cÉlulas nk en la infecciÓn por vih-1

CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR VIH-1

5-15 % de los linfocitos circulantes

Células NK y sus receptoresPromueven la inmunidad antiviral y antitumoral por 2 funciones efectoras principales:i. Producción de citocinas proinflamatorias ii. Lisando células infectadas o transformadas

Interactúan con las células T y DCs para formar y magnificar una respuesta inmune

adaptativa de calidad

Célula Dendritica

Linfocito T

SUBPOBLACIONES NKs

CD56high

CD56low

90% en circulación periférica

Abundante producción de gránulos citolíticos

Expresan niveles abundantes de KIRs, lectinas de tipo C y NCR

10% en circulación periférica

Secretan ↑ citoquinas pro-inflamatorias

Pobre estimulación citotoxica

↑lectinas de tipo C y NCR↓ nulo de KIR

Recientemente descritas…

CD56-

Se acumulan durante una infección crónica viral

Perfil similar de receptores a las NK CD56low

↓ citotóxicidad nula secreción de citoquinas

En la médula osea son funcionalmente competentes

Sugiere diferencias en el estado de diferenciación

La respuesta de las NK se produce por 3 modos:

1. Citotoxicidad Natural

2. Citotoxicidad Celular Mediada por Anticuerpos

3. Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)

Citotoxicidad Natural

• No depende de restricción-CMH• Espontánea y sin sensibilización previa• Depende del balance de estímulos activ/inhib y

Receptores (NCR)

Perforina:Componente de gránulos citolíticos que participa en la permeabilización de las membranas plasmáticas, permitiendo a las granzimas y otro componentes citotóxicos entrar las células objetivo.

• Permite el paso de agua y solutos• Muerte celular coloido-osmótica

Granzima AFamilia de serinproteinasas

Se encuentran, en los granulos citoplasma de los linfocitosT CD8+ y en células NK

Entran a las células diana a través de poros perforina, luego cortan y activan caspasas intracelulares para

iniciar la apoptosis de la célula

Imagen de: http://www.agro.unalmed.edu.co/noticias/index.php?item=leer&id=1383

Citotoxicidad Celular Mediada por Anticuerpos

Resulta de la activación de las células NK por anticuerpos IgG dirigidos contra antígenos a través del receptor de Inmunoglobulinas (FcR) presente en la membrana de las células NK (CD16)

Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)

“Las células NK eliminan a células que han perdido o disminuido la expresión de moléculas del CMH I en su superficie debido a incursiones microbianas u oncogénicas.”

Hipótesis “Missing Self” (Yo faltante)

Receptores Inmunoglobulina-Similar de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]

Receptores Inmunoglobulina-Similar de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]

Receptores mas estudiados en NKs

Receptores Similar a Inmunoglobulina de Células Asesinas Naturales [Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)]

El receptor no polimórfico CD94-NKG2A, reconoce MHC HLA-E(no comun)

Inhibitorios Activadores

NKG2D Los activadores de la

familia KIR Los receptores de

citotoxicidad natural (NCR)

El receptor de Fc gamma (CD16)

No se ha identificado ningún receptor especifico de las NKs para detectar las células infectadas con HIV-1

La respuesta de las NK depende posiblemente de:

Señales de inhibiciónSeñales de activación

Entregadas por la célula infectada por HIV-1

Células NK y la respuesta antiviral

Detectan células infectadas con HIV-1 :• Directamente a través de receptores por

interacciones que no han sido todavía identificados.

• Indirectamente: mediada por entrecruzamiento de anticuerpos y CD16 (receptor de Fc de IgG).

Células NK y la respuesta antiviral

Respuesta a derivados péptidos de HIV-1

“La identificación de receptores que median el reconocimiento de las células NK del VIH-1 sigue siendo

un tema de investigación importante.”

No se ha identificado receptor que posibilita esta respuesta

Evasión de NKs por las células infectadas HIV-1

Regula a la baja la expresión de HLA-A y HLA-B

Pero no afecta expresión deHLA-C o HLA-E

Tomado de: http://www.pvrireview.org/articles/2010/2/3/images/PVRIReview_2010_2_3_114_73630_u13.jpg

Efectos de la acción de proteína Nef

• Permite al VIH eludir la respuesta de CD8+, dirigidas contra epitopes restringidos de HLA-A y HLA-B

• Evitan la muerte de las células infectadas por VIH por NK ya que expresan receptores inhibidores que se unen a HLA-C y / o HLA-E

Proteína Nef afecta la actividad de las células NK mediante:

Regulación negativa de la expresión de ligandos de reconocimiento:

NKG2D (específicamente MICA (Polipeptido MHC de clase I relacionado con la secuencia A)

ULBP1 (también conocido como N2DL1) ULBP2 (también conocido como N2DL2))

Evasión de NKs por las células infectadas HIV-1

Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1

“La Infección con VIH-1 se asocia con un deterioro funcional de las células NK, evidente

poco después de la infección y continúa durante la progresión de la enfermedad.”

