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A PROPOSITO DE UN CASO: SÍNDROME DE ALPORT AUTOSÓMICO DOMINANTE.

Martínez Segura, A.B.1 ; González Soriano, M. J.2 ; Martínez Jiménez, V.2 ; Morales Caravaca, F.2 (1): Facultad de Medicina, Universidad de Murcia

(2): Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia).

VALORACIÓN Y JUSTIFICACIÓN Lo consideramos un caso clínico de relevancia, puesto que para llegar al diagnóstico de esta nefropatía hereditaria fue importante estudiar los antecedentes personales y familiares, así como integrar la clínica con las exploraciones complementarias, teniendo que recurrir en última instancia al estudio genético. Además, nos recuerda que hay que tener presente que una enfermedad puede tener distintas variantes, con diferente expresión clínica, para poder pensar en ella y diagnosticarla, para así tratarla correctamente, intentado influir en el pronóstico de la enfermedad.

RESUMEN El síndrome de Alport (SA) es una enfermedad hereditaria que afecta a las membranas basales del glomérulo, aparato coclear y cristalino, causada por alteraciones en una de sus proteínas estructurales: el colágeno tipo IV. El SA se transmite mediante dos patrones de herencia: la ligada al cromosoma X y la autosómica recesiva. Clásicamente, se consideraba también la herencia autosómica dominante, pero actualmente dicha entidad queda englobada, junto a la hematuria familiar benigna y al estado de portador del SA autosómico recesivo, en la «nefropatía del colágeno IV, α3/α4»1,2. Presentamos a una paciente con SA con herencia autosómica dominante por mutación del gen COL4A3 en heterocigosis.

PALABRAS CLAVE Síndrome de Alport, colágeno tipo IV, hematuria, insuficiencia renal.

ABSTRACT Alport syndrome (AS) is a hereditary disease that affects the basal membranes of the glomerulus, the cochlear and crystalline apparatus, caused by alterations in one of its structural proteins: type IV collagen. The AS is transmitted by two inheritance patterns: linked to the X chromosome and autosomal recessive. Classically, autosomal dominant inheritance was also considered, but now this entity is included, together with the benign familial hematuria and the carrier state of the autosomal recessive AS, in the «nephropathy of collagen IV, α3/α4»1,2. We present a patient with AS with autosomal dominant inheritance due to mutation of the COL4A3 gene in heterozygosis.

KEYWORDS Alport syndrome, type IV collagen, hematuria; renal insufficiency.

INTRODUCCIÓN El SA es una nefropatía genéticamente heterogénea, que a menudo se asocia con alteraciones auditivas y oculares, y se caracteriza por alteraciones en las cadenas de colágeno α3, α4 y α5 de la membrana basal glomerular (MBG), codificadas por los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5, respectivamente. Mutaciones en estos genes del colágeno tipo IV afectan la estructura de la MBG, dando lugar a nefropatías cuyos síntomas oscilan desde la

hematuria aislada hasta la insuficiencia renal. Estas alteraciones renales han sido consideradas como distintas entidades: SA ligado al cromosoma X, SA autosómico recesivo, SA autosómico dominante, hematuria familiar benigna y portadores del SA autosómico recesivo. Pero el conocimiento molecular de estas enfermedades ha hecho posible agrupar las tres últimas en una entidad denominada «nefropatía del colágeno tipo IV». El modo de herencia del SA ha sido durante mucho tiempo controvertido, pero

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ahora se sabe que mutaciones del gen COL4A5 son responsables del SA ligado al cromosoma X, mutaciones en los genes COL4A3/COL4A4 son la base molecular el SA autosómico recesivo, y mutaciones en los genes COL4A3/COL4A4 en heterocigosis dan lugar a la «nefropatía del colágeno tipo IV, α3/α4». Estos descubrimientos tienen importantes consecuencias en el diagnóstico, pronóstico y asesoramiento genético de los pacientes1,2.

