adición aldehídos

1

Instituto de Síntesis Orgánica

MEMORIA

PARA LA OBTENCIÓN DEL DIPLOMA

DE ESTUDIOS AVANZADOS

Raquel Almansa Pelegrín

Valencia, Octubre de 2006

2

A. PERÍODO DE DOCENCIA

B. PERÍODO DE INVESTIGACIÓN

Tesis de Licenciatura

3

A. PERIODO DE DOCENCIA

• Asignatura: Compuestos Organometálicos en Síntesis Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9,8)

• Asignatura: Química Orgánica Industrial Créditos: 3 Calificación Obtenida: Notable (8)

• Asignatura: Síntesis y Catálisis Asimétrica

Créditos: 4 Calificación Obtenida: Notable (8.5)

• Asignatura: Tópicos Actuales en Química Farmacéutica

Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9,5)

• Asignatura: Seminario Avanzado en Química Orgánica

Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9)

• Asignatura: Seminarios de Estrategias Sintéticas en Química Orgánica

Créditos: 6 Calificación Obtenida: sobresaliente (10)

4

B. PERIODO DE INVESTIGACIÓN• Asignatura: Trabajo Experimental en Química Orgánica

Créditos: 12 Calificación Obtenida: Sobresaliente (10)

ADICIÓN DE REACTIVOS DE ADICIÓN DE REACTIVOS DE

DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS

ACELERADA POR NÍQUEL. ACELERADA POR NÍQUEL.

APLICACIÓN A LA SÍNTESIS APLICACIÓN A LA SÍNTESIS

ENANTIOSELECTIVA.ENANTIOSELECTIVA.

5

La mayor parte de los resultados descritos en esta memoria han sido objeto de la publicación que se detalla a continuación:

“Níckel-accelerated addition of dialkylzinc reagents to aldehydes. Application to enantioselective synthesis” Almansa, R.; Guijarro, D.; Yus, M. ARKIVOC 2006, iv, 18.

6

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

II. OBJETIVOS

III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

IV. CONCLUSIONES

I.1. INTRODUCCIÓN

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOS

7

I. Antecedentes Bibliográficos

I.1.I.1. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

SÍNTESIS ASIMÉTRICA

Definición: reacción o secuencia de reacciones que selectivamente crean una configuración determinada en uno o más elementos estereogénicos nuevos, ya sea por la acción de un reactivo o auxiliar quiral.

Primer ejemplo de síntesis enantioselectiva: Marckwald, 1904.

Enantiómeros de un compuesto pueden tener diferente actividad biológica:

TALIDOMIDA

W. Marckwald, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1904, 37, 349-354.

8

I.3. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.3. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS

I. Antecedentes Bibliográficos

Esquema 1Esquema 1

M RR

HX*

RH

M X*R

I

R2R1

O

R2R1

R O M X*

II

HX* = auxiliar quiral prótico

R2R1

R O M RM RR

9

I. Antecedentes Bibliográficos

Noyori: Noyori: adición enantioselectiva de dietilzinc a aldehídos (ee>99%).

Esquema 2Esquema 2

M. Kitamura, S. Suga, K. Kawai, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071.

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS

Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por aminoalcoholes

Ph H

O1. I (2% molar)

2. H2O

Ph H

HO R

NMe2

R2Zn

I

OH

NO

MeMe

ZnA

ZnBR

R

OH

Ar

10

I. Antecedentes Bibliográficos

Figura 1Figura 1

Kitamura, M.; Suga, S.; Kawai, K.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071. Soai, K.; Yokoyama, S.; Hayasaka, T. J. Org. Chem 1991, 56, 4264.Soai, K.; Oakawa, A.; Kaba, T.; Ogawa, K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7111.

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS

Ph Me

HO N(n-Bu)2

DBNE (>90% ee)

N

Me

PhPh

OH

DPMPM (>99% ee)

NHO

(>98% ee)

II III IV

11

I. Antecedentes Bibliográficos

Esquema 3Esquema 3

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS

Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)

O

+ Et2Zn + Ti(OPri)4

1) V (2% molar), tolueno

2) H2O

OH

H

98% eeNHSO2R

NHSO2R

Va: R= CF3

Vb: R= CH3

Vc: R= n-C8H17

Vd: R= 4-CH3C6H4

Yoshioka, M.; Kawakita, T.; Ohno, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1657.

12

I. Antecedentes Bibliográficos

Figura 2Figura 2

Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry. 1997, 8, 2479.Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry. 2002, 13, 1573. Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry. 2003, 14, 1103.

