adn circulante

64 ciencia • enero-marzo 2007

lo largo de su vida, las personas pueden atra-vesar por distintos escenarios clínicos. En-fermedades autoinmunes, como la artritisreumatoide y el lupus eritematoso sistémico;

infecciones bacterianas y virales, como la tuberculosisy la hepatitis, respectivamente; el embolismo pulmo-nar y otras condiciones, como el infarto y el embarazo.Todas ellas, a simple vista, parecen no compartir ca-racterística alguna. Sin embargo, quienes presentanestas condiciones sí tienen algo en común: la presen-cia de ácido desoxirribonucleico (ADN) fuera de suscélulas, que circula libremente en su sangre.

¿Qué es el ADN extracelular? Son moléculas de ADN

de cadena sencilla o doble (el ADN normalmente for-ma una doble hélice compuesta de dos cadenas com-plementarias), cuya longitud abarca desde menos de500 hasta 21 mil pares de bases (las unidades que seunen entre sí para formar cadenas de ADN). Lo encon-tramos circulando, fuera de las células, en distintoslíquidos corporales: el amniótico (que rodea a un fetoen el útero), el pleural (que lubrica la pleura, membra-na que recubre la cavidad torácica y rodea los pul-mones), el sinovial (que reduce la fricción entre lasarticulaciones) y la orina, aunque la mayoría de losestudios al respecto se han enfocado en su detecciónen el plasma y suero sanguíneos, gracias a que son lí-quidos fácilmente accesibles que pueden obtenersemediante un método poco invasivo.

Curiosamente, la existencia del ADN circulante fuereportada por primera vez por Mandel y Métais en1948, sólo cuatro años después de la demostración de

que el ADN es el material de la herencia y cinco añosantes del artículo de Watson y Crick sobre la estructu-ra en doble hélice del ADN. Esto provocó que, a pesarde la naturaleza innovadora del trabajo de Mandel yMétais, quienes observaron la presencia de ADN extra-celular en la sangre de personas sanas y con distintasenfermedades, no se le tomara en cuenta sino hastafinales de 1960, cuando el ADN extracelular se redes-cubrió en suero y plasma de personas con lupus erite-matoso sistémico.

Desde entonces, se ha demostrado la presencia delADN circulante en personas sanas, personas con distin-tas enfermedades y pacientes con cáncer, principal-mente en forma de mononucleosomas u oligonucleosomas(los nucleosomas son estructuras repetitivas, formadaspor ADN y proteínas, que constituyen la unidad funda-mental de la cromatina, forma de organización del ADN

en las células eucariontes, es decir, las que tienen unnúcleo delimitado por una membrana). Esta confor-mación probablemente contribuye a proteger al ADN

de la acción de las nucleasas (enzimas que destruyenlos ácidos nucleicos). Esto, en primera instancia, hahecho posible su detección en plasma y suero sanguí-neo. Posteriormente, gracias al desarrollo tecnológico,se ha logrado observar un aumento en los niveles delADN circulante de personas con distintas condicionespatológicas, incluyendo inflamación, infección, insu-ficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria severa,embolismo pulmonar, enfermedades autoinmunes ycáncer, en comparación con los niveles que presentanlas personas sanas.

El ADN circulante y su potencial c l ínico

José Dar ío Mart ínez-Ezquerro , Cata l ina Tre jo-Becerr i l y A l fonso Dueñas-Gonzá lez

A

E l A D N c i rcu lante y su potenc ia l c l ín i co

La existencia del ADN circulante fue reportada por primera vez por Mandel y Métais en 1948,

sólo cuatro años después de la demostración de que el ADN es el material de la herencia

y cinco años antes del artículo de Watson y Crick sobre la estructura en doble hélice del ADN.

La existencia del ADN circulante fue reportada por primera vez por Mandel y Métais en 1948,

sólo cuatro años después de la demostración de que el ADN es el material de la herencia

y cinco años antes del artículo de Watson y Crick sobre la estructura en doble hélice del ADN.