CASO CLÍNICO Motivo de consulta: mujer de 56 años que consulta por astenia.

Antecedentes personales:

-Alergia a metamizol.

-Factores de riesgo cardiovasculares:

Hipertensión arterial (HTA) conocida desde el año 2012 bien controlada con manidipino.

Hipercolesterolemia conocida desde el año 2012 bien controlada con atorvastatina.

No diabetes mellitus.

-Hábitos tóxicos:

Fumadora de 10 cigarrillos/día.

No hábito enólico.

-Antecedentes quirúrgicos:

Amigdalectomía a los 8 años de edad.

Cesárea en el año 1993.

-Antecedentes médicos:

Nefro-urológicos: microhematuria y proteinuria desde el año 2014 en seguimiento en consultas externas de Nefrología. En febrero de 2016, se solicitó una ecografía renal, que mostró unos riñones disminuidos de tamaño y una leve pérdida de la diferenciación corticomedular. En enero de 2017, la paciente rechazó la realización de biopsia renal y, ante sus antecedentes familiares nefropatológicos, se solicitó estudio genético por la sospecha de hematuria familiar, cuyo resultado estaba aún

pendiente de recibir. En marzo de 2017, aceptó realizarse la biopsia renal con resultado de: tres glomérulos con proliferación endocapilar y leve mesangial y focos de necrosis fibrinoide sin semilunas verdaderas; fibrosis e infiltrado crónico túbulo-intersticial; no rojo congo positivo; inmunofluorescencia (IF): vestigios de Inmunoglobulina M (IgM); y hallazgos sugestivos de vasculitis, descartada en base a la clínica y por tener anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) negativos. Como tratamiento renal sustitutivo, la paciente había elegido la diálisis peritoneal, que aún no había comenzado a realizarse. Actualmente presentaba enfermedad renal crónica (ERC) en estadio 5.

Sin otros antecedentes médicos de interés.

-Situación basal: independiente para las actividades básicas de la vida diaria. Vive con su marido y un hijo. Actualmente jubilada; ha sido cocinera como única profesión.

-Tratamiento crónico: Manidipino 20mg (1-0-0), Atorvastatina 40mg (0-1-1) (3 veces/semana), Calcitriol 0,25mcg/48h y Bicarbonato sódico 1 sobre/día.

Antecedentes familiares:

-Padre fallecido en el año 1989 por infarto agudo de miocardio.

-Madre fallecida en el año 2000 por enfermedad renal en tratamiento con diálisis.

-Una hermana menor fallecida a los 36 años por enfermedad renal en tratamiento con diálisis. Además, padecía diabetes mellitus mal controlada.

-Un hermano diagnosticado a los 39 años de ERC (con proteinuria y microhematuria glomerular), el cual ha recibido dos trasplantes de riñón.

-Tiene otros seis hermanos (una mujer y cinco varones) sin patologías renales conocidas.

-Tiene cinco hijos y una hija sin patologías renales conocidas.

Enfermedad actual: paciente mujer de 56 años que acudió a urgencias por astenia progresiva asociada a

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sensación distérmica y dolor lumbar en las últimas semanas, que ella atribuyó a su ERC. Comentó que seguía con aumento de peso y menor diuresis, con orina de aspecto espumoso. Presentaba catarro de vías respiratorias altas desde hacía unos días. Sin otra sintomatología acompañante. No había tomado nuevos fármacos en los últimos días.

