corticoides en uci
TRANSCRIPT
Corticoides en UCI
Dra. Nadia Ordenes Duffau
Becada Intensivo Pediátrico
Universidad de Chile
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL (IS) EN
EL PACIENTE CRÍTICO
• Una adecuada función del eje hipotálamo-
hipófisis-suprarrenal es esencial para una mejor
respuesta del paciente en situaciones críticas
• El nivel basal de cortisol aparentemente normal
puede esconder una “insuficiencia suprarrenal
relativa”, que sólo se hará evidente mediante un
test de estimulación con ACTH
González. Crit care Clin. 2006: 22:: 105-118
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL RELATVA
(ISR) EN EL PACIENTE CRÍTICO
• Esta condición se caracteriza por una
inadecuada producción de cortisol para
las demandas metabólicas que caracteriza
al paciente criticamente enfermo.
Respuesta endocrina al estrés
( + ) Eje H-H
Aumento CRH
Aumento ACTH
Aumento cortisol
Disminuyen transportadores
Aumenta afinidad
de receptores
CK
Disminuir
Respuesta
inflamatoria
Aumentar
Glicemia
Mantener
Tono vascular
Respuesta endocrina al estrésObjetivo
FEED BACK
A H-H
Receptor GC
RGC hsp90
*Unión RGC a complejo proteico para
evitar difusión al nucleo
GC
RGC
hsp90
RGC
FNkB
GC
GC
RGC
ALTERA TASA TRANSCRIPCIÓN EN SECUENCIAS ESPECÍFICAS DE BASES
Y/O PRODUCE CAMBIOS EN ESTABILIDAD DEL RNAm
DE PROTEINAS INFLAMATORIAS
RGCRNAm
FNkB
GC
GC
ELEMENTOS DE
RESPUESTA A GC
TRADUCCIÓN
PROTEICA
• CORTISOL ACTÚA EN TODAS LAS FASES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
• ( - ) SÍNTESIS DE LAS 3 PRINCIPALES CK
• MANTIENE EFECTO DE IL6 A NIVEL HEPÁTICO
• CATECOLAMINAS TIENEN UN EFCTO POTENCIADOR DE LA IL6 QUE ES INHIBITORIA DE LAS OTRAS 2
Chrousos. N Engl J Med 1995; 332:1351-1362
( - )
( - )
Respuesta endocrina al estrés CORTISOL
• Inhibe producción CK y otros mediadores de la
inflamación
• Produce resistencia a CK por efectos a nivel de
membranas celulares
• Estimula apoptosis de eosinófilos y ciertos grupos
de células T
• Inhibe expresión moléculas de adhesión
Con exposición prolongada
a citokinas se altera
esta respuesta adaptativa
y comienza a disfuncionar el eje
H-H-Suprarrenal
Alteración
feedback
STRESS
Receptores
celulares
CRT-ACTHEje H-H-S
Barnes. Clin Science. 1998; 94:557-572
Citokinas
Aumento
NFkBUnión GC-ADN
IS en paciente crítico
• La IS fue implicada en la patogenia del shock séptico luego de los reportes de Waterhouse (1911) y Friderichsen (1918)
• Entre los años 1979 y 1982 se observó un aumento significativo de la mortalidad en pacientes con trauma asociado al uso de etomidato*
• Este efecto fue confirmado con estudio randomizado que lo compara con tiopental
*Inhibición de 11-B-hidroxilasa
IS en paciente crítico
• Asociado a shock hemorrágico post trauma,
a TEC y politraumatismo.