También se ha registrado la presencia de ADN delfeto en la sangre materna, al igual que de ADN extra-celular derivado del órgano donado en la sangre de per-sonas que han recibido un transplante. Además, se haobservado ADN circulando en la sangre de pacientescon trauma. Estas observaciones demuestran la diversi-dad de condiciones de importancia clínica cuyo comúndenominador es la presencia de ADN circulante.

Todos estos descubrimientos han originado un graninterés de los investigadores en el potencial que poseeel ADN circulante para el diagnóstico, pronóstico y mo-nitoreo de distintas condiciones clínicas. Dicho inte-

rés se ha enfocado principalmente en pacientes concáncer, ya que presentan aumentos considerables deADN circulante en comparación con los niveles obser-vados en las personas sanas. A su vez, estos incrementosson mayores cuando la persona presenta metástasis, quees la diseminación del tumor primario a zonas distintasde la original en estados avanzados de la enfermedad.

Estas diferencias detectables de ADN en la sangrehan hecho que los investigadores se pregunten cuálesson los mecanismos de liberación que explican la pre-sencia de ADN fuera de las células. Un mecanismo plan-teado es la muerte celular, tanto la necrosis (procesopatológico asociado con trauma celular severo) como laapoptosis (muerte celular programada). La necrosistumoral suscita la liberación del material celular provo-cada por la acción de enzimas degradativas, mientrasque en la apoptosis el ADN es liberado a la circulaciónal morir la célula, contenido dentro de los fragmentoscelulares llamados cuerpos apoptóticos. Otro mecanismopropuesto es la lisis (destrucción) de células cancero-sas, pero en este caso se trata de células liberadas por eltumor a la sangre.

Además de la muerte celular, se ha planteado la li-beración activa y espontánea de ADN, la cual ya ha sidoobservada en distintos tejidos. Este mecanismo suponela expulsión de ADN recientemente sintetizado (fabri-cado), que se libera de acuerdo a un mecanismo home-ostático (de balance interno).

Queda implícito que, sea cual fuere el mecanismoo mecanismos involucrados en la liberación de ADN ala circulación, el incremento de la concentración deADN circulante en distintas condiciones, patológicas ono, es debido en parte a la incapacidad del organismopara deshacerse del exceso de ADN circulante. Esteexceso puede ser provocado por alguna alteración oporque el número de macrófagos o células vecinas, queeliminan al ADN circulante, son insuficientes para asi-milar dicho incremento. El exceso puede deberse tam-bién a que haya alcanzado el límite de saturación delos macrófagos, que se encuentran por ello incapacita-dos (por lo menos momentáneamente) para asimilarun mayor volumen de ADN. Además, se ha observadoque la eficiencia de las enzimas nucleasas para destruirel ADN disminuye en muestras de personas con cáncer,al igual que la capacidad de los macrófagos para fago-

Comunicaciones libres

enero-marzo 2008 • ciencia 67

citar (ingerir y destruir) el ADN en personas con lupuseritematoso sistémico. Esto explicaría la permanenciadel ADN extracelular en dichas personas.

Sin embargo, no sólo se ha encontrado ADN extra-celular en los distintos líquidos corporales de las perso-nas que presentan algún padecimiento, sino tambiénen líquidos corporales de personas sanas. Entonces, ¿dedónde proviene el ADN circulante?

Se ha propuesto que su origen, en personas sanas ocon enfermedades distintas al cáncer, son las célulasnucleadas normales, principalmente las células hema-topoyéticas (células sanguíneas). Sin embargo, en per-sonas con cáncer, la mayor parte del ADN en circula-ción sanguínea proviene de células tumorales.

