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TALLER:Conceptos generales de Farmacología.

Fases del Desarrollo de un nuevo medicamento.Programas de Farmacovigilancia

UNIVERSIDAD DE LA SABANAFacultad de Medicina

Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica

Programa de Especialización en Farmacología Clínica

Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS

• Cuales son y qué estudian, los tres niveles que tiene la Farmacología (según la OMS)

• DEFINIR y dar un ejemplo de: Fármaco, Droga, Medicamento.

• Cuales son las dos grandes aéreas de estudio de la Farmacología Básica? Qué estudia c/u de ellas?

• En promedio, cuanto cuesta y cuanto tiempo dura el desarrollo de un nuevo fármaco?

• Que es el INVIMA? La FDA? La EMA (antes EMEA)?• Cuales son las Fases de Desarrollo de un nuevo

medicamento?• Descubrimiento: cuales son las principales fuentes

de obtención de los nuevos fármacos?

• Haga un breve resumen de:–Fase pre-clínica–Estudios de Fase 1–Estudios de Fase 2–Estudios de Fase 3–Estudios de Fase 4

• Defina que es un ECC.• Explicar que significan los términos: Controlado, alea-

torizado (randomizado), enmascarado, prospectivo.• Cuál es el método de Aleatorización ideal?• Que significan los términos: abierto, enmascarado

simple, doble ciego, triple ciego.• Establezca la diferencia entre Eficacia y Efectividad. • Qué es Eficiencia?• Qué es un ECC explicativo y un ECC pragmático?

• Qué nombre se le da al efecto que justifica la prescripción de un fármaco?

• Todos los efectos 2os son Indeseables? Ejemplos.

• Todos los Efectos Adversos son Indeseables? Ejs.

• Que es una RAM?

• Epidemiología de las RAM:

– % de pacientes que se hospitalizan como consecuencia de

una RAM?

– % de pacientes que presentan una RAM durante su

hospitalización? De éstos, que % son graves?

– % de pacientes hospitalizados que presentan una RAM

mortal?

• Mencione 3 casos famosos de RAM en la historia reciente de la humanidad.

• Que es la Focomelia? Cual fármaco se hizo famoso por causarla?

• Clasificación ampliada de Rawlins & Thompson para las RAM.

• Clasificación de las RAM según la Gravedad.

• Qué es Farmacovigilancia?

• Objetivos de la FV?

• Métodos de trabajo en FV?

• S. de Notif. Espontánea: Ventajas/Desventajas.

• EA vs. RAM

• Qué sospechas de RAM se deben notificar?

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Cuales son los principales mecanismos de paso de moléculas a través de las membranas biológicas?

1. DIFUSION PASIVA

a) Filtración a través de poros/canalesb) Difusión pasiva (simple) directa (difusión a través de lípidos)

2. TRANSPORTE ESPECIALIZADO

a) Difusión facilitadab) Transporte activo

3. OTROS a) Endocitosis / exocitosis.b) Ionóforos.c) Liposomas.

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Cuales son los principales mecanismos de paso de moléculas a través de las membranas biológicas?

• Cuales son las principales características de la Difusión Simple o Pasiva?

Difusión Pasiva (o Simple) Caracteristicas

• Gradiente de concentración: no ξ

• Velocidad ∝ (CA – CB)

• Equilibrio: CA = CB

• Las sustancias polares (cargadas) no atraviesan las membranas lipídicas.

• Las sustancias no polares (no cargadas) se disuelven muy bien en los lípidos y por lo tanto penetran muy bien las membranas biológicas.

• El paso de los fármacos a través de las membranas biológicas esta definido por su liposolubilidad, caracterizada o medida por el coeficiente de reparto lípido/agua (So/w)

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Cuales son los principales mecanismos de paso de moléculas a través de las membranas biológicas?

• Cuales son las principales características de la Difusión Simple o Pasiva?

• Qué se entiende por Solubilidad? Como se define el Coeficiente de Reparto?

Coeficiente de reparto S o/w

Saceite

Sagua

< 1 = más hidrosoluble

> 1 = más liposoluble.

Solubilidad: Cantidad de

soluto que es capaz de

disolverse completamente

en un solvente.

Sustancia S o/w

Urea 0.0016

Etanol 0.03

Morfina 0.4

Barbital 1.4

Fenobarbital 5.9

S o/w=

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Cuales son los principales mecanismos de paso de moléculas a través de las membranas biológicas?

• Cuales son las principales características de la Difusión Simple o Pasiva?

• Qué se entiende por Solubilidad? Como se define el Coeficiente de Reparto?

• Que relación existe entre el Coeficiente de Reparto y el grado de Absorción de un fármaco?

Efecto del coeficiente de partición So/w sobre el % de absorción de los

barbituricos

0%

10%

20%

30%

40%

0 10 20 30

Coeficiente de partición So/w

Porc

enta

je ab

sorb

ido

So/w

% de Abs.

Barbital 0,7 12%

Fenobarbital 4,8 20%

Butarbital 10,5 23%

Ciclobarbital 13,9 24%

Pentobarbital 28 30%

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Cuales son los principales mecanismos de paso de moléculas a través de las membranas biológicas?

• Cuales son las principales características de la Difusión Simple o Pasiva?

• Qué se entiende por Solubilidad? Como se define el Coeficiente de Reparto?

• Que relación existe entre el Coeficiente de Reparto y el grado de Absorción de un fármaco?

