agentes antileucotrienos comparados con corticoides ... · por último, los mediadores de la...

AGENTES ANTILEUCOTRIENOScomparados con CORTICOIDES

INHALADOS para el tratamientodel asma recurrente y/o crónica

en adultos y niños.InmaculadaInmaculada SSááncheznchez--Guerrero Guerrero VillajosVillajos

SecciSeccióónn de de AlergologAlergologííaaHospital Reina Hospital Reina SofSofííaa. Murcia (. Murcia (EspaEspaññaa))

Febrero 2006 www.alergomurcia.com

Características del asma

La La inflamaciinflamacióónn y y remodelaciremodelacióónn de la pared de la pared bronquialbronquial..

La La obstrucciobstruccióónn al al flujoflujo aaééreoreo..

La La HRBHRB a a diversosdiversos estestíímulosmulos..

Dra Sánchez-Guerrero Villajos

Febrero 2006www.alergomurcia.com

Antígeno

CPA

Linfocito T CD4+

Linfocito B

Fase de sensibilización

Mastocito

Fase inflamatoria

Captación, procesamiento y presentación del antígeno por la CPA.

Reconocimiento del antígeno. Activación y diferenciación a Th2.

Interacción T-B (directa e interleucinas).

Diferenciación a célula plasmática. Producción de anticuerpos IgE específicos.

Unión de IgE a receptores FcεRII de mastocitos.

Liberación de mediadores con actividad proinflamatoria y quimiotáctica.Dra Sánchez-Guerrero Villajos


Mastocito

Mediadores preformados

Mediadores lipídicos

Citocinas

•Histamina

•Triptasa

•Leucotrienos

•Prostaglandinas

•PAF

•IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8

•TNF-α

•GM-CSF

Mediadores mastocitarios



músculo liso bronquial

Células inflamatorias(ej., mastocitos,

eosinófilos)

Epitelio de la vía aérea

Estimulación de las fibras nerviosas

Edema

Vasossanguíneos

Hipersecreción mucosa

Disminución del transporteDe moco

Eosinófilos

Proteína catiónica del eosinófilodaño de células epiteliales

Contracción, hipertrofia e hiperplasia

Mediadores de la inflamación



Todos estos mediadores actúan a diferentes niveles en el bronquio. A nivel epitelial, producen daño celular y, como consecuencia, las terminaciones nerviosas quedan al descubierto, siendo más fácil su irritación.Por otra parte, la lesión de los cilios de las células epiteliales impide la correcta eliminación del moco, cuya producción, además, está aumentada, como consecuencia del estímulo de las glándulas mucosas por los mediadores.A nivel vascular, estos mediadores condicionan una vasodilatación, con aumento de la permeabilidad, que condiciona una extravasación con producción de edema y el paso de más células inflamatorias desde el torrente sanguíneo al foco inflamatorio.Por último, los mediadores de la inflamación también actúan sobre el músculo liso bronquial, desencadenando de forma inmediata, una broncoconstricción y a medio plazo, una hiperplasia e hipertrofia de las células musculares.

AsmaAsma-- enfermedadenfermedad inflamatoriainflamatoria

TratamientoTratamiento: : antiinflamatoriosantiinflamatorios



Tratamientoantiinflamatorio

CorticoidesCorticoides

AntileucotrienosAntileucotrienos

CromonasCromonas..



Corticoides inhalados

Los Los corticoides inhaladoscorticoides inhalados se han convertido en la se han convertido en la actualidad en el actualidad en el tratamiento tratamiento antiinflamatorioantiinflamatorio de primera de primera eleccieleccióón en los pacientes con asma persistente.n en los pacientes con asma persistente.

Indicados con carIndicados con caráácter regular en el cter regular en el asma leveasma levepersistente: persistente:

disminuyen el número de reagudizaciones y el uso de broncodilatadores.

En el En el asma moderado y graveasma moderado y gravedisminuyen la intensidad de los síntomas clínicos y la dosis de esteroides orales requeridos.



Corticoides inhalados: efectos secundarios

En general, los corticoides inhalados logran En general, los corticoides inhalados logran efectos terapefectos terapééuticos locales con dosis que no uticos locales con dosis que no son suficientes para producir efectos sistson suficientes para producir efectos sistéémicos micos significativos.significativos.