Exploración física (en urgencias): la paciente presentaba buen estado general, con discreta palidez cutánea. Consciente y orientada en espacio, tiempo y persona. Constantes vitales: tensión arterial (TA) de 133/72 mmHg, temperatura (Tª) de 37'5 ºC y frecuencia cardiaca (FC) de 66 latidos por minuto. Auscultación cardiaca: rítmica, sin soplos audibles. Auscultación pulmonar: murmullo vesicular normal en ambos campos pulmonares, sin ruidos patológicos. Abdomen blando y depresible, sin signos de irritación peritoneal, puntos dolorosos, masas ni megalias, con ruidos hidroaéreos, percusión timpánica y puño-percusión renal bilateral negativa. Miembros inferiores sin signos de insuficiencia venosa crónica ni de trombosis venosa profunda, con discreto edema a nivel maleolar y pulsos pedios palpables. No había presentado pérdidas de audición ni de visión. Resto de la exploración física sin hallazgos patológicos.

Exploraciones complementarias (en urgencias):

-Hemograma: Hemoglobina 10,4g/dL, Hematocrito 31,5%, Volumen Corpuscular Medio (VCM) 88,7fL, Plaquetas 212000/uL y Leucocitos 7720/uL (Neutrófilos 60,6%, Linfocitos 27,3%, Monocitos 0,5% y Eosinófilos 0,4%).

-Bioquímica: Glucosa 110mg/dL, Urea 139mg/dL, Creatinina 6,5mg/dL, Sodio 141mEq/L y Potasio 5,2mEq/L.

-Análisis de orina: pH 6, glucosa 50mg/dL, proteínas 150mg/dL (en la tira reactiva), nitritos negativos, 24 leucocitos/campo, 8 hematíes/campo y moderadas bacterias y células escamosas. Filtrado glomerular 7,7mL/min/1,73m2.

-Urocultivo negativo.

-Radiografía de tórax (Figura 1): sin hallazgos patológicos.

-Ecografía de aparato urinario (Figura 2): riñones disminuidos de tamaño, con aumento de la ecogenicidad del parénquima renal y pérdida de la diferenciación corticomedular. Sin dilatación de la vía excretora ni líquido libre intraperitoneal. Vejiga no valorable. En conclusión, los hallazgos ecográficos sugerían nefropatía parenquimatosa, sin evidencia de patología aguda.

Figura 1. Radiografía de tórax póstero-anterior y lateral. No se observan hallazgos significativos

Figura 2. Ecografía-Doppler de aparato urinario. Ambos riñones disminuidos de tamaño, con aumento de la ecogenicidad del parénquima renal y pérdida de la diferenciación corticomedular, sugestivos de nefropatía parenquimatosa.

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DIAGNÓSTICO Diagnóstico de sospecha: la paciente tenía una ERC, que evolucionó a terminal y precisaba iniciar diálisis, aun no filiada, con sospecha de una etiología hereditaria, que presentó un rápido deterioro de la función renal, por lo que nuestro diagnóstico de sospecha fue una ERC agudizada.

Diagnóstico diferencial3: hubo que descartar causas que hubieran podido acelerar ese deterioro de la función renal de la paciente:

Proceso infeccioso respiratorio: ante la clínica de catarro de vías respiratorias altas, se realizó una radiografía de tórax para descartar un foco pulmonar.

Proceso infeccioso urinario: la paciente no presentaba síndrome miccional ni fiebre, refería dolor lumbar, pero la puño-percusión renal bilateral fue negativa. En la analítica de sangre no había leucocitosis, y en la de orina había leucocituria, bacteriuria y microhematuria, pero los nitritos eran negativos y el urocultivo también negativo.

Uropatía obstructiva: la paciente no presentaba síntomas de un cólico nefrítico y en la ecografía no se halló ningún dato de patología obstructiva.

Síndrome urémico: la situación clínica de la paciente encuadraba dentro de la evolución de la ERC. La astenia y la palidez eran secundarias a la anemia (presente en este tipo de pacientes debido al déficit de eritropoyetina, principalmente).

