- Diplococcus pneumoniae- Moraxella (Neisseria)

catarrhalis- Klebsiella pneumoniae- Klebsiella ozaenae- Streptococcus pyogenes- Streptococcus viridans- Staphylococcus aureus

Composición de OM 85 BV

Especie de bacteria cepa según código internacional

Haemophilus influenzae NCTC 8647

Streptococcus pneumoniae NCTC 7465

Streptococcus viridans I-046

Streptococcus pyogenes NCTC 8191

Klebsiella pneumoniae NCTC 204

Klebsiella pneumoniae NCTC 5056

Klebsiella ozaenae NCTC 5050

Staphylococcus aureus I-049

Moraxella catarrhalis NCTC 3625

Moraxella catarrhalis NCTC 3622

Moraxella catarrhalis I-045

OM 85 BV tiene ocho especies de bacterias y 21 cepas.

Bessler WG, Sedelmeier E. Biological activity of bacterial cell wall components. Immunogenicity of an immunostimulating bacterial extract. Arzneimittelforschung. 1993 Apr;43(4):502-7.

ESTIMULACION DEL SISTEMA INMUNITARIO

Células M

OM-85 BV

Linfocitos T citotóxicos

Linfocitos B

Células NK

Número y actividad de macrófagos

TLAI* (Placas de Peyer)

Actividad de linfocitos T cooperadores (T4)

Inmunoglobinas S-IgA

TLAB*ACTIVIDAD

ANTIBACTERIANAY ANTIVIRAL

* TLAI: Tejido Linfoide Asociado con Intestino * TLAB: Tejido Linfoide Asociado con Bronquios

Mecanismo de acción de OM 85 BV

OM 85 BV y la Respuesta Inmunitaria

Han mostrado un incremento significativo en:

- Actividad de macrófagos

-Expresión de moléculas de adhesión por macrófagos

-Número y actividad de linfocitos T

- IgA, IgG, IgM séricas e IgA secretoria

Estudios farmacológicos con OM 85 BV

ESTUDIOS CLINICOS OM 85 BV

NIÑOS

Del-Rio-Navarro BE, et al. Allergol Immunopathol (Madr). 2003; 31: 7-13.

Uso de OM-85 BV en Niños que padecen Infecciones Recurrentes del Tracto

Respiratorio y Niveles Subnormales de Subclases de IgG

1. Fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y se realizó en la zona metropolitana de la Ciudad de México.

2. Las participantes tenían de 3 a 6 años y habían sufrido al menos tres IRA s en los seis meses previos y tenían niveles subnormales de subclases de IgG (< percentila 5).

3. Se incluyeron 54 niños en el estudio; 20 pacientes en cada grupo finalizaron el estudio.

4. La duración del estudio fue de 6 meses.

5. Las pacientes recibieron al azar OM-85 o placebo una cápsula diaria por 10 días al mes por tres meses.

OM 85 BV placebo

Los pacientes con broncho-vaxom padecieron 2.8 1.4 (media DE) IRAs, mientras que los pacientes con placebo tuvieron 5.2 1.5 IRAs. Esto es una diferencia de -2.4 (–3.3, -1.5) (IC 95%) p < 0.001 t de Student.

Infecciones Respiratorias Agudas

Rinitis IRA alta Otitis Sinusitis IRA baja

OM 85 BV

placebo

Tipo y Frecuencia de Infecciones

OM 85 BV

Conjuntivitis un pacienteGastroenteritis Varicela

Herpes oral

Gastroenteritis y melena *

Gastroenteritis *

Cerfalea y gastritis

Diarrea *

Dolor abdominal

Cefalea

Placebo

Gastritis

Herpes oral un pacienteGastroenteritis

Conjuntivitis

Gastritis *

Diarrea

Cefalea, dolor articular y abdominal

Diarrea; retiro del estudio*

Vómito*

Eventos adversos

* durante la administración del medicamento del estudioDel-Rio-Navarro BE, et al. Allergol Immunopathol (Madr). 2003; 31: 7-13.

ConclusionesLa prevalencia de niveles subnormales de subclases de IgG en niños con IRR es alta (78%) en nuestra población.

El tratamiento de los pacientes que sufren IRR y niveles subnormales de subclases de IgG con OM 85 BV reduce significativamente la incidencia de IRA s.

Jara-Perez JV, et al. Clin Ther. 2000; 22: 748-59.

Prevención Primaria de Infecciones Agudas del Tracto Respiratorio en Niñas Usando un

Inmunoestimulante Bacteriano:Un Estudio Clínico de Doble Ciego, Controlado con

Placebo

! 1 ! 2 ! 3 ! 4 ! 5 ! 6 !

1x día x10 días

1x díax10 días

Administración del medicamento

•Fue un estudio aleatorizado, doble ciego controlado, con placebo y se realizó en la Casa Hogar para Niñas del DIF.