Osteoporosis y riesgo de fracturas:Osteoporosis y riesgo de fracturas:11% asmáticos con corticoides orales más de 1 año sufrieron alguna fractura ósea.

No parece que en niños y jóvenes el tratamiento regular con corticoides inhalados a las dosis recomendadas produzca reducción de la densidad ósea.

Los corticoides son potentes antiinflamatorios. Sin embargo, su uso se ha asociado a la aparición de efectos secundarios, algunos de ellos importantes. En general, los corticoides cuando se usan a nivel tópico, inhalados, logran sus efectos terapéuticos locales con dosis que no son suficientes para producir efectos sistémicos significativos.Entre los efectos secundarios asociados a los corticoides, destaca la aparición de osteoporosis y un aumento en el riesgo de sufrir fracturas patológicas.


Retraso del crecimiento:Retraso del crecimiento:

2000 niños < 11 años 200 µg/día de budesonida: Retraso en la talla de 1,34 cm frente a placebo.

Retraso en el inicio de la pubertad, con talla prevista posteriormente.

Reducción de tasa de crecimiento, efecto global mínimo.




SupresiSupresióón del eje hipotn del eje hipotáálamolamo--hipofisiariohipofisiario::

Depende de la dosis, la duración del tratamiento, el horario de administración y la vida media del fármaco.

100 µg/día de fluticasona o 500 µg/día de beclometasona durante un año no producen inhibición del eje.

Insuficiencia adrenal aguda es excepcional y con dosis muy elevadas. www.alergomurcia.com


Efectos secundarios localesEfectos secundarios locales (5(5--10% pacientes 10% pacientes tratados):tratados):

Disfonía. Por miopatía de músculos de cuerdas vocales. Dosis dependiente. Reversible pero recidiva.Candidiasis. Inmunosupresión de la superficie de la mucosa oral.Tos. Efecto tóxico de los excipientes de los inhaladores.

Se reduce el riesgo utilizando cámaras espaciadoras y lavados bucales.

www.alergomurcia.com

Corticoides inhalados

La dosis adecuada ha de ser individualizada, La dosis adecuada ha de ser individualizada, utilizando la dosis mutilizando la dosis máás baja posible que controle el s baja posible que controle el asma.asma.

Tendencia actual: aTendencia actual: aññadir otro fadir otro fáármaco a los rmaco a los corticoides a dosis bajas o medias antes que subir corticoides a dosis bajas o medias antes que subir la dosis de corticoides.la dosis de corticoides.



Fármacos antileucotrienos

InhibidoresInhibidores de la de la ssííntesisntesis::InhibidorInhibidor de la de la lipooxigenasalipooxigenasa: : ZILEUTZILEUTÓÓNN

AntagonistasAntagonistas de los de los receptoresreceptores::MONTELUKASTZAFIRLUKASTPRANLUKAST



SuprimenSuprimen la la producciproduccióónn de de laslas citoquinascitoquinas(IL(IL--4, IL4, IL--5, GM5, GM--CSF)CSF)ReducenReducen los eosinlos eosinóófilos en filos en esputoesputo y y sangresangre perifperifééricaricaReducenReducen el el flujoflujo monocito/macrofagomonocito/macrofagoInhibenInhiben la la broncoconstriccibroncoconstriccióónn inducidainducida porpor LTDLTD44

AtenAtenúúanan la la hiperrrespuestahiperrrespuesta bronquialbronquial a la a la histaminahistamina y y producenproducenefectosefectos beneficiososbeneficiosos ante el ante el estestíímulomulo con con aireaire frfrííooInhibenInhiben la la proliferaciproliferacióónn de de fibroblastosfibroblastos..

Adapted from Salvi SS et al Chest 2001;119:1533-1546; Meltzer EO Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84:176-187.