• Si dos o mas fármacos poseen el mismo valor de Coeficiente de reparto, significa que ellos tienen los mismos valores de lipo e hidrosolubilidad?

So Sw So/w

A 4.0 1.0 4.0

B 1.0 0.25 4.0

C 0.001 0.00025 4.0

Describe la proporción entre las solubilidades

pero no detalla como es cada una por separado.

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Utilizando un diagrama, explique como se realiza el transporte especializado.

Transporte Especializado

F F~T F~T F~T F

T

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Utilizando un diagrama, explique como se realiza el transporte especializado.

• Explique los distintos conceptos que existen de “Ácidos” y de “Bases”. Cual es el mas adecuado para utilizar en Farmacología?

Concepto de ÁCIDOS y BASES

• 1887 Savane Arrhenius Ácido es una sustancia que se disocia produciendo H+. Base es una sustancia que se disocia produciendo iones hidróxido, OH-

• 1923 Johannes Brönsted y Thomas Lowry

Ácido es una sustancia capaz de ceder un protón (a una base). Base es una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido)

• 1923 Gilbert Lewis

Ácido es una sustancia que puede aceptar un par de electrones y una base es aquella que puede donarlos.

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Utilizando un diagrama, explique como se realiza el transporte especializado.

• Según el concepto de Brönsted & Lowry, que es un “Acido” y que una “Base”?

• Que es el “Producto iónico del agua”? Cual es su relación con el concepto de pH?

Concepto de pH (potencial de Hidrógeno)Sörensen , 1909

• En disoluciones acuosas , las concentraciones de los iones H+ y OH- están ligadas a través del producto iónico del agua (Kw = [H+][OH-]= 10-14), por lo que basta expresar sólo una de ellas para que la otra quede automáticamente determinada. Normalmente , se suele utilizar la concentración de iones H+

pH = - log [H+]

pOH = - log [OH-]

pH + pOH= 14

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Utilizando un diagrama, explique como se realiza el transporte especializado.

• Según el concepto de Brönsted & Lowry, que es un “Acido” y que una “Base”?

• Que es el “Producto iónico del agua”? Cual es su relación con el concepto de pH?

• En que consiste el fenómeno de la Disociación (o Ionización?). Qué es el Grado de Disociación? Qué es un electrolito Fuerte y uno Débil?

Disociable (electrolito)No disociable

(no electroli to)

Soluble

Insoluble

Fuerte

Débil

La mayoría de los fármacos son ELECTROLITOS

DÉBILES (ácidos o bases)

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Utilizando un diagrama, explique como se realiza el transporte especializado.

• Según el concepto de Brönsted & Lowry, que es un “Acido” y que una “Base”?

• Que es el “Producto iónico del agua”? Cual es su relación con el concepto de pH?

• En que consiste el fenómeno de la Disociación (o Ionización?). Qué es el Grado de Disociación? Qué es un electrolito Fuerte y uno Débil?

• Que efecto tiene el pH sobre la Absorción y Distribución de los fármacos (AD y BD)? Para qué sirve la Ecuación de Henderson & Hasselbach?

Efecto del pH sobre la Absorción

(y Distribución) de los fármacos• La mayoría de los fármacos son ácidos o bases

débiles y por lo tanto están pobremente ionizados (predomina la forma no disociada)

• Solo puede atravesar las membranas biológicas la fracción no ionizada (la liposoluble)

• La relación entre las fracciones ionizada y no ionizada del fármaco esta fuertemente influenciada por el pH del medio.

• La ecuación de Henderson-Hasselbalch define matemáticamente dicha relación.

Efecto del pH sobre la Absorción

(y Distribución) de los fármacos• Un ácido débil (como la aspirina) aumentará el

número de moléculas sin disociar a medida que se incremente la acidez del medio y por lo tanto atravesara mejor las membranas

• Los ácidos débiles se absorben bien en el estómago y duodeno

• Las bases débiles incrementan su fracción no ionizada en medios alcalinos y por esa razón se absorben mejor en el intestino delgado (segmentos distales)

Ecuación de Henderson-Hasselbach

• Para los AD:

HA ↔ H+ + A-

[HA]pH = pKa – log -------

[A-]

• Para las BD:

B + H+ ↔ BH+

[BH+]pH = pKa – log -------

[B]

pKa = valor de pH al que un electrolito

débil se encuentra disociado en un 50%.

CONSTANTES DE IONIZACIÓN DE FÁRMACOS

ACIDOS DÉBILES pKa BASES DÉBILES pKa

AcetaminofénAspirina

AmpicilinaCiprofloxacina

FenitoínaMetildopaTeofilina

Warfarina

9.53.52.56.18.32.28.85.0

AdrenalinaAmiodarona

CocaínaImipraminaKanamicina

MorfinaPropranololTerbutalina

8.76.68.59.57.27.99.4

10.1

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• En qué consiste el fenómeno de la Trampa Iónica? Dé ejemplos.

Trampa iónica

• Hace referencia a la utilización del efecto del pH sobre la absorción y distribución de los fármacos.

• En la intoxicación con barbitúricos (ácidos débiles) la acidez de la orina favorece la forma no ionizada y por lo tanto la reabsorción tubular; una medida terapéutica es alcalinizar la orina con bicarbonato para favorecer su eliminación.

• En la intoxicación con benzodiacepinas (bases débiles) una medida terapéutica es la acidificación de la orina con acido ascórbico para favorecer su eliminación.