Por otra parte, para intentar identificar la causa de la ERC, hubo que tener en cuenta que la paciente presentaba un síndrome nefrítico (hematuria, proteinuria en rango no nefrótico, HTA y fracaso renal), por lo que la patología estaba afectando al glomérulo. Las glomerulonefritis (GN) se clasifican en primarias y secundarias:

Las GN primarias que cursan con síndrome nefrítico son la endocapilar, membrano-proliferativa, rápidamente progresiva y mesangial IgA (enfermedad de Berger). De las cuales, la endocapilar, la

membrano-proliferativa y la rápidamente progresiva tipo II cursan con hipocomplementemia. Como esta paciente tenía unos niveles normales de complemento, nos quedamos como posibles candidatas la rápidamente progresiva tipo I y tipo III y la mesangial IgA. La rápidamente progresiva se descartó porque la paciente no tenía verdaderas semilunas en la biopsia (además, tampoco tenía anticuerpos contra la MBG ni depósitos lineales en la IF para ser la tipo I, ni ANCA para ser la tipo III). La mesangial IgA cursa con brotes de hematuria recidivantes coincidentes con infecciones, sobre todo respiratorias; pero en este caso la paciente ya presentaba hematuria mantenida desde hacía años sin relación con infecciones y en la biopsia solo se halló una leve proliferación mesangial con positividad vestigial para IgM, no para IgA, lo cual descarta esta GN.

Dentro de las GN secundarias encontramos como posibles candidatas en este caso las vasculitis, de las cuales, la poliangeítis microscópica y la granulomatosis de Wegener cursan con síndrome nefrítico, pero se descartaron por la clínica y por tener ANCA negativos, a pesar de que en la biopsia se hallaran signos sugestivos.

En las GN hereditarias se incluye el síndrome de Alport, que cursa con afectación renal (microhematuria y proteinuria, que la paciente sí presentaba), ocular y auditiva (que la paciente no presentaba). Se sospechaba que fuera ésta la causa de la ERC de la paciente por sus antecedentes familiares, por ello se había solicitado el estudio genético.

Diagnóstico definitivo: descartadas las causas de empeoramiento agudo de la función renal en urgencias y seguida la evolución de la paciente en planta, llegaron los resultados del estudio genético, con diagnóstico de síndrome de Alport con herencia autosómica dominante por mutación del gen COL4A3 en heterocigosis. Otros diagnósticos: hiperparatiroidismo secundario (por déficit de vitamina D), anemia multifactorial (por déficit de eritropoyetina y de ácido fólico) y acidosis metabólica.

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TRATAMIENTO Se ingresó a la paciente en planta para conseguir una mejoría clínica, ajustando el tratamiento farmacológico, y para valorar el inicio de la terapia renal sustitutiva.

Se inició pauta de ceftriaxona 1g intravenosa para cubrir una posible infección. Para el control de la tensión arterial se pautó amlodipino 5mg y nifedipino 10mg. Se mantuvo su tratamiento crónico con atorvastatina (se le bajó la dosis a 10mg), calcitriol 0,25mcg y bicarbonato sódico 500mg. Para tratar la anemia, se pautó hierro intravenoso y epoetina beta 3000UI. Ante unos niveles altos de fósforo y bajos de calcio, se pautó calcio carbonato 500mg. Durante su estancia, la paciente llevó una dieta baja en potasio y en sal. Todos los días se tomaban las constantes vitales (TA, FC y Tª), se controlaba la diuresis y se iban realizando analíticas de control. A los dos días de su ingreso, se le realizó un ecocardiograma para descartar derrame pericárdico urémico (pues sería una indicación urgente de iniciar diálisis), con resultado de función sistólica biventricular normal y mínima separación de hojas pericárdicas sin signos de compromiso hemodinámico asociado. También se le realizó una serología con resultados negativos para los virus de la hepatitis B y C y retrovirus.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO Cada día la paciente iba mejorando clínicamente (con menos astenia y sin edemas en miembros inferiores), hasta que fue dada de alta a los siete días con la siguiente analítica: glucosa 113mg/dL, urea 158mg/dL, creatinina 5,3mg/dL, ácido úrico 8,9mg/dL, sodio 142mEq/L, potasio 4,6mEq/L, filtrado glomerular 10,9mL/min/1,73m2, calcio 9,1mg/dL, fósforo 6,7mg/dL, 25-hidroxi vitamina D 8,8ng/mL, folato 2,7ng/mL, hemoglobina 10,2g/dL, hematocrito 30,9%, VCM 93,1fL, leucocitos 9030/uL, plaquetas 202000/uL, pH venoso 7,3, bicarbonato 19,2mmol/L y pCO2 40mmHg. Su tratamiento al alta fue el siguiente: dieta baja en sal, abandonar el hábito tabáquico, manidipino 20mg (1-0-0), atorvastatina 10mg (0-0-1), calcitriol 0,25mcg (0-0-1), bicarbonato 500mg (1-2-2), calcio carbonato 500mg (0-1-0), ácido fólico 5mg (1-0-0) y epoetina beta 3000UI (martes y