Correlación inversa entre la viremia y la actividad de supresión de la replicación del VIH-1 mediada por NK

Debido a:

Disminución de la capacidad citotóxica NK

↓CD3-CD56 + ↑CD3-CD56-

Células NK de afectados con VIH:↓depósitos intracelulares de perforina y granzima

15-25% de NK en los infectados VIH-1:Expresan marcadores de NK activadas ( HLA-DR y CD69) pero no otros (CD25 y NKp44)

Activación incompleta de NK

Estimulación crónica produceagotamiento de las células NK y anergia

• ↑ Receptor activador NKG2C • ↓Receptor inhibidor NKG2A

↑ NKG2C+ en NK en individuos sanos

Seropositividad para citomegalovirus (CMV)

Expansión de NKG2C+ en células NK durante infección VIH-1

Reactivación CMV por VIH-1 en individuos infectados

Afectacion de NK= Suceptibilidad a patógenos oportunistas

Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1

• Células NK que expresan CD4 y CXCR4 pueden ser infectadas por el VIH-1 (gp120) in vitro, dando como resultado funciones alteradas.

• Esto sugiere que las células CD4 + y células NK pueden ser un reservorio para el VIH-1 in vivo, pero se requiere más investigación para explorar esta posibilidad.

Fenotipo alterado de células NK y su función durante la infección por VIH-1

En los últimos años se ha relacionado el tropismo viral por los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4, con la evolución de la infección y con la progresión de la enfermedad.

• Las variantes R5-trópicas, parecen ser las responsables de la transmisión y establecimiento de la infección por VIH-1 independientemente de la ruta de transmisión, predominan durante la etapa asintomática.

• Las variantes X4-trópicas emergen en un 40-60% de los individuos en etapas más avanzadas de la enfermedad, su aparición se ha asociado con una rápida caída de los linfocitos T CD4+ y con una progresión más rápida de la enfermedad.

KIR y HLA en la infección por VIHControl de la replicación del VIH se asocia con expresión de alelos HLA-B con epitope Bw4, tales como HLA-B * 57 y HLA-B * 27

Sirven como ligando para los receptores NK : KIR3DL1 inhibidor KIR3DS1 activación

Unión inducida por (sin confirmar): Péptidos virales Estrés celular Proteína celular adicional expresa da

durante la infección VIH-1(murino)

KIR3DS1 y HLA-Bw4 80IHLA-BW4 tienen un residuo de isoleucina en la posición 80

En individuos HLA-Bw4-80I+, células NK KIR3DS1 + ↑

durante primoinfección VIH-1

Individuos con expresión de KIR3DS1 con alelos HLA-Bw4-80I tienen una progresión más lenta al SIDA que los individuos que expresan ya sea una o ninguna de

estas moléculas

Eficiente supresión de la replicación de VIH-1 en células blanco HLA-Bw4-80I +

KIR3DL1 y HLA-Bw4 80I

Individuos que coexpresan ↑KIR3DL1 y HLA-80I-Bw4 tienen progresión lenta de

la enfermedad

KIR3DL1 es altamente polimórfico, Resultan diferentes niveles de expresión del antígeno

↑ Poblaciones celulares KIR3DL1 + en personas

VIH positivas que expresan HLA-Bw4-80I

KIR3DL1 * 004 alotipo de expresión

intracitoplasmatica

Protección contra VIH-1 progresión de

la enfermedad

Sugiere inmunomodulacion

antiviral intracelular pero su mecanismo desconocido

KIR y HLA en la infección por VIH

• Los últimos estudios genéticos y funcionales han demostrado un efecto protector dado por los KIR y HLA durante la progresión de la infección por VIH-1

• Es necesario una mejor comprensión de las funciones de NK durante la infección VIH-1 in vivo, con el fin de aprovechar esta importante función de la inmunidad innata para inducir una respuesta de tipo adaptativa

DC–NK cell crosstalk in HIV infectionCélulas NK pueden regular la inmunidad antiviral mediante la modulación de las funciones de las DCs

Las (DCs) son activados por el VIH-1 y secretan citoquinas pro-inflamatorias, (IL-12) IL-15 (IFN) tipo I

Estimulan a (NK)

NK activadas secretan IFN, que

promueve la maduración de DC y T helper 1 (Th1) Eliminan CD inmaduras, promoviendo la

inducción de inmunidad adaptativa de células T

VIH deteriora Crosstalk de las cDC, pDC

↓Secreción de IL-12, IL-15 e IL-18,

↓Activacion de NKs

NK son menos sensibles al tipo I

IFNs

Se acumulan progresivamente

CD56-NK (anergicos)

Aprovechamiento de DC y NK para la vacunación

La comprensión de cómo las células NK y CD se ven afectados durante Infección por VIH puede proporcionar

nuevos objetivos para el diseño de vacunas o incluso mecanisms terapéuticos de la enfermedad

El desarrollo de estrategias basadas en DC que provoquen el respuesta

especifica a VIH por NK y estimulen la producción de memoria puede ser

crucial para el éxito de futuras vacunas.