anticoagulantes orales

Universidad De La SabanaFacultad De Medicina

Departamento Integrado De Farmacología ClínicaEspecialización En Farmacología Clínica

Anticoagulantes Orales

Dr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica

Anticoagulantes orales

Clasificación:

Tradicional (inhibidores indirectos)Warfarina

Nuevos anticoagulantes(inhibidores directos):DabigatranRivaroxabanApixaban


Warfarina

Warfarina Sódica 4 hidroxicumarina


Warfarina


WarfarinaFármaco Biodispon

ibilidadMetabolimso del primer paso

Vida media hrs

Unión a proteinas

Volumen de distribución

pKa eliminación

Warfarina 99% Si 48 (r)31 (s)

97% 0,14/kg 5 Renal Heces

Interacciones: Aumentan:

AmiodaronaMetronidazolTMP/SMX

Disminuyen:FenobarbitalRifampicinaCarbamazepina


Warfarina

Indicaciones: Profilaxis y/o el tratamiento de la trombosis venosa y sus extensiones, y para la

embolia pulmonar.

Profilaxis y/o el tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas con la fibrilación auricular y/o por el reemplazo de las válvulas cardiacas

Infarto del miocardio recurrente y los eventos tromboembólicos como el evento vascular cerebral o la embolización sistémica después del infarto del miocardio.

Consideraciones:

Consideración: valorar PT ; INR


Warfarina Los enantiómeros difieren en cuanto potencia anticoagulante, metabolismo,

eliminación e interacción con otros fármacos

Los preparados comerciales son mezclas racémicas

Las dosis terapéuticas de warfarina disminuye hacia 30 a 50% los factores (II, VII, IX, X, Prot. C y Prot. S)

Las carencias congénitas de las proteinas procuagulantes a esas cifras producen trastornos hemorrágicos leves

No tiene efecto sobre las moléculas carboxiladas circulantes en el plasma


Warfarina Vida media: Prot.C (8 hrs), Factor VII (6hrs), Factor IX (24 hrs), Prot S (30 hrs),

Factor X (36 hrs), Factor II (50 hrs).

No hay selectividad sobre algún factor

Medir INR 2 – 3

Fármaco puede administrarse vía rectal

Los alimentos pueden disminuir la tasa de absorción

Detectable en suero 1 hrs post administración 2 a 8 hrs C max

[] fetales = [] maternas, se puede administrar durante la lactancia (no se encuentra en la leche materna)


Warfarina Enantiómero R (débil) metabolizados por CYP1A2, CYP2C19 (via menor),

CYP3A4( Vía menor).

Enantiómero S (potente) CPY2C9

Metabolitos inactivos se excretan por la orina y heces

Acción de warfarina dura de 4 a 5 días

Absorción del fármaco afectado en tubo digestivo por colestiramina

Hipoproteinemia (Sx. nefrótico) aumento de distribución y semivida breve

Cifras aumentadas de factores de coagulación en el embarazo


Warfarina Inducción de CYP2C9 barbituricos, rifampicina y carbamazepina

Inhibición de CYP2C9 amiodarona, azoles, cimetidina, clopidogrel, TMP/SMX, fluoxetina, disulfiram, isoniazida, metronidazol

Competencia proteinas: Diureticos de asa y ácido valpróico

Bacterias en intestino sintetizan vit K

Cefalosporinas que contienen cadenas laterales heterocíclicas inhiben ciclo de vit K epoxidasa

ICC e hipotiroidismo disminuyen niveles de factores de coagulación


Warfarina Variación genética CYP2C9*2 y CYP2C9*3 inactivas warfarina S con menos eficacia

Paracetamol potencia la warfarina

Necrosis de piel, Sx dedos morados, alopecia, urticaria dermatitis, fiebre anorexia