viernes). Al día siguiente del alta se citó para valorar la técnica de diálisis peritoneal y el día 13/10/2017 se le colocó el catéter.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES La enfermedad renal crónica se define por la presencia de alteraciones en la estructura o función renal, expresadas por marcadores de daño renal o descenso del filtrado glomerular <60mL/min/1,73m2 durante más de tres meses4. Una de sus causas son las glomerulonefritis. El síndrome de Alport es una enfermedad hereditaria que afecta a las membranas basales del glomérulo, aparato coclear y cristalino, causada por alteraciones en una de sus proteínas estructurales: el colágeno tipo IV, el cual está formado por una triple hélice constituida por las cadenas α3, α4 y α5, codificadas por los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5, respectivamente. Cuando se altera una de las tres, la MBG se hace más susceptible al ataque proteolítico1.

Se estima que la prevalencia del SA en la población general es de 1:50.000 nacidos vivos1. Se transmite mediante dos patrones de herencia1,5:

-La ligada al cromosoma X (80%): causada por mutaciones en el gen COL4A5. Los hombres son enfermos y las mujeres portadoras, las cuales suelen tener pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero en ocasiones pueden presentar una forma florida.

-La autosómica recesiva (15%): causada por mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4. Afecta por igual a hombres y mujeres.

Mutaciones en los genes COL4A3 o COL4A4 en heterocigosis dan lugar a la «nefropatía del colágeno tipo IV, α3/α4», que engloba a la hematuria familiar benigna, al SA autosómico dominante (5%) y a los portadores del SA autosómico recesivo2,5,6,7.

También se han descrito familias que presentan herencia digénica debido a la transmisión de mutaciones en dos de los tres genes (COL4A3, COL4A4, COL4A5)2.

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La tríada clínica característica del SA se caracteriza por afectación renal, auditiva y ocular. Ésta es la presentación clásica del SA, basada en las manifestaciones clínicas de los hombres afectados con SA ligado al cromosoma X. A nivel renal cursan con hematuria (signo guía), proteinuria significativa que puede llegar a ser de rango nefrótico (pero es excepcional que los afectados desarrollen un síndrome nefrótico), HTA y progresión hacia ERC terminal, con necesidad de diálisis a una edad media de 25 años. La afectación auditiva se caracteriza por hipoacusia bilateral neurosensorial para frecuencias altas y suele aparecer antes del desarrollo de la insuficiencia renal. A nivel ocular, se han descrito lesiones de córnea, cristalino (el lenticono anterior es el único signo patognomónico del SA) y retina en pacientes con SA, que parecen exclusivas de familias que también presenten sordera neurosensorial. Otras manifestaciones clínicas del SA incluyen la leiomiomatosis y la enfermedad arterial (aneurismas). La presentación clínica y el curso en pacientes con SA autosómico recesivo son similares a aquellos con SA ligado al cromosoma X. Los pacientes con SA autosómico dominante suelen tener sólo microhematuria, pero pueden desarrollar proteinuria e incluso insuficiencia renal a partir de la quinta década de la vida, siendo poco comunes la hipoacusia neurosensorial y las anomalías oculares1,2.