A D N c i r c u l a n t e y c á n c e rDentro del potencial clínico del ADN circulante,su medición cuantitativa se ha planteado como unmarcador que permitiría detectar tumores, a partir

de que se demostró que las concentraciones de ADN

circulante son mayores en personas con cáncer que enpersonas sanas, y significativamente mayores en perso-nas con metástasis; que en muchos casos estos nivelesdisminuyen en respuesta a una terapia anticáncer exi-tosa, y que cuando dichas concentraciones no dismi-nuyen después de la terapia esto coincide con una faltade respuesta del tumor a la terapia.

Sin embargo, se pueden encontrar niveles elevadosde ADN extracelular en distintas condiciones fisioló-gicas y patológicas distintas al cáncer, como ya an-teriormente se ha mencionado. Por ello, el esfuerzoemprendido para desarrollar pruebas sanguíneas pocoinvasivas, suficientemente sensibles y específicas paraaplicarse en la evaluación clínica de personas con cán-cer se ha concentrado en la detección de alteracionesmoleculares características del cáncer en el ADN circu-lante. Estos rasgos, que actualmente pueden detectar-se en el ADN que circula en la sangre de personas concáncer mediante el empleo de tecnologías basadas enla reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sussiglas en inglés; técnica con la que se pueden detectar,cuantificar y analizar cantidades muy pequeñas de áci-dos nucleicos), pueden reflejar tanto el tamaño deltumor (a mayor masa tumoral, mayor cantidad de ADN

tumoral circulante) como el llamado grado histológico(los cambios en la diferenciación celular que van de lamano con los cambios en la actividad de genes: acti-vación de oncogenes, inactivación de genes supresoresde tumores), la eficacia del tratamiento y el riesgo derecurrencia del cáncer. Todas estas alteraciones mole-culares las podemos clasificar en siete grupos:

a) Mutaciones en oncogenes. Los oncogenes son genesasociados a la proliferación y supervivencia celular.Cuando están mutados, las proteínas que producentienen una mayor actividad, lo que promueve el de-sarrollo del tumor. Los primeros reportes que descri-



bieron mutaciones específicas tumorales en el ADN cir-culante involucran a miembros de la familia de genesras (H-ras, K-ras y N-ras), probablemente porque se en-cuentran mutados con gran frecuencia en cánceres dedistinto origen, incluyendo páncreas (90 por ciento),colon (50 por ciento), pulmón (30 por ciento), tiroi-des (50 por ciento), vejiga (6 por ciento), ovario (15por ciento), mama, piel, hígado, riñón y algunas leu-cemias. Estas pruebas tienen gran especificidad paradetectar tanto el gen mutado como el cáncer, debido aque en la sangre de individuos sanos no se encuentranmutaciones de estos oncogenes, por lo que podrían uti-lizarse en el pronóstico y monitoreo de la enfermedad.Además, se han encontrado mutaciones de genes rasen sangre que no corresponden con las mutaciones

detectadas en biopsias del tumor de la misma persona;y en ciertos casos, las alteraciones de este gen se en-cuentran en la sangre de personas a las que no se les hadetectado ningún tumor. Esto significa que esta téc-nica podría tener potencial para detectar subclonastumorales (grupos de células de tumor que han ganadomutaciones adicionales durante el proceso de metásta-sis) y para detectar mutaciones tempranas en personascon riesgo de padecer cáncer. Incluso, ¿por qué no?,para detectar tumores primarios adicionales.

b) Mutaciones en genes supresores de tumores. Lossupresores de tumores son genes asociados a la regula-ción del ciclo celular que evitan la proliferación, repa-ran errores en el ADN, promueven la apoptosis (muertecelular programada) y la estabilidad genómica. Cuandolas proteínas producidas por estos genes pierden su fun-ción, aumenta la probabilidad de que se desarrolle untumor. Un ejemplo de gen supresor de tumores es eldenominado p53, conocido como “el guardián del ge-noma”, por su participación en la estabilidad genómica.