• Niveles más altos de cortisol se asocian a
pacientes más graves
– Factor predictivo independiente
• El aumento del cortisol postestimulación
siempre es más bajo en los más graves
Agha. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(10) 4929-36
Dimopoulou Crit Care Med 2004; 32, No. 2
Rothwell Crit Care Med 1995; 23: 78-83
Corticoides en sepsis y shock
séptico
IS en sepsis y shock séptico (SS)
• Durante los cuadros sépticos el nivel de cortisol puede alterarse por otros motivos
– Administración previa de corticoides
– Uso de opiaceos (mec de hipotensión)
– Altas dosis de diazepan y fentanil (disminuyen niveles de ACTH y cortisol)
– Puede haber falla primaria por hemorragia o necrosis
– El metabolismo del cortisol es acelerado por drogas (macrólidos, fenitoína, FBB)
– La sepsis pude exacerbar una condición crónica o latente de autoinmunidad
Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292
Prevalencia
Hasta un 30% de hemorragia o necrosis
suprarrenal postmortem
La frecuencia de IS es dependiente del nivel de
corte usado ( 0 a 99% )
Del 25 al 40% de los pacientes en SS en la
mayoría de los trabajos
Schroeder. Crit Care Med 2001; 29: 310-316
Rothwell. Crit Care Med 1991; 19:589-590
Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292
Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145
Prevalencia
• N = 105
• 50% con nivel alto de cortisol pero
respuesta insuficiente al test de ACTH (<9)
• INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
RELATIVA
Annane. JAMA 2000; 283:1038-1045
Prevalencia
Resistencia periférica a corticoides
Menor actividad del cortisol independiente de
los niveles plasmáticos
• Reducción en la síntesis de enzimas
neoglucogénicas a pesar de altos niveles de
cortisol
• Disminución de la afinidad a receptores
Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145
Resistencia periférica
Mecanismos
Annane. Crit Care 2004; 8:243-252
(+) actividad
11Bhidroxiesteroidedh
Acceso a los tejidos
Nº y afinidad de Receptores GC
Conversión a metabolito
inactivo
Disminución
transportadores
Inmunomodulación
• Estudio doble ciego randomizado cruzado
• N = 40
• Hidrocortisona 100 mg bolo + 240 mg/día
• Disminución dosis NE al recibir hidrocortisona,
• Mejora la FC y el índice cardiaco
• No afecta la respuesta inmune innata (fx fagocitaria)
Inmunomodulación
• Reduccion de CK inflamatorias (IL6-IL8)
asociada a una reducción en activación
endotelial y de neutrófilos
• Disminución de citokinas antiinflamatorias
• Luego de suspender tratamiento se observó
efecto rebote en todos los mediadores
Keh Am J Resp Crit Care 2003;167: 512-520
Efectos cardiovasculares
• La administración de endotoxina en sujetos
sanos es seguida por una disminución en la
respuesta a la NE.
• Al usar HCT simultaneamente o antes
previene la ocurrencia de hipotensión
Barber. J inmunol 1993; 150: 1999-2006
Efectos cardiovasculares
• En varios trabajos la administración de corticoides
en dosis bajas va seguida de un mejor estado
HDN y de disminución de vasoactivos
• En estudio con 299 pacientes
– Hidrocortisona 50 mg c/6 x 7 + fludrocortisona
– Disminución de duración del shock y mayor sobrevida
– Aumento de PAM, IC, FC, RVS (concerniente al tono
vascular)
Annane. JAMA 2002; 288:862-871
Efectos cardiovasculares
Hotchkiss. N Engl J Med. 2003; 348:138-150
Impacto clínico
• 1976 Shumer
– En 172 pacientes con shock séptico
– Mortalidad de 10,4 % v/s 38,4% al usar bolo único de corticoides
• Trabajos posteriores no lograron demostrar lo mismo
– 1995 Cronin: Metaanálisis (n = 9) Ningún beneficio y cierta tendencia a aumentar la mortalidad
Impacto clínico
• 41 pacientes en SS
• Hidrocortisona 100 mg c/ 8 x 5
• Mayor sobrevida a los 28 dias al comparar
con placebo
– 63% v/s 32%
• No hay diferencia entre los que responden o
no al test de ACTH
Bollaert. Crit care Med 1998; 26: 645-650
Impacto clínico
• Mayor riesgo de fallecer con niveles de cortisol
< 15
– En 19 UCIs francesas
– Estudio randomizado doble ciego. N = 299
– Hidrocortisona 50 mg c/6 + fluorocortisona
50 mg/día
– ACTH 250 ug con medición de cortisol a los
30 y 60 min
Annane. JAMA 2002; 288:862-871
Impacto clínico
– Con nivel < 9 ug/dl
(no respondedores)
se observó mejor sobrevida
y más rápido retiro de
drogas vasoactivas (NNT 7) al
tratar con corticoides
Mortalidad al día 28
63% grupo placebo
53% grupo tratado p= 0,02
– Mejoría parámetros
hemodinámicos.
• Aumenta sensibilidad a la
NE?