Warfarina


www.evidenciaterapeutica.com

www.evidenciaterapeutica.comDr. Miguel L. Rodríguez G.R1 Farmacología Clínica

Dabigatran


DabigatranFármaco Biodispo

nibilidadMetabolimso del primer paso

Vida media hrs

Unión a proteinas


pKa eliminación

Dabigatran 75 Si 12 - 17 35% 60 - 70l/kg 12.4 Renal (85%)


Dabigatran

Pro fármaco dabigatran etexilato

Baja disponibilidad oral

Inhibe específicamente y reversible IIa

PK/PD predecible regímenes fijos de dosificación

Efecto anticoagulante se relaciona con los niveles séricos

Excreción mayoritariamente renal sin interacción con CYP


Dabigatran Trombina agonista fisiológico más potente de la activación plaquetaria

Esta acción antitrombínica tendría, además, la posibilidad de modificar la activación plaquetaria mediada por trombina, una acción que no poseen los fármacos que inhiben específicamente la función plaquetaria

Molécula pequeñas 628 Da fácil absorción

Adición de una cadena lateral hidrofuga facilita la absorción del pro fármaco

Se activa por hidrólisis (esterasa vena porta, enterocito e hígado)


Dabigatran Núcleo de ácido tartárico facilita su absorción (estómago e intestino)

Actúa a nivel de trombina libre como a trombina unida a fibrina

IC₅₀ trombina = 0,56μmol/L

Efecto máximo 1 hr

PTT se activa de forma proporcional, alcanza meseta [400 ng/ml], PT baja sensibilidad, TT prueba más efectiva para valorar la presencia de dabigatran

Cmax entre 0,5 y 2 h

Cinética de primer orden en la absorción


Dabigatran Efecto de primer paso no saturable (1200mg/d)

Administración con alimentos no modifica la biodisponibilidad en magnitud, pero retrasa la Cmax 2 hrs

Pantoprazol reduce 22% AUC en dosis de 150mg y 220 no son clínicamente relevantes

El grado de absorción se ven reducidos en las primeras 24 h tras las intervenciones quirúrgicas, la Cmáx se alcanza a las 6 h, aunque el AUC no se modifica

Cinética modificada, por motilidad gástrica, cambios de pH, efecto de los anestésicos, no modificada por opioides


Dabigatran Cmáx post operatoria inmediata no tan elevada, que podría reducir el riesgo de

hemorragia aun cuando la administración del fármaco fuera poco después de la intervención.

Volumen de distribución aparente 60-70 L

Fármaco bicompartimental 30,8L compartimiento central, 136L compartimiento periférico

Cinética de distribución de primer orden, donde volumen aparente de distribución, el aclaramiento plasmático y la semivida de eliminación son independientes de la dosis administrada


Dabigatran Fase de disposición rápida hace que la concentración plasmática de DB disminuya

más del 70 %, seguidamente se produce una fase de disposición lenta en la que la concentración se encuentra más mantenida.

La t1/2 es de 12 a 14 h, tanto en jóvenes sanos como en los de más edad y algo más (12-17 h) en pacientes convalecientes de cirugía ortopédica mayor.

Se requiere de 2-3 días en sujetos jóvenes sanos —hasta 7 días en pacientes con fi brilación auricular— para alcanzar el estado estacionario, en régimen de dosis múltiples

No se acumula en tejidos por ende no necesita ajuste a peso corporal

Catalizado por carboxilesterasas microsomales.


Dabigatran Se puede usar daño hepático moderado (Child-Pugh clase B).

La eliminación mayoritariamente por la orina de forma inalterada (en un 85 %)

El remanente es conjugado con ácido glucurónico por una reacción catalizada por las acilglucuronidasas y es eliminado vía biliar/fecal (6 %)

Estos conjugados son farmacológicamente activos, con 4 isómeros de actividad similar a DB no conjugado y se pueden encontrar en cantidades muy pequeñas en la orina debido a que la eliminación de DB es principalmente renal


Dabigatran

En pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr = 30-50 ml/min) el AUC se incrementa 2,7 veces, por lo que se recomienda utilizar una dosis de 150 mg/día y la mitad de ésta (75 mg), el día antes de la operación

La administración de DBE está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min), donde el AUC se ve aumentada 6 veces y la t1/2 es el doble.