Antileucotrienos: tratamientoantiinflamatorio oral para el asmaAcciones antiinflamatorias de los antileucotrienos



EVIDENCIAS DE MONTELUKAST FRENTE A PLACEBO

Asma leveAsma leve--moderado nimoderado niñños de 2 a 5 aos de 2 a 5 aññososMontelukast vs placebo: KnorrKnorr et al. et al. PediatricsPediatrics 2001;2001;108(3):1108(3):1--1010

Asma leveAsma leve--moderado nimoderado niñños de 6 a 14 aos de 6 a 14 aññososMontelukast vs placebo: KnorrKnorr et al. JAMA 1998; 729:1181et al. JAMA 1998; 729:1181--1186 1186 Montelukast vs placebo en BIE: KempKemp et al. J et al. J PediatrPediatr 1998;133:4241998;133:424--88

Asma leveAsma leve--moderado adultosmoderado adultosMontelukast vs placebo

ReissReiss et al. et al. ArchArch InternIntern MedMed 1998; 158: 12131998; 158: 1213--12201220Montelukast vs placebo en BIE

LeffLeff et al. NEJM 1998; 339: 147et al. NEJM 1998; 339: 147--152152



Se han realizado múltiples estudios, tanto en niños como en adultos, y que demuestran la eficacia de MONTELUKAST, ZAFIRLUKAST frente a placebo.

DOBLE VIA INFLAMACION

HAY DOS TIPOS DE MEDIADORES, DOS VIAS DE INFLAMACION: MEDIADORES ESTEROIDE-SENSIBLES

Y MEDIADORES ESTEROIDE-INSENSIBLES (CISTEINILEUCOTRIENOS)

www.alergomurcia.com

Atendiendo al concepto reciente de que existe una doble vía de la inflamación en el asma, según la cual los corticoides no son capaces de controlar losleucotrienos de una forma total, surgió la idea de asociar corticoides conantileucotrienos con el fin de bloquear ambas vías: la de los MEDIADORES ESTEROIDE-SENSIBLES y la delos MEDIADORES ESTEROIDE-INSENSIBLES (la de los cysteinil-leucotrienos).

EVIDENCIAS DE MONTELUKASTAÑADIDO A CORTICOIDE INHALADO

Asma leveAsma leve--moderado nimoderado niñños de 6 a 14 aos de 6 a 14 aññososMontelukast más budesonida inhalada:

SimonsSimons et al. J. et al. J. PediatrPediatr 2001;138:6942001;138:694--88

Asma moderado adultosAsma moderado adultosMontelukast añadido a esteroides inhalados

LavioletteLaviolette et al. AJRCCM 1999;160:1862et al. AJRCCM 1999;160:1862--18681868CASIOPEA:Vaquerizo et al. CASIOPEA:Vaquerizo et al. ThoraxThorax 2003; 58:2042003; 58:204--211211COMPACT: COMPACT: PricePrice et al. et al. ThoraxThorax 2003; 58:2112003; 58:211--216216IMPACT: IMPACT: BjermerBjermer et al. et al. ChestChest 2002; 122 (2002; 122 (suplsupl Oct):187SOct):187SMontelukastMontelukast mmáás s budesonidabudesonida inhalada en niinhalada en niñños de 6 a 14 aos de 6 a 14 añños: os: SimonsSimons et al. J. et al. J. PediatrPediatr 2001;138:6942001;138:694--88

Montelukast como ahorrador de esteroides inhaladosLLööfdahlfdahl et al. BMJ 1999;319:87et al. BMJ 1999;319:87--9090Price et al. Current Therapeutic Research 2001; 62 (11):743Price et al. Current Therapeutic Research 2001; 62 (11):743--755755



En los diferentes estudios realizados, se ha demostrado una mejoría de síntomas y parámetros funcionales objetivos en pacientes previamente tratados con corticoides a los que se añaden antileucotrienos. También se ha descrito un efecto ahorrador de corticoides para los antileucotrienos.

GINA 2005 posiciona los antileucotrienos….

……comocomo alternativaalternativa a los a los esteroidesesteroides inhaladosinhaladosen en asmaasma leveleve persistentepersistente

……comocomo alternativaalternativa de de ffáármacormaco a a aaññadiradir a los a los esteroidesesteroides inhaladosinhalados en en asmaasma moderadamoderadapersistentepersistente

……comocomo ffáármacormaco a a aaññadiradir a los a los esteroidesesteroidesinhaladosinhalados en en asmaasma grave grave persistentepersistente



Agentes antileucotrienos comparados con corticoides inhalados para el tratamiento del asma recurrente y/o crónica en adultos y niños.Ng D, Di Salvio F, Hicks G. En: La Bibblioteca Cochrane Plus, 2005 Número 4. Oxford.