Impacto clínico
•Metaanálisis
•Se dividieron en 2 grupos según dosis de corticoides
• Disminución significativa de la mortalidad en el grupo de baja dosis con NNT = 9
Annane. BMJ.2004
Todos los estudios
Sin impacto en sobrevida
Estudios con bajas dosis de
corticoides y por tiempo prolongado
Estudios con cursos cortos
de altas dosis de corticoides
Mortalidad general al día 28
Trials con cursos largos de corticoides en bajas dosis
Reducción estadísticamente significativa en mortalidad en UCI
50% v/s 60% p = 0,02
El mismo grupo mostró reducción mortalidad hospitalaria
y mayor % de shock resuelto al día 7
50% v/s 31% p = 0,0001
No hubo diferencias en efectos adversos como
hemorragias, mayor infección o hiperglicemia
entre los tratados y los controles
Impacto clínico
SDRA
• Randomizado,
prospectivo, doble ciego
• N = 299
• Criterio inclusión:
– Shock séptico con y sin
criterios de SDR (RxTx,
PaFi< 200, POAP < 18)
Annane. Crit care Med. 2006; 34 (1)
Impacto clínico
SDRA
• 177 con SDRA– 129 no respondedores al test
de ACTH
– La mitad recibió corticoides
• 120 sin SDRA– 99 no respondedores al test de
ACTH
– La mitad recibió corticoides
Los con buena respuesta a la ACTH también se dividieron para recibir o no corticoides
• Mortalidad a los 28 días
– No se encontró diferencia
en el grupo sin SDRA
independiente de si son
respondedores o no
– En el grupo con SDRA no
hay diferencias en el grupo
con respuesta a ACTH
– En el grupo no respondedor
la mortalidad es 75% en
grupo placebo v/s 53%
grupo tratado
Impacto clínico Neumonia
• Randomizado,doble ciego
• Con evidencia clínica y
radiológica a su ingreso a
UCI
• Excluidos: Asma o EBOC,
uso de corticoides, mal
pronóstico a corto plazo...
• Hidrocortisona bolo de 200
mg + BIC de 10 mg/hora
por 7 días
• Al analizar primeros 46
pacientes suspendieron el
estudio
• Se encontró una diferencia
significativa en el
mejoramiento de la PaFi
al día 8 (p=0,002) y de la
mortalidad hospitalaria
(p=0,009) en el grupo
tratado con corticoides
Impacto clínico Neumonia
• Problema randomización
El grupo randomizado a
HCT tiene mayor PaFi al
ingreso y recibieron en
mayor proporción VMNI
(8 v/s 3)
Confalonieri. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 242-248
Impacto clínico
• Estudio CORTICUS
• 1000 pacientes
• Hidrocortisona
• 50 mg c/6 x 5 dias, c/12 x 3, c/24 x 3
(11 dias en total)
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
• Hay reportes que muestran una prevalencia de 25
al 52% de IS en niños de UCI.
• Estudios con pocos casos.
• Existe mucha variabilidad para definir falla SR en
el paciente crítico. No hay cifras precisas.
• No hay claridad en el impacto que puede tener en
la mortalidad
Singhi. Pedistr Crit Care Med. 2002;3 : 200-201
Menon. Pediatr Crit Care Med. 2002;3:112-116
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
• Estudio cohorte retrospectivo
• Sepsis severa + VM y vasoactivos
• 2001-2002 27 hospitales
• N = 6693
• Mortalidad general de 24%
Markovitz. Pediatr Crit Care Med 2005 6 : 270-274
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
• 47,9% recibieron corticoides
– Uso iv o im de Hidrocortisona, metilprednisolona o dexametasona
• Los con diagnóstico oncológico recibieron más corticoides que pacientes con otro diagnóstico (76% v/s 47%)
• El uso de corticoides es mayor mientras mayor Nº de casos de sepsis tiene la institución
• Analisis univariado para factores predictores de mortalidad
• Correlación con uso de corticoides, mayor edad, diagnóstico oncológico, volumen de casos
•Al hacer análisis multivariado
permanecen como factores predictivos de
mortalidad
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
• Los resultados fueron similares al evaluar
sólo a los que recibieron más de 2 días de
corticoides
• Al analizar separadamente al grupo
oncológico, no se encontró diferencia en la
mortalidad entre los que recibieron
corticoides o no
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
• Para lograr una reducción en la mortalidad según
lo reportado en la literatura (10%), en esta
población pediátrica se requeriría un tamaño
muestral de 4669 niños en cada grupo
• Es una recolección de datos no temporal
• No hay ajuste de datos según gravedad ni
corticoide usado ni la dosis ni la indicación.
• Tampoco hay otros antecedentes clínicos
(postoperados con infección secundaria, uso de
corticoides por enfermedad subyacente, etc)
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
Crit Care Med 2005 Vol 33 Nº 4
IS en niños con shock séptico
• Enero 2001 a junio 2003
• Criterios según guías publicadas en el año 2002 para soporte hemodinámico en niños y neonatos con shock séptico (American College of Critical Care Medicine ACCM )
– Hipertermia o hipotermia
– Signos hipoperfusión (estado mental, llene capilar, pulsos, diuresis...)