Sustrato de glucoproteina P

Aumenta un 60 % en presencia de amiodarona, por lo que debe reducirse la dosis del anticoagulant a 150 mg/día o ¼ de la dosis de amiodarona


Dabigatran

No se recomienda el uso concomitante con heparina y derivados, trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina y antagonistas de la vitamina K o AINE de larga semivida biológica de eliminación (> 12 h)

Pueden recibir ASA < 160mg/d o AINES (VM <12 hrs) en pacientes con prevención de TEV 220mg OD (mismo riesgo de sangrado que recibir Dabigatran solo)

En pacientes con Fibrilación auricular (110 mg c/12hrs y 150 mg c/12hrs) ASA incrementan en riesgo de sangrado

No se recomienda en niños, embarazo ni en elevación aguda de enzimas hepáticas el doble del limite superior de la normalidad


European Heart Journal (2013) 34, 489–500doi:10.1093/eurheartj/ehs408

Dabigatran

Indicaciones: Aprobado en Europa y EE.UU. para tromboprofilaxis en cirugía ortopédica de

reemplazo articular; se recomiendan 110 mg/día iniciados entre 6 y 10 h después de la cirugía (cuando los catéteres de anestesia regional hayan sido retirados), con una duración de 12 días en cirugía de rodilla y 35 en cirugía de cadera.

En Canadá y Europa, ambas dosis (110 y 150 mg) han sido aprobadas para EVC isquémico. Se recomienda entre tres y cinco días después del EVC isquémico menor o entre 10 y 14 días después de un EVC isquémico mayor o con transformación hemorrágica. Si el paciente esta ya con warfarina, esta debe suspenderse e iniciarse dabigatran tan pronto como cuando el INR sea < 2 (comúnmente al tercer día de haber suspendido la warfarina).


Dabigatran F.D.A. aprobo dabigatran 150 mg dos veces al día para pacientes con FA y DCr > 30

ml/min. Una dosis mas pequena, de 75 mg dos veces al dia (que no es la del estudio RE-LY), se aprobo para pacientes con DCr de 15 a 30 ml/min. En Canada y Europa, ambas dosis (110 y 150 mg) han sido aprobadas.


Dabigatran


Dabigatran

Estudios que han evaluado los efectos de dabi-gatrán tratamiento (4 semanas) en un modelo de ratón singénico de mama cáncer demostrado una reducción tanto en el crecimiento del tumor primario y la metástasis en roedores tratados con dabigatran en comparación con el control

S. aureus Coagulasa convierte directamente protrombina a trombina, pasando por la cascada de coagulación y permite S. aureus producir sobre sí mismo hebras de fibrina de protección, que pueden ayudar en su capacidad de resistencia a los antibióticos (Vanasscheetal., 2011). Dabiga- Tran inhibe directamente la coagulasa, a diferencia de la heparina y la hirudina, y por tanto, impide la formación de fibrina y puede aumentar la sensibilidad de S. aureus a los antibióticos (Vanasscheetal., 2010, 2011, 2012).


Rivaroxaban


Oxazolidinona


Rivaroxaban

Thiomorpholine

Morpholinone

Chlorothiophène

Oxazolidinone


Rivaroxaban


RivaroxabanFármaco Biodispo

nibilidadNiveles plasmáticos máximos

Vida media hrs

Unión a proteinas


Peso molecular

eliminación

Rivaroxaban

80% 3 – 4 hrs 5 – 911 –13

92% 50 L 435da

Renal (66%)Heces (21%)CYP3A4/5CYP2J2No metabolitos activos


http://medicina.ufm.edu/images/5/55/Rivaroxaban.pdf

Rivaroxaban

Cribado farmacológico de las oxazolidinonas

Elevada biodisponibilidad por ausencia de un grupo muy básico en su dominio de unión a sitio de acción

Comprimidos de liberación inmediata de polvo micronizado clase II (según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (baja solubilidad, alta permeabilidad)

Una sola molécula del factor Xa puede generar más de 1.000 de trombina

No actua sobre las plaquetas

Se une factor Xa libre y unido a coagulo


Rivaroxaban IC50 de 21 nmol/l.