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS

Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)

O2S

O2S

NH OH

Ph Ph

NH OH

Ph Ph

VII (90% ee)

SO2NH

OH

VI (72% ee)

HN SO2

OH

VIII (86% ee)

HNO2S

HO

13

I. Antecedentes Bibliográficos

Figura 3Figura 3

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS

Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)

N

N

O

OH

M

2

IXa: M = Co(II) (34-43% ee)

IXb: M = Pd(II) (45-57% ee)

N

N

O

OH

M

2

Xa: M = Co(II) (2% ee)

Xb: M = Pd(II) (46% ee)

Oguni, N.; Omi, T.; Yamamoto, Y.; Nakamura, A. Chem. Lett. 1983, 841.

14

I. Antecedentes Bibliográficos

Esquema 4Esquema 4

Burguete, M. I.; Collado, M.; Escorihuela, J.; Galindo, F.; Garcia-Verdugo, E.; Luis, S. V.; Vicent, M. J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6891.

I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A I.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOSALDEHÍDOS

Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por complejos de Ti(IV), Co(II), Pd(II) y Ni(II)

H

O OH

1) Et2Zn, XI (10% molar)

2) H2O

94% rto.97% ee

O

NHHN

Ph

NiL L

XI

NNi

N LO

O

Zn

H

H

15

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

IV. CONCLUSIONES

III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

II. OBJETIVOS

16

II. Objetivos

Estudiar el efecto acelerador de una cantidad catalítica de Ni(acac)2 en la reacción de adición de varios reactivos de dialquilzinc a aldehídos tanto aromáticos como alifáticos.

Realizar la adición enantioselectiva en presencia de varios aziridinoalcoholes quirales.

17

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

IV. CONCLUSIONES

II. OBJETIVOS

III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2.

III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)2.

III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN PRESENCIA DE Ni(acac)2.

18

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..

III. Discusión de Resultados

Ph H

O

Ph Et

OH

2ab1a

+ Et2Zn1) Ni(acac)2, T

2) NH4Cl (ac.)

Entr. Ni(acac)2 (%) Tolueno (ml) eq. Et2Zn Tª (ºC) Rendimiento (%)

1 2 5 3.3 0 49

2 5 5 3.3 0 68

3 7 5 3.3 0 62

4 8 5 3.3 0 60

5 10 5 3.3 0 55

6 5 5 3.3 -78 61

7 5 5 2.2 0 67

8 5 10 2.2 0 52

9 5 -- 2.2 0 85

19

III. Discusión de Resultados

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..

Ph H

O

Ph Et

OH

2ab1a

+ Et2Zn1) catalizador (5% molar), T

2) NH4Cl (ac.)

Entr. Catalizador T (ºC) t (h) Rto. (%)a,b

1 Ni(acac)2 0 1 92c (71)

2 NiCl2(PPh3)2 0 1 75c,d

3 Ni(COD)2 0 a 20 24 8c,e

a Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.b Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) referidos al aldehído de partida 1. La pureza del compuesto 2 fue 95% (CG y/o 1H-RMN 300 MHz).c Rendimiento determinado por CG cuantitativa, usando 2 y n-hexadecano (patrón interno) comercialmente asequibles para la determinación del factor de respuesta.

20

III. Discusión de Resultados

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..

Ph H

O

Ph R2

OH

21a

+ (R2)2Zn1) Ni(acac)2 (5% molar), 0ºC, 1 h

2) NH4Cl (ac.)

Entr. (R2)2Zn No. Producto

R2 Rto. Producto de adición (%)a,b

1 Me2Zn 2aa Me 82 (75)

2 Et2Zn 2ab Et 92c (71)

3 Pri2Zn 2ac Pri 48 (44)

4 Bun2Zn 2ac Bun 85 (70)

a Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.b Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) referidos al aldehído de partida 1. La pureza del compuesto 2 fue 95% (CG y/o 1H-RMN 300 MHz).c Rendimiento determinado por CG cuantitativa, usando 1-bencil-1-propanol y n-hexadecano (patrón interno) comercialmente asequibles para la determinación del factor de respuesta.

21

III. Discusión de Resultados

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..

R1 H

O

R1 Et

OH

21

+ Et2Zn1) Ni(acac)2 (5% molar), T

2) NH4Cl (ac.)

a Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.b Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) referidos a los aldehídos de partida 1. La pureza de todos los compuestos 2 fue 95% (CG y/o 1H-RMN 300 MHz).c No se observó ningún cambio tras 24h a temperatura ambiente. El aldehído de partida se recuperó inalterado.

Entr.No.

AldehídoR1 T (ºC) t (h)

No. Producto

Rto. Producto de adición (%)a,b

1 1b 4-ClC6H4 0 1 2b 96 (80)

2 1c 4-BrC6H4 0 1 2c 98 (81)

3 1g 3,5-(MeO)2C6H3 0 1 2g 94 (83)

4 1e 2,5-Me2C6H3 0 1 2e 74 (64)

5 1f 2,4-(MeO)2C6H3 0 a 20 24 2f 46 (40)

6 1d 4-Me2NC6H4 0 a 20 24 2d ---c

22

III. Discusión de Resultados

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..