•Revisión en 2004

•Ensayos con asignación al azar controlados que:–Comparaban antileucotrienos con corticoides inhalados;

–Durante un periodo mínimo de 30 días;

–En pacientes asmáticos de 2 o más años de edad.Dra Sánchez-Guerrero Villajos


Datos analizadosResultado primario:Resultado primario:

Tasa de exacerbaciones que precisaron corticoides sistémicos.

Resultados secundarios:Resultados secundarios:Pruebas de función pulmonar

Índices de control del asma crónica

Efectos adversos

Tasas de retiros.



Resultados (I)

27 ensayos cumplieron los criterios de inclusión.

13 presentaron calidad metodológica alta.

20 estaban publicados como texto completo.

En todos, los pacientes tenían asma persistente leve-moderada.

Solo 3 ensayos en niños y adolescentes.

Duración de los ensayos: entre 4 y 37 semanas.

Dosis diaria de CTI 400 µg beclometasona o equivalente.



Resultados (II)Exacerbaciones que requirieron

esteroides sistémicosPacientes tratados con AL mostraron un incremento de 65% del riesgo de experimentar una exacerbación que precisara esteroides sistémicos comparado con los tratados con CTI.

No diferencias entre diferentes AL.

Tampoco entre dosis equivalentes de diferentes CTI.

CTI EN DOSIS BAJAS FUERON MAS PROTECTORES DE LAS EXACERBACIONES QUE LOS AL.

Superioridad de CTI mayor con tratamientos más prolongados y con mayor severidad del asma.



Resultados (III)Gravedad de las exacerbaciones del

asma

No hubo diferencias significativas entre los grupos en el número de pacientes que experimentaban una exacerbación que requería ingreso en el hospital.



Resultados (IV) que reflejan el control del asma crónico

A favor de los CTI:A favor de los CTI:Mejoría respecto al FEV1

Incremento en la mejoría del FEM matutinoDisminución en la puntuación de síntomasInterrupciones del sueñoUso diario de agonistas β2

Días libres de síntomasDías sin medicación de rescateDías con control de asmaDisminución de los eosinófilos en sangre



Resultados (V)Retiros

El tratamiento con AL se asociEl tratamiento con AL se asocióó con un con un aumento de 30% del riesgo de retiros, aumento de 30% del riesgo de retiros, atribuibles a un mal control del asma y no a atribuibles a un mal control del asma y no a efectos adversos.efectos adversos.



Resultados (VI)Efectos adversos

No hubo diferencias significativas entre los grupos en el No hubo diferencias significativas entre los grupos en el nnúúmero de pacientes que:mero de pacientes que:

experimentaron “algún efecto adverso”Elevación de enzimas hepáticasCefaleaNáuseasCandidiasisMuerte.

No fueron estudiados: supresiNo fueron estudiados: supresióón del crecimiento en n del crecimiento en niniñños, os, osteopeniaosteopenia y supresiy supresióón adrenal.n adrenal.



Revisión 2004-2005.GarcGarcíía Garca Garcíía ML, a ML, WahnWahn U, U, GillesGilles L, L, SwernSwern A, A, TozziTozzi CA, Polos P.CA, Polos P. MontelukastMontelukast, , comparedcompared withwith fluticasonefluticasone, , forfor control control ofof asthmaasthma amongamong 66-- toto 1414--yearyear--oldoldpatientspatients withwith mildmild asthmaasthma: : thethe MOSAIC MOSAIC studystudy. . PediatricsPediatrics 2005;2005; 116(2): 493116(2): 493--5.5.

Montelukast-fluticasona similares en días libres de síntomas.FEV1, uso de beta2-agonistas, calidad de vida mejor fluticasona.

ZeigerZeiger RS, RS, BirdBird SR, SR, KaplanKaplan MS, et al.MS, et al. ShortShort--termterm andand longlong--termterm asthmaasthma control control in in patientspatients withwith mildmild persistentpersistent asthmaasthma receivingreceiving montelukastmontelukast ororfluticasonefluticasone: a : a randomidezrandomidez controlledcontrolled trialtrial. . AmAm J J MedMed 2005;2005; 118(6):: 649118(6):: 649--57.57.