La inhibición del factor Xa es dependiente de la dosis y en estudios

(Emáx) osciló entre el 20 y el 61 % para el intervalo de dosis de 5-80 mg, que se alcanza 1 a 4 h después de la administración oral de dosis únicas de rivaroxaban

Eliminación dual (renal 66% y biliar 28%)

Interactua con CYP3A4 y CYP2J2

No presenta reacción cruzada con TIH


Rivaroxaban Absorción oral es rápida

Efecto inicia 30 a 180 minutos posterior a toma

En ayunas, al tomarlo con la comida se produce un incremento en el Cmáx y en el AUC cercano al 30 %, mientras el tmáx se retrasa signifi cativamente (de 2,75 h en ayunas hasta 4 h con alimentos)

La administración en ayunas reduce ligeramente el valor máximo del tiempo de protrombina y la máxima inhibición de la actividad del factor Xa. Estos datos han conducido a que rivaroxaban se administre junto con la comida.

La administración de ranitidina o antiácidos no afecta significativamente a su absorción en sujetos sanos.


Rivaroxaban

Cmáx post operatoria inmediata no tan elevada, que podría reducir el riesgo de hemorragia aun cuando la administración del fármaco fuera poco después de la intervención

Cinética de primer orden

Vida media 5 a 9 h, y 12 h (ancianos, IRC y postoperatorios inmediatos)

Sin evidencias de acumulación en el estado estacionario con ninguna de las dosis ensayadas

No se acumula en órganos ni tejidos


Rivaroxaban El AUC del fármaco se incrementa:

52 % IRC moderada (30-49 ml/min) 64 % IRC grave (< 30 ml/min)

Esta elevación en el AUC también se traslada al efecto farmacodinámico: la actividad anti-Xa, el TP y el TPPa se incrementan de forma muy significativa.

Se puede administrar en IRC leve

IRC severa 5 mg una vez al día (CrCl es 15 to 50 mL/min)

Se puede usar en Insuficiencia hepática (Child-Pugh B Y C)


Rivaroxaban Rivaroxaban no muestra interacciones farmacológicas relevantes con (AINE) o

digoxina

Rivaroxaban y enoxaparina pueden administrarse concomitantemente o en terapia secuencial.

Rivaroxaban prolonga más el PT que el Dabigatran

PT es también un método validado y se podría usado para medir rivaroxaban pero no es una prueba específica.

Rivaroxaban prolonga el tiempo de hemorragia cuando se administra conjuntamente con ácido acetilsalicílico o clopidogrel (SCA terapia acompañada de antiagregación dual aumenta riesgo de sangrado pero disminuye mortalidad)



Rivaroxaban

Indicaciones: Aprobado en Europa y EE.UU. para tromboprofilaxis en cirugia ortopedica de

reemplazo articular; se recomiendan 10 mg/dia iniciados entre 6 y 10 h despues de la cirugia (cuando los cateteres de anestesia regional hayan sido retirados), con una duracion de 12 dias en cirugia de rodilla y 35 en cirugia de cadera.

la FDA aprobo rivaroxaban como tromboprofilaxis en pacientes con FA no valvular. La dosis aprobada fue de 20 mg/dia en pacientes con DCr > 50 ml/min y de 15 mg/dia para aquellos con DCr de 15 a 50 ml/min. Para pasar a un paciente de warfarina a rivaroxaban, debe suspenderse la warfarina e iniciar rivaroxaban cuando el INR sea < 2.