•Las participantes tenían de 6 a 13 años y habían sufrido más de tres IRA´s en la temporada otoño invierno anterior.

•Se incluyeron 200 niñas en el estudio. 99 pacientes con OM-85 y 100 con placebo fueron evaluables.

IRA´s durante el estudio

0102030405060708090

Sep Oct Nov Dic Ene Feb

broncho-vaxom placebo

Número de IRA´s por paciente

0102030405060

0 1 2 3 4 5

Número de IRA´s

OM 85 BV placebo

Tx antibióticos por paciente

0 1 2 3 4 5

Número de Tx con antibiótico

OM 85 BV placebo

Eventos por grupo

100150200250300350

IRA Tx antibiótico Días perdidos

OM 85 BV placebo

Conclusiones:OM 85 BV es efectivo en niños sobreexpuestos.

OM 85 BV reduce la incidencia de IRA en un 50%.

OM 85 BV tiene un buen perfil de seguridad.

Seguridad y Eficacia de Dos Cursos de OM-85 BV en la Prevención de Infecciones Agudas del Tracto Respiratorio en Niños Durante un Periodo de 12 Meses

Gutierrez-Tarango MD, et al. Chest. 2001;119: 1742-8.

1. Fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y se realizó en la zona metropolitana de la ciudad de Chihuahua.

2. Las participantes tenían de 1 a 12 años y habían sufrido más de tres IRAs en los seis meses previos.

3. Se incluyeron 54 niños en el estudio; 26 recibieron el inmunoestimulante y 28 placebo, todos los pacientes finalizaron el estudio.

4. La duración del estudio fue de 12 meses.

5. Las pacientes recibieron al azar OM-85 o placebo una cápsula diaria por 10 días al mes por tres meses y el esquema se repitió a los seis meses.

Media del Número Acumulado de IRA´s

0123456789

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

IRA´s

Placebo

Media del Número Acumulado de Días de Convalecencia por IRAs

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Días de convalecencia

Placebo

Conclusiones:OM 85 BV es eficaz en la reducción del número de IRA en niños.

OM 85 BV reduce el número de días de convalecencia en los pacientes con IRA.

OM 85 BV es una excelente alternativa para reducir la frecuencia de IRA en niños.

Dentro de este simposio se discutió la seguridad de los extractos bacterianos en la inmunoestimulación con la participación del Dr. Zinkernagel, premio Nobel de medicina en 1996. Los expertos analizaron los datos de seguridad de los estudios clínicos y los reportes de farmacovigilancia recopilados en los países en que OM 85 está a la venta.

Aiuti F. Can immunostimulating bacterial extracts induce auto-immune disease? in Immunomodulation in Chronic Respiratory Disease, European Respiratory Society Annual Congress. Firenze 1993.

Seguridad de OM 85.En 1993 durante la reunión de la Sociedad Respiratoria Europea se realizó el simposio de "Inmunomodulación en las Enfermedades Respiratorias Crónicas".

Los pacientes tratados con OM 85 tienen una incidencia de eventos adversos de 3% (principalmente eventos gastrointestinales y cutáneos) con una duración limitada y una resolución favorable. No se encontró ningún caso de enfermedad autoinmune.

Seguridad de OM 85.Hasta mediados de 2004 se había vendido cerca del equivalente de 2´´510´236, 000 de cápsulas infantiles de OM-85 BV en el mundo. El equivalente a 83’674,533 tratamientos (1x10x3). Hasta ese momento se habían reportado 325 casos de pacientes con 470 eventos adversos en el sistema de farmacovigilancia.

Eventos adversos más comunes en el sistema de farmacovigilancia poslanzamiento.

Fiebre 39 Rinitis 17Exantema Dermatitis 16eritematoso 36 Vómito 14Diarrea 34 Bronquitis 10Urticaria 27 Reacción Dolor abdominal 22 alérgica 10Asma 18 Disnea 9Prurito 16 Enfermedad

agravada 9

¿Es el OM 85 específico o inespecífico?OM 85 cuenta con un estudio en el que se

siguieron a niños de guardería expuestos a brotes de IRA por virus, en él que se realizó

identificación viral y se demostró protección.

¿Puede proteger en contra de infecciones virales?OM 85 ha demostrado su eficacia al

prevenir las IRA´s, y la mayoría de las IRA son de origen viral, ergo OM 85 es efectivo en contra de las infecciones virales.

0102030405060708090

OM 85 placebo

Protección vs Infecciones Virales%

sAymard M. Respiration 1994; 61 (Suppl 1): 24-31.

¿Se puede usar OM 85 en fase aguda?Sí. Estudios controlados y abiertos han

demostrado que OM 85 acelera la recuperación de los pacientes cuando

se emplea en procesos infecciosos activos.

mejoría curación

OM 85 placebo

Efectividad en Infección ActivaGómez-Barreto D. Allergol et Immunopathol 1998; 26: 17-22.

Doctor, no estarámi hijo bajo de defensas

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