Montelukast-fluticasona similares en estudios cortos.Beneficio fluticasona en estudios largos, st en asma mas sintomático.

SzeferSzefer SJ, SJ, PhilipsPhilips BR, BR, MartinezMartinez FD, et al.FD, et al. CharacterizationCharacterization ofof withinwithin--subjectsubjectresponses responses toto fluticasonefluticasone andand montelukastmontelukast in in childhoodchildhood asthmaasthma. . J J AllergyAllergyClinClin ImmunolImmunol 2005;2005; 115: 466115: 466--9.9.

Niños con peor función pulmonar o + marcadores inflamación beneficio con fluticasona.El resto: montelukast-fluticasona similares.



PalmqvistPalmqvist M, Bruce C, M, Bruce C, SjostrandSjostrand M, M, ArvidssonArvidsson P, P, LotvallLotvall J.J. DifferentialDifferential effectseffects ofoffluticasonefluticasone andand montelukastmontelukast onon allergenallergen--inducedinduced asthmaasthma. . AllergyAllergy 2005;2005;60: 6560: 65--70.70.

8 días antes de la provocación alergénica: fluticasona más potente.

OverbeekOverbeek SE, SE, OO´́SullivanSullivan S, S, LemanLeman K, K, MulderMulder PG, PG, HoogstedenHoogsteden HC, HC, PrinsPrins JB.JB. EffectEffect ofofmontelukastmontelukast comparedcompared withwith inhaledinhaled fluticasonefluticasone onon airwayairway inflammationinflammation. . ClinClin ExpExp AllergyAllergy 20042004; 34: 1388; 34: 1388--94.94.

En biopsia pulmonar, sangre y orina: Fluticasona + antiinflamatoria.

OrsiniOrsini L, L, LimpaLimpa--Amara S, Amara S, CrownCrown WH, WH, StanfordStanford RH, RH, KamalKamal K.K. AsthmaAsthma hospitalizationhospitalizationriskrisk andand costscosts forfor patientspatients treatedtreated withwith fluticasonefluticasone propionatepropionate vsvsmontelukastmontelukast. . AnnAnn AllergyAllergy AsthmaAsthma ImmunolImmunol 20042004; 92: 523; 92: 523--9.9.

Menor riesgo de hospitalización y costos con fluticasona.

KaramanKaraman O, O, SunneliSunneli L, L, UzunerUzuner N, N, IslekelIslekel H, H, TurgutTurgut CS, CS, KoseKose S, S, TezcanTezcan D, D, CokerCoker C, C, ErbayraktarErbayraktar Z.Z. EvaluationEvaluation ofof montelukastmontelukast in 8 in 8 toto 14 14 yearyear oldold childrenchildren withwithmildmild persistentpersistent asthmaasthma andand comparedcompared withwith inhaledinhaled corticosteroidscorticosteroids. . AllergolAllergol ImmunopatholImmunopathol 2004;2004; 32: 2132: 21--7.7.

Similares fluticasona y montelukast (12 sem) en pacientes con FEV1 > 80%.Dra Sánchez-Guerrero Villajos


ConclusionesLos AL son fLos AL son fáármacos rmacos antiflamatoriosantiflamatorios, seguros y , seguros y eficaces. eficaces.

La potencia La potencia antiinflamatoriaantiinflamatoria de los corticoides de los corticoides inhalados es superior a la de los AL. inhalados es superior a la de los AL.

Las pruebas no apoyan el uso de los Las pruebas no apoyan el uso de los antileucotrienosantileucotrienoscomo sustitutos de como sustitutos de LOS ESTEROIDES INHALADOS, LOS ESTEROIDES INHALADOS, queque DEBEN PERMANECER COMO EL TRATAMIENTO DEBEN PERMANECER COMO EL TRATAMIENTO DE PRIMERA LDE PRIMERA LÍÍNEA DEL ASMA.NEA DEL ASMA.



agentes antileucotrienos comparados con corticoides ... · por último, los mediadores de la...

Documents