Rivaroxaban Suspender rivaroxaban en pacientes con FA puede incrementar el riesgo de sufrir

un embolismo, por lo que para pasar de rivaroxaban a warfarina debe suspenderse rivaroxaban y al día siguiente se inicia warfarina junto con una HBPM, suspendiendo esta ultima cuando el INR este en el rango terapeutico. Para pasar de HBPM a rivaroxaban debe suspenderse la HBPM y dar rivaroxaban 2 h antes del horario en que hubiera correspondido la siguiente dosis de HBPM.


Apixaban


ApixabanFármaco Biodispo

nibilidadNiveles plasmáticos máximos

Vida media hrs

Unión a proteinas


Peso molecular

eliminación

Apixaban 66% 3 hrs 12 87% 21 L 459,50da

Renal (25%)Heces CYP3A4/5 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, y 2J2 P-gp


http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2012/20121119124682/anx_124682_es.pdf

Apixaban


Apixaban Su efecto tarda entre 30 y 120 min

Su vía de eliminación es fecal (70%) y renal (25%)

Aun así, esta contraindicado con una DCr < 30 ml/min

También es sustrato de la P-gp

Inductores de P-gp (carbamazepina, rifampicina,trazodona) inhibidor (amiodarona, verapamilo, ketokonozol, quinidina, claritromicina, jugo de grapefruit)

No tiene antídoto especifico


Apixaban Prueba anti – factor Xa es la prueba indicada para estimar la actividad de apixaban

No se recomienda en niños, embarazo ni en elevación aguda de enzimas hepáticas el doble del limite superior de la normalidad al igual que los anteriores



Apixaban

Indicaciones:

Aprobado en Europa y Canada a dosis de 2.5 mg dos veces al día, como tromboprofilaxis en artroplastia electiva de cadera o de rodilla. Se recomienda su uso durante 32-38 dias en el primer caso y durante 10-14 días en el segundo17. En EE.UU. no se ha aprobado debido al fracaso de apixaban en demostrar superioridad en el estudio ADVANCE-1

Aprobado en Europa para prevención de trombosis en FA no Valvular



Apixaban


Sangrado por nuevos anticoagulantes orales

¿Qué podemos hacer?


Recomendaciones:

Suspender dosis de anticoagulantes orales 24 hrs antes de cirugía (función renal normal)

Suspender dosis de anticoagulantes orales 2 - 4 días antes de cirugía (función renal moderada)

Suspender dosis de anticoagulantes orales 2 - 6 días antes de cirugía procedimientos con alto riesgo de sangrado ( cirugía cardiaca mayor, anestesia epidural o espinal, neurocirugía, etc)




Alternativas:1. Complemento concentrado de protrombina (PCC)

No hay evidencia clínica pero puede ser razonable el uso de 50 IU/kg de PCC de 4 factores ( II, VII, IX, X) en sangrados severos o que comprometan la vida por dosis de rivaroxaban y apixaban y 80 UI/kg de PCC (II, VII, IX, X, prot. C y prot. S) en sangrados asociados con Dabigatran.

Es asociado con incremento del riesgo de trombosis


Alternativas:

2. Agentes prohemostáticos:

PCCa ha demostrado corregir los efectos anticoagulantes de altas dosis de ribaroxaban en animales

PCCa 75 – 80 U/kg reducen efectos anticoagulantes en pacientes que recibieron dosis de rivaroxaban, dabigatran y apixaban

Limitación de farmacovigilancia mayor riesgo de trombosis en pacientes sin hemofilia


Alternativas:3. Carbón activado:

Puede ser efectivo para reducir la absorción de dabigatran No hay datos de su uso para apixaban y rivaroxaban

4. Hemodialisis: Se puede considerar en sangrados mayores por dabigatran Rivaroxaban y apixaban alta unión a proteinas

5. Terapia adjunta: Desmopresina y Ácido tranexámico pueden considerarse su uso rn

sangrados mayores (no evidencia clínica)

anticoagulantes orales

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