c) Translocaciones cromosómicas. Ocurren cuando losbrazos de dos cromosomas distintos se unen como con-secuencia de fenómenos de recombinación no homó-loga, lo que puede dar lugar a que dos genes, en prin-cipio distantes, entren en proximidad física de formaque uno de ellos pueda controlar la expresión del otro,o bien que se fusionen dando lugar a un gen híbridocon propiedades oncogénicas (cancerígenas).

d) Alteraciones de microsatélites. Los microsatélitesson secuencias repetitivas de ADN de 2 a 6 pares debases cuyas alteraciones en longitud (disminución oaumento) reflejan errores de replicación y son fre-cuentes en cáncer. Así, utilizando oligonucleótidosapropiados –secuencias de ADN diseñadas para aco-plarse a los extremos del fragmento que se quiereamplificar con PCR–, pueden detectarse en la sangrede las personas y emplearse en el diagnóstico de dis-tintos tipos de cáncer.

e) Hipermetilación de promotores de genes. Son alte-raciones epigenéticas –cambios heredables en laexpresión génica que no involucran un cambio en lasecuencia de ADN– que resultan de la metilación abe-rrante de los residuos de citosina de ciertas regionesdel ADN, en particular en las secuencias que activan alos genes supresores de tumores involucrados en el


control del ciclo celular y la apoptosis, lo que ocasio-na que no se activen y se potencie el desarrollo detumores.

f) Mutaciones de ADN mitocondrial. Se han descritodiversas mutaciones del ADN de las mitocondrias –delque cada célula humana contiene cientos de copias–en diversos tipos de cáncer, y también en líquidos cor-porales como la orina, la saliva y el líquido de lavadobroncoalveolar. La observación de que dichas altera-ciones coinciden con las de las células tumorales de lapersona con cáncer le confiere potencial clínico a sudetección, aunque se requiere de un número mayor deestudios que correlacionen estas alteraciones con losparámetros clínicos.

g) ADN viral circulante. Otra fuente de ADN circu-lante son los virus. Algunos, como el de Epstein-Barry el del papiloma humano están asociados a ciertostipos de cáncer, como el de faringe, el linfoma deHodgkin o el cáncer cervicouterino. Se han encontra-do evidencias de la liberación de ADN viral en la san-gre, por lo que su cuantificación tiene el potencial deservir como marcador tumoral –si se detecta este ADN

viral en sangre, indicaría una posible transformaciónmaligna– que puede reflejar el tamaño del tumor, lacarga viral y la respuesta al tratamiento.

La correlación de estas características con distintosparámetros clínicos ha permitido que se visualice alADN circulante derivado del tumor como un promete-dor marcador tumoral para su futura aplicación enestudios de diagnóstico, pronóstico y monitoreo delcáncer. Estas modificaciones podrían emplearse comoparámetros específicos para cada tipo de cáncer. Así,los diferentes niveles de ADN extracelular y las distin-tas alteraciones del ADN circulante podrían emplearseindividualmente o en coordinación con otros marca-dores, dependiendo del cáncer del que se trate, paraoptimizar su sensibilidad o especificidad en la evalua-ción de cada caso. Por ello, conviene incrementar losestudios por tipo de cáncer, para poder realizar compa-raciones en cuanto a la eficiencia del método deextracción de ADN y a la sensibilidad y especificidadde los marcadores de manera individual o en combina-ción con otros. Así, posteriormente se podrán estanda-rizar las metodologías para obtener mejores resultadosen la evaluación del cáncer.

De hecho, tomando en consideración los resulta-dos obtenidos en un estudio en el que se encontraronen la sangre de distintas personas mutaciones en unoncogen en etapas tempranas del desarrollo del cáncer(hasta catorce meses antes del diagnóstico clínico de laenfermedad), la aplicación clínica del ADN circulantepara detectar cáncer resulta prometedora.

Sin embargo, el ADN no es el único ácido nucleicoque puede detectarse extracelularmente. También seha observado la presencia de ácido ribonucleico (ARN)circulante, tanto de manera libre como protegido den-

tro de cuerpos apoptóticos distintos de los que contie-nen ADN.