• Excluidos : HIV, antecedentes de IS, tto corticosteroidal, uso de etomidato.
• 57 niños (1-213 meses)
– 60% niñas
– 74% enfermedad crónica
– 39% mortalidad global: 54% en shock resistente a
catecolaminas (20 de 37 niños)
• Primeras 24 hrs, cortisol basal y post 250 ug ACTH
ISR en niños con shock séptico
Clasificación del shock:
Respuesta a fluidos : 60 cc/k en 1 hora
Refractario a fluidos : 60 cc/k de volumen y < 19 ug/k/m Dopa o
Dobuta
Resistente a catecolaminas: Shock que persiste a pesar del uso de
Epi o NE
Grupos Cortisol basal (ug/dl)
Cortisol post ACTH (ug/dl)
1.- IS absoluta < 20 9
2.- IS relativa 20 9
3.- Respuesta adecuada con elevado cortisol(b) 20 > 9
4.-Respuesta adecuada con cortisol (b) bajo
< 20 > 9
Los pacientes fueron agrupados en 4 categorías
RESULTADOS
• IS 44% (respuesta < 9 ucg post test)
– IS absoluta 18% IS relativa 26%
• No hubo diferencias entre los grupos en relación a otros parámetros bioquimicos, dias de VM, estadía UCI.
• Diferencias significativas entre los grupos se encontró con la presencia de falla multisistémica (> score > IS)
• Test Χ² muestra significativa asociación entre
requerimientos de inótropos/vasopresores e IS
Los niños con SS que respondió a volumen tuvieron un
cortisol > a 9 post ACTH
• Test Χ² muestra una tendencia no significativa entre IS y mortalidad. Este resultado se mantiene
al comparar grupo 1y 2 con grupo 3 y 4
El análisis de regresión logística muestra que la no respuesta
a ACTH y la presencia de FOM en forma independiente
predicen el shock resistente a catecolaminas
Las variables asociadas con la posiblidad de muerte son la presencia de enfermedad crónica, FOM y
shock resistente a catecolaminas
CONCLUSIÓN
IS es hallazgo frecuente en UCI pediátrica y puede
estar contribuyendo al desarrollo de shock
refractario, pero su real impacto en la mortalidad
y/o en el tratamiento aún es tema de futuras
investigaciones
Preguntas para responder
• Cuál es el nivel adecuado de cortisol en el paciente
crítico?
• Cuál es la dosis ideal para estimular con ACTH?
• Cuál es la dosis ideal de corticoides en los
distintos cuadros clínicos y a nivel individual?
• Cuál es la importancia de los otros efectos de los
corticoides?
– Disminución producción de óxido nítrico
– Inhibición producción de NFkB
– Participación en respuesta inflamatoria sistémica
Preguntas para responder
• El pick cortisol obtenido luego de ACTH 250 ug
se correlaciona bien con el test de hipoglicemia
inducido con insulina
• Dosis menores tienen respuesta similar e incluso
pueden hacer evidente un grado leve de IS no
detectada con dosis standar
Pick cortisol con dosis bajas y
estándar de ACTH v/s
test toletancia a la insulina
Abdu. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 838-43
Cortisol dosis pequeñas v/s dosis standar
Dosis estándar ACTH v/s TTI
N = 64 pacientes
endocrinológicos
3 no responden a ninguno de los 2 test 8 pacientes que no responden al test con menor dosis y si al de mayor dosis. 3 fueron tratados con buena respuesta clínica
La dosis menor no está comparada con el TTI
Agwu. ArchDis Child 1999; 80: 330-333
Dosis estándar v/s dosis baja ACTH
PICK CORTISOL INCREMENTO DE CORTISOL
DESDE NIVEL BASAL
A quiénes tratar con corticoides?
• ACCM/PALS
• Recomienda ya que no hay evidencia suficiente en términos de sobrevida, estudiar a todos y tratar a los que presenten:
• ISR absoluta (cortisol basal < 5 con pick post ACTH < 18)
• ISR relativa (cortisol basal > 18 con incremento < 9) o
• Cortisol basal < de 18 estando con requerimientos de EPI o NE.
• Los que tengan cortisol > a 18 no se tratan
Cuánta dosis de corticoides?
• Desconocida.
• Pareciera ser alta como en otros cuadros clínicos (asma, laringitis, shock espinal)
– Por resistencia al cortisol en el shock séptico?
– Por depresión de globulinas? (unión y transporte de
cortisol)
– Por depresión de receptores de glucocorticoides?
– Por aumento de factores antiglucocorticoides?