R1 H

O

R1 Et

OH

21

+ Et2Zn1) Ni(acac)2 (5% molar), T

2) NH4Cl (ac.)

Entr. No. Aldehído R T (ºC) t (h) No. ProductoRto. Producto de

adición (%)a,b

1 1h n-C6H13 0 a 20 24 2h 68 (52)

2 1i PhCH2CH2 0 a 20 24 2i 83 (70)

3 1j c-C6H11 0 a 20 24 2j 66 (42)a Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.b Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) referidos a los aldehídos de partida 1. La pureza de todos los compuestos 2 fue 95% (CG y/o H-RMN 300 MHz).

23

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)22..

R1 H

O

R1 R2

OH

21

+ (R2)2Zn1) Ni(acac)2 (5% molar), T

2) NH4Cl (ac.)

III. Discusión de Resultados

OH

34% rto.

R1 = PhR2 = iPr

R1 = 2,5-Me2C6H3

R2 = Et

OH

12% rto.

R1 = 2,4-(MeO)2C6H3

R2 = Et

OMe

OH

MeO

30% rto.

R1 = c-C6H11

R2 = Et

OH

31% rto.

24

III. Discusión de Resultados

III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)22..

Ph H

O

Ph

OH

2ab1a

+ Et2Zn

1) Ni(acac)2 (5% molar), ligando 3 (10% molar), tolueno, T

2) NH4Cl (ac.) * N

Ph

OH

H H

3a

N

Ph

OH

Me Me

3b

N

Ph

OH

Ph Ph

3c

Entr. Ligando T (ºC) t (h) Rto. (%)a ee (%)b Config.c

1 3a 0 1 60 6 R

2 3a -23 1.5 73 16 R

3 3a -30 3 50 13 R

4 3b 0 1 59 24 S

5 3b -23 1.5 73 33 S

6 3b -30 3 73 31 S

7 3c 0 1 63 10 R

8 3c -23 1.5 64 12 R

9 3c -30 3 47 20 R

a Rendimiento de producto aislado tras cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) referido al aldehído de partida 1a.b Determinado por HPLC usando una columna quiral (Chiralcel OD-H) y 5% Pr iOH en hexano como eluyente.c Configuración absoluta del enantiómero mayoritario, determinada por comparación de la rotación óptica con los datos publicados en la bibliografía.

25

III. Discusión de Resultados

III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)22..

N

Ph

OH

R R3a: R = H3b: R = Me3c: R = Ph

Ligando T (ºC) t (h) ee (%) Conf. Ligando T (ºC) t (h) ee (%) Conf.

3a -23 1,5 16 R 3a 20 24 38 S

3b -23 1,5 33 S 3b 20 24 30 S

3c -30 3 20 R 3c 20 24 17 S

Reacción en ausencia

de níquel

Reacción catalizada

por Ni(acac)2

26

III. Discusión de Resultados

III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN PRESENCIA DE Ni(acac)PRESENCIA DE Ni(acac)22..

Ph

O+ (Et)2Zn

1) Ni(acac)2 (5% molar), T

2) NH4Cl (ac.) Ph

OH

4a

Ph

O

Ph

5

Ph

O+ (Et)2Zn

1) TMSCl (1 eq), Ni(acac)2 (5% molar), T

2) NH4Cl (ac.)Ph

OSiMe3

4b

+ Ph

Me3SiO

Ph

OSiMe3

6

27

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

IV. CONCLUSIONES

II. OBJETIVOS

III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

28

IV. Conclusiones

a) El uso de Ni(acac)2 como catalizador es muy eficaz para la adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos bajo condiciones de reacción suaves y tiempos de reacción cortos, obteniéndose los productos de adición esperados con muy buenos rendimientos.

b) En la adición enantioselectiva, cuando se compara el proceso catalizado con níquel y el libre de níquel, se observa:

• con dos de los ligando se obtienen ee similares en tiempos de reacción mucho más cortos

• con dos ligandos se observa un cambio en la configuración absoluta del enantiómero mayor.

c) Este método no es aplicable a la adición de reactivos de dialquilzinc

a cetonas.

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30

SÍNTESIS DE LIGANDOS AZIRIDINOALCOHOLESSÍNTESIS DE LIGANDOS AZIRIDINOALCOHOLES

CO2H

OH

NH2

i. HCl (2M), MeOH, reflujo

ii. Et3N, PhCHO, MeOH, 0ºCiii. NaBH4

CO2Me

OH

HN Ph

CO2Me

OH

HN Ph

PPh3, CCl4

Et3N, MeCNN

CO2Me

Ph

N

CO2Me

Ph

LiAlH4

PhMgBr

MeLi

N

Ph

N

Ph

N

Ph

OH

OH

OH

PhPh

L-treonina

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