En relación al cáncer, por presentar un solo ejem-plo, se ha encontrado ARN relacionado con el tumoren distintos líquidos corporales de personas que pre-sentan dicha enfermedad, por lo que el campo de losácidos nucleicos circulantes cobra cada día mayor fuer-za en la investigación de distintas condiciones clíni-cas. Debido a las limitaciones de espacio, un próximoartículo respecto al ARN circulante y su potencial clí-nico profundizará en este interesante tema.

A p l i c a c i ó n e n e l e m b a r a z oEl embarazo es una condición que despertó el inte-rés de quienes investigan el ADN circulante debidoa las similitudes que hay entre la placenta y un

tumor. Es muy invasiva, altamente anaplástica (sinmorfología celular normal), presenta un alto índice mi-tótico (divisiones frecuentes) y produce antígenos on-cofetales (que evitan el ataque del sistema inmune).Dicho interés dio como resultado la demostración dela existencia de ADN fetal en la sangre de mujeres em-barazadas, lo que se logró al estudiar la sangre de muje-res preñadas de fetos varones, utilizando secuenciasdel cromosoma Y como marcador de ADN fetal mascu-lino. Esta técnica, además de cuantificar el ADN fetal,también puede utilizarse para determinar el género delfeto.

Como ya hemos visto, y contrariamente a la creen-cia tradicional de que la placenta es una barrera im-permeable, el ADN fetal circula libremente en la sangrematerna, y se sugiere que procede principalmente de laplacenta y probablemente, mediante transferencia di-recta, de las células del mismo feto, aunque como en la mayoría de los casos se sugiere también la par-ticipación de células hematopoyéticas (en este caso fetales) como fuente en menor proporción del ADN fe-tal en circulación materna.

La principal estrategia en la detección de ADN fetalen la sangre materna es la búsqueda de secuencias dife-rentes entre la madre y el feto; por ello, en su mayoría,se han detectado genes o mutaciones heredadas delpadre, las cuales son genéticamente distintas de lassecuencias de origen materno. Actualmente, la inves-



tigación se ha extendido a marcadores epigenéticos fe-tales y polimorfismos (variaciones) del ADN de los auto-somas (cromosomas no sexuales). Esto hace posible ladetección, en sangre materna, de ADN fetal heredadotanto por parte del padre como de la madre. Además,el análisis cuantitativo de ADN fetal tiene el potencialclínico para diagnosticar desórdenes genéticos prena-tales, mientras que las cantidades elevadas de ADN

fetal, al compararlos con los niveles encontrados en lasangre de mujeres con embarazos normales en las mis-mas etapas de gestación, se han relacionado con ciertascomplicaciones asociadas al embarazo, como síndromede Down, hipertensión, náuseas y vómitos excesivos,placenta invasiva y parto prematuro.

La aplicación de los estudios prena-tales actuales, como la amniocentesis(método en el que se inserta una agujaen el abdomen y se extrae líquido am-niótico del útero) y la biopsia de vello-sidades coriales (método en el que untubo o catéter de plástico delgado seinserta en el cérvix a través de la vagi-na), conllevan cierto grado de invasi-vidad y de riesgos tanto para la madrecomo para el feto que podrían resultaren aborto. Por ello, no se aplica rutina-riamente a todas las mujeres embaraza-das, sino sólo a aquellas que presentanmayor riesgo de tener bebés con altera-ciones genéticas. Estos riesgos se acen-túan en casos en los que la mujer hasufrido un aborto espontáneo o ha re-cibido tratamientos para facilitar el em-barazo, es decir, mujeres con un histo-rial de complicaciones en el embarazoque probablemente provoquen que re-chacen estos métodos. Al compararestos procedimientos con lo poco in-vasivo y el mucho menor riesgo que po-see el análisis de ADN fetal circulanteen sangre materna, se aprecia el poten-cial de diagnóstico prenatal que tieneesta técnica en distintas condicionesasociadas al embarazo, como desórde-nes ligados al sexo, riesgo de enferme-

dad hemolítica, trastorno muscular y la virilización delos genitales externos en fetos de sexo femenino. Poreso, seguramente en un futuro no muy lejano su análi-sis se aplicará rutinariamente en la evaluación de lasdistintas condiciones que pueden presentar las mujeresembarazadas.