Recomendación : 2 mg/k/día (50 mg)
CORTICOIDES Y TRAUMATISMO
RAQUIMEDULAR
Corticoides y traumatismo
raquimedular
• La injuria mecánica estimularía una serie de
eventos secundarios que incluyen inflamación e
isquemia, con daño celular secundario mediado
por calcio.
• Estudios en animales mostraron un posible rol
neuroprotector de la metilprednisolona al inhibir
peroxidación lipídica y flujo de calcio
Corticoides y traumatismo
raquimedular
• 1984
• NASCIS I (National Acute Spinal Cord injury Study)
• Prospectivo, randomizado, doble ciego
• 9 hospitales N = 330
• Grupos
– 100 mg metilprednisolona (MPS) + 25 mg c/6 h por 10 dias
– 1000 mg MPS + 250 c/6 por 10 dias
No mostró beneficios.
Mayor % de infecciones secundarias 9,3 v/s 2,6%
Corticoides y traumatismo
raquimedular• 1990-92
• NASCIS II 10 hospitales N = 487– 3 grupos
– MPS 30 mg/k bolo + 5,4 mg/k/h // Naloxona-placebo
• No hay diferencias en resultado global pero hubo una ganancia en el score sensitivo y motor al analizar primeras 8 horas y es mayor en pacientes con menos lesión
• 3 estudios de similar diseño fueron realizados a continuación de éste: uno se descarta por fallas en la randomización y los otros 2 no encontraron diferencias entre los tratados y no.
Corticoides y traumatismo
raquimedular
• NASCIS III
• Terapia por 24 o 48 hrs
• No hay beneficios al extender el tto más allá de 24
horas
Corticoides y traumatismo
raquimedular
• Seguimiento no es completo
– Se pierden más los mayormente
secuelados?
• No hay claridad en el parámetro usado para
evaluar mejoría neurológica
• Se refiere a grupos musculares que no
necesariamente impactan el resultado clínico
Corticoides y traumatismo
raquimedular
• El grupo tratado muestra mayor incidencia de
sepsis y neumonioa (NASCIS I y II tendencia,
NASCIS III significativo)
• Varios trabajos han intentado reproducir los
resultados, la mayoría sin éxito.
• Al estudiar los factores asociados al pronóstico
neurológico el uso de MPS no marca diferencia
Corticoides y traumatismo
raquimedular
• Recomendación
• Tratamiento opcional con un nivel de evidencia
II-III, que debe ser evaluado según cada
institución.
Hurlbert. Spine 2001;26:39-46
Hugenholtz. CMAJ 2003;168: 1145-46
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• Hasta un 37% estridor postextubación
• 22% reintubación
• Factores de riesgo
– Menor edad
– Intubación prolongada
– Intubación traumática
– Ausencia de filtración desde TET al momento de
extubar
Kemper. Crot care Med..1991; 19: 352-5
Meade.CHEST. 2001;120: 464-58
7 de 32 pacientes que no recibieron
corticoides requirieron reintubación
v/s 0 de 31 que sí recibieron corticoides.
4 de 77 sin corticoides;
9 de 76 con corticoides
Tellez. Jpediatr.1991; 118: 289-294
Anene. Crit care Med. 1996;24: 1666-1669
Al agrupar los trabajos se ve que significativamente
disminuye el estridor postextubación
Meade.CHEST. 2001;120: 464-58
6 estudios controlados
3 neonatales
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• Reducción de reintubación en grupos tratados
profilácticamente con dexametasona
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• Reducción del estridor postextubación en
pacientes tratados con dexametasona
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• N = 60
– 23 tratados con dexametasona
– 37 no tratados
• Estudio retrospectivo
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• Grupo control
– 9 estridor
postextubación
(6 reintubados)
• Grupo tratado
– No hubo estridor
significativo
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• N =128
• Criterios de weaning
• Randomizados en 3 grupos
– 4 dosis de metilprednisolona (40 mg)
– 1 dosis de metilprednisolona y 3 de solución salina
– 4 dosis de solución salina
• Extubación se realizó una hora posterior a la
última dosis recibida
Cheng. Crit care Med 2006; 34 (5)
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• Estridor
postextubación
– 7,1% (4 dosis)
– 11,6 % (1 dosis)
– 30,2% (placebo)
• La diferencia entre los
2 grupos tratados no es
significativa
• Tratamiento con dosis
única o múltiple de
corticoides disminuye la
ocurrencia de estridor
postextubación
En resumen...
Queda mucho por investigar pero pareciera que los corticoides quieren quedarse con nosotros
.... O nosotros con ellos
F i n