El diagnóstico de SA generalmente se sospecha a partir de los antecedentes familiares y se confirma mediante biopsia de piel o riñón o pruebas genéticas moleculares. La biopsia renal apoya el diagnóstico del SA, tras la sospecha clínica. Los hallazgos en el microscopio óptico son inespecíficos, se pueden observar células espumosas, aumento de la matriz mesangial y un patrón compatible con lesiones de glomerulonefritis segmentaria y focal. La IF suele ser negativa, pero pueden detectarse depósitos inespecíficos de IgM o C3. La microscopía electrónica es más específica: engrosamiento y adelgazamiento variable de la MBG y su lamelación. Existen dos tipos de diagnóstico genético: análisis de ligamiento (diagnóstico indirecto, apoyándose en la historia clínica) y análisis mutacional (diagnóstico directo, detectando la mutación específica)1,2,8.

No existe un tratamiento específico para el SA. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) han sido los únicos fármacos que han demostrado efectividad y seguridad. Su acción disminuye la proteinuria y frena la progresión de la ERC. El tratamiento renal sustitutivo de elección es el trasplante renal. El SA no recidiva en el trasplante, pero sí puede aparecer una enfermedad de Goodpasture mediada por autoanticuerpos contra la cadena de colágeno de la MBG que previamente el paciente no poseía o no expresaba y, por lo tanto, se comporta como un nuevo epítopo antigénico1,2,5,8.

Como conclusiones, las nefropatías del colágeno tipo IV están causadas por mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4, que codifican las cadenas α3 y α4 del colágeno tipo IV, de manera que se altera la MBG, produciendo síntomas que varían desde la hematuria aislada hasta la insuficiencia renal. Forman un amplio espectro clínico, que incluye el SA con herencia autosómica dominante, producido por mutaciones de dichos genes en heterocigosis, y cursa con una pérdida gradual de la función renal, siendo inusuales la afectación auditiva y ocular. El diagnóstico se sospecha con la clínica y antecedentes familiares del paciente, confirmándose mediante biopsia o estudio genético, y no tiene tratamiento específico.

REFERENCIAS 1. Torra R. Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV (α3/α4). Revista de Nefrología Suplemento Extraordinario. 2011;2(1):29-37. 2. Kashtan CE. Clinical manifestations, diagnosis, and treatment of Alport syndrome (hereditary nephritis) [Internet]. Walthman (MA): Uptodate; 2017 [actualizada en marzo de 2018; citado el 30 de abril de 2018]. Disponible en: https://www.uptodate.com 3. Botella J. Manual de Nefrología Clínica. Barcelona: Masson; 2002.

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4. Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre la Detección y el Manejo de la Enfermedad Renal Crónica. Guía de Práctica Clínica sobre la Detección y el Manejo de la Enfermedad Renal Crónica. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud; 2016. Guías de Práctica Clínica en el SNS. 5. Kashtan CE, Ding J, Gregory M, Gross O, Heidet L, Knebelmann B et al. Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome: a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative. Pediatr Nephrol 2013; 28:5-11. 6. Longo I, Porcedda P, Mari F, Giachino D, Meloni I, Deplano C et al. COL4A3/COL4A4 mutations: From familial hematuria to autosomal-dominant or recessive Alport síndrome. Kidney International. 2002; 61(6):1947-56. 7. Van der Loop F, Heidet L, Timmer E, Van den Bosch B, Leinonen A, Antignac C et al. Autosomal dominant Alport syndrome caused by a COL4A3 splice site mutation. Kidney International. 2000;58:1870-75. 8. Asociación para la información y la investigación de las enfermedades renales genéticas. Síndrome de Alport. Nefrogen. 2014;10:20-6.

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