A p l i c a c i ó n e n t r a n s p l a n t e sSe ha demostrado la presencia de ADN del donan-te en la sangre de mujeres que recibieron un trans-plante renal o de hígado por parte de donantes

masculinos. Para detectarlo se usaron secuencias delcromosoma Y como marcador del ADN del donante.


El A D N c i rcu lante y su potenc ia l c l ín i co


Un posible origen del ADN circulante derivado deldonador en la sangre de la persona que recibió el trans-plante son las células del órgano transplantado quehan muerto por necrosis o apoptosis. Esto concuerdacon la asociación que existe entre la liberación delADN y la muerte celular, que como se ha observadosería resultado tanto de procesos normales como delrechazo al transplante, además de infecciones por cito-megalovirus, de complicaciones vasculares o biliares(en el caso de transplantes de hígado) y del desarrolloneoplásico del órgano transplantado. Así, es posibleutilizar las concentraciones de ADN del donante en lasangre de las personas transplantadas como marcadorde rechazo o de daños en el tejido del órgano trans-plantado, lo que podría ser utilizado para monitorear alas personas que han recibido un transplante.

A p l i c a c i ó n e n t r a u m aEn vista del posible uso del ADN circulantecomo marcador de muerte celular, existe laposibilidad de usar las altas concen-

traciones de ADN ex-tracelular que teórica-mente resultan de laslesiones y muerte ce-lular ocasionadas por al-gún trauma. Por ejemplo,se han estudiadolas concentracio-nes de ADN en lasangre de perso-nas a las que se les diagnosticóinfarto al miocardio, que iniciacon falta de oxígeno que al prolon-garse resulta en necrosis. En ellos seobservaron niveles más altos de losque presentaron personas sanas. Incluso,su patrón de ADN circulante resultó distin-to del que presentaron personas sanas ytambién del de personas con cáncer. In-clusive, las concentraciones elevadas deADN circulante pudieran correlacionarsecon la severidad de la lesión y el desarro-

llo de complicaciones post-traumáticas, al servir dereflejo de la extensión del trauma. Por tanto, el ADN

circulante tiene el potencial clínico para ser utilizadoen el pronóstico y monitoreo de personas que hanpadecido algún tipo de lesión física.

O t r a s a p l i c a c i o n e sEn un estudio se trató de investigar los efectos quetiene la actividad física sobre el daño muscular y elestrés oxidativo. Para ello, se cuantificaron los ni-

veles de ADN circulante de la sangre de personas queparticiparon en una carrera de medio maratón y seobservó que inmediatamente después de la carrera elnivel de ADN circulante aumentaba significativamen-te, en comparación con los detectados previamente ala carrera, y el nivel basal se recuperó dos horas des-pués de la carrera. Con estos resultados, se sugiere que

el ADN circulante tiene potencial en elmonitoreo y cuantificación de daño ce-lular, en este caso provocado por ejer-

cicio exhaustivo.En conclusión, conforme mayores avances tec-

nológicos se realicen, las metodologías empleadas seunifiquen y se aumente la investigación en el campo delADN circulante, su utilización será muy pronto unaimprescindible y poderosa herramienta en la eva-

luación del cáncer, además de otras enfermeda-des y condiciones de salud: complicaciones

del embarazo, transplantes y traumatismos.Además, con su empleo en otras áreas dela medicina, por ejemplo la deportiva, el

ADN circulante expande su potencialpara su próxima aplicación en el diag-

nóstico, pronóstico y monitoreo deuna gran variedad de condi-

ciones clínicas.



José Darío Martínez-Ezquerro nació en la Ciudad de México

y radicó diez años en Cuernavaca, donde su acercamiento a la

Casa de las Ciencias de la Universidad Autónoma del Estado de

Morelos le permitió participar en Expociencias estatales, naciona-

les (Morelos) e internacionales (Estados Unidos). Regresó a la Ciu-

dad de México para estudiar la carrera de Biología en la Facultad

de Ciencias de la Universidad Nacional Autónoma de México. Ac-

tualmente colabora en el Laboratorio de Epigenética del Instituto

Nacional de Cancerología, en dos líneas de investigación: la biolo-

gía del ADN circulante y su posible papel en cáncer (modelos in

vivo e in vitro) y el efecto de la terapia epigenética en líneas celu-

lares quimiorresistentes.

[email protected]

Catalina Trejo-Becerril es maestra y candidata a doctora en

ciencias biomédicas. Es investigadora en el Instituto Nacional de

Cancerología y tiene 16 publicaciones internacionales y 7 naciona-

les. Las líneas de trabajo que desarrolla son el estudio de factores

de crecimiento y HPV en cáncer cérvico uterino y el estudio de

nucleosomas y transferencia horizontal de ADN circulante en en-

fermedades neoplásicas.

[email protected]

Alfonso Dueñas-González es médico cirujano por la Univer-

sidad de Guadalajara, especialista en medicina interna y oncología

médica por los Institutos Nacionales de la Nutrición y Cancero-

logía, respectivamente, y doctor en medicina por la Universidad

de Salamanca. Actualmente es investigador del Instituto de Inves-

tigaciones Biomédicas de la UNAM y director de investigación del

Instituto Nacional de Cancerología. Ha publicado 64 artículos en

revistas científicas indexadas.

[email protected]


B i b l i o g r a f í aAnker, P., H. Mulcahy y M. Stroun (2003), “Circulating

nucleic acids in plasma and serum as a noninvasiveinvestigation for cancer: time for large-scale clinicalstudies?”, International journal of cancer, 103, 2, 149-152.

Atamaniuk, J., C. Vidotto, H. Tschan, N. Bachl, K.Stuhlmeier y M. Müller (2004), “Increased concentra-tions of cell-free plasma DNA after exhaustive exercise”,Clinical chemistry, 50, 1668-1670.

Bianchi, D. (2004), “Circulating fetal DNA: its origin anddiagnostic potencial –a review”, Placenta, 25, Supple-ment A, “Trophoblast research”, 18, S93–S101.

Johnson, P. y D. Lo (2002), “Plasma nucleic acids in thediagnosis and management of malignant disease”,Clinical chemistry, 48, 8, 1186-1193.

Lui, Y. y D. Lo (2002), “Circulating DNA in plasma andserum: biology, preanalytical issues and diagnosticapplications”, Clinical chemistry and laboratory medicine,40, 10, 962-968.

Lui, Y., K. Woo, A. Wang, C. Yeung, P. Li, E. Chau, P.Ruygrok y D. Lo (2003), “Origin of plasma cell-freeDNA after solid organ transplantation”, Clinical che-mistry, 49, 3, 495-496.

Trejo-Becerril, C., E. Pérez-Cárdenas, H. Treviño-Cuevas, L.Taja-Chayeb, P. García-López, B. Segura-Pacheco, A.Chávez-Blanco, M. Lizano-Soberón, A. González-Fierro,I. Mariscal, T. Wegman-Ostrosky y A. Dueñas-González(2003), “Circulating nucleosomes and response to che-motherapy: an in vitro, in vivo and clinical study on cer-vical cancer patients”, International journal of cancer, 104,663-668.

Ziegler, A., U. Zangemeister-Wittke y R. Stahel (2002),“Circulating DNA: a new diagnostic gold mine?”,Cancer treatment reviews, 28, 255-271.

adn circulante

Documents