9herencia ligada al sexo

7/26/2019 9Herencia Ligada Al sexo

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Herencia ligada alHerencia ligada al

cromosoma Xcromosoma X

Prof. Ernesto Sols


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Inactivacin del X

Hiptesis de Mary Lyon

Inactivacin al azar y de forma

simultnea, de uno de los dos

cromosomas X en la mujerXic

Xist

TsiXuran e e esarro o

embrionario temprano, en

proporcin terica esperada de1. Iniciacin

2. Extensin

Xce

. anten m ento


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Distrofia muscular Duchenne BeckerDistrofia muscular Duchenne Becker

Portadora obli ada: Madre con hi o afectado

y otro familiar varn afectado por ramamaterna o dos hijos afectados.

Portadora probable: a)madre con CK

Distrofina Xp21

2.4 Mb

normal, un hijo afectado e hijas con CK

elevada, b) familiares hembras de un afectadopor rama materna, con CK elevada

80 exones 5 promotoresPortadora posible: familiar hembra de un

afectado por rama materna, con CK normal


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Becker: > 6 aos.Becker: > 6 aos.

Incidencia: 1/3000 (DMD) 3.2/100.000 (DMB)Incidencia: 1/3000 (DMD) 3.2/100.000 (DMB) Debilidad muscular progresivaDebilidad muscular progresiva

Cadas frecuentes con o sin motivosCadas frecuentes con o sin motivos

Pseudohipertrofias generalizadasPseudohipertrofias generalizadas

Signo de Gower Distrofia Muscular tipo Duchenne / Becker:Signo de Gower Distrofia Muscular tipo Duchenne / Becker:

Calambres, hiporeflexia o arreflexia osteotendinosaCalambres, hiporeflexia o arreflexia osteotendinosa

Prdida de la deambulacin:Prdida de la deambulacin:

Duchenne: < 12 aosDuchenne: < 12 aos

Becker: > 16 aosBecker: > 16 aos

Intermedia: 12Intermedia: 12 16 aos16 aos

uerte antes e os aos e e auerte antes e os aos e e a


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Estudios complementariosEstudios complementarios:: Enzimas musculares:Enzimas musculares:

Creatininquinasa ( CK) basal y postejercicio:Creatininquinasa ( CK) basal y postejercicio:

elevadaselevadas Electromiografa: patrn miopticoElectromiografa: patrn mioptico

Biopsia: Distrofia muscular e InmunohistoqumicaBiopsia: Distrofia muscular e Inmunohistoqumica

Diagnstico Molecular:Diagnstico Molecular: Directo (deteccin de la mutacin)Directo (deteccin de la mutacin)

Indirecto (deteccin de Portadoras)Indirecto (deteccin de Portadoras)

ratam entoratam ento::-- No hay tratamiento definitivoNo hay tratamiento definitivo

terapia gnica)terapia gnica)-- Mantenimiento y sostnMantenimiento y sostn..


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Retardo Mental ligado al X: 1:145 individuos.

Sndrome de X frgil: 20 %Prevalencia: varones (1:1250), hembras (1:2000)

enot po en arones: Recin nacido: de difcil diagnstico.

Niez: aumento de la circunferencia ceflica, facie gruesa, hipotonia,, . -

extensibilidad articular, trax excavatum, pie plano, prolapsode vlvulaMitral y dilatacin de la raz de la Aorta. Macroorquidismo (15 %)

-- . .

Caractersticas neurolgicas: retardo mental (variable en severidad), elCI: 20 - 60 (90 % ); convulsiones (10 %);Trastornos del com ortamiento: dficit de atencin hi eractividad

poco contacto visual, movimientos de manos estereotipados,

lenguaje rpido y perseverante, comportamiento violento (minora).

Com ortamiento autista.

Varones transmisores: portadores de la (pre - mutacin), pero son

clnicamente normales, pero tienen predisposicin a desarrollar unamutacin completa.


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Sndrome de X frgilSndrome de X frgilFenotipo en Hembras:

Portadoras heterocigotas de la mutacin completa (50% tienen retardo mental): fenotipo extremadamente

variable, desde trastorno del aprendizaje con CI

normal hasta retardo mental severo. Fenotiposimilaral varn afectado.

Portadoras de la pre - mutacin: clnicamente normales.

La variabilidad de la expresin en hembras portadoras de

la mutacin completa: el grado de retardo mental se

corre ac ona con e patr n e nact vac n e .


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Sndrome de X frgilSndrome de X frgilGentica Molecular:

Trinucletido (CGG)n: rango normal en la poblacin: ~2 y ~60. .

Varones transmisores y hembras sanas portadoras: 60 - 200 repeticiones

(premutacin). Sin fenotipo clnico y muy rara expresin. ,

se heredan, especialmente a travs de la madre, expandindose

a mas de 200 repeticiones, con expresin clnica y citogentica.

Individuos afectados: > 200 re eticiones hasta ms de 1000.

Se desconoce si la amplificacin ocurre durante la meisis odespus de la concepcin en el cromosoma maternal heredado

(Impronta).

Se desconoce por qu la amplificacin (> 200) causa la fragilidad.

Deprivacin de dTTP aumento de dCTP: replicacin incompletade ADN repetitivo.La regin del FRAXA normalmente se replica tardamente; la

amplificacin de la repeticin (CGG)n induce la metilacin y

la replicacin es mas tarda an, lo cual dara una cromatina

descondensada.


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Sndrome de X frgilSndrome de X frgilen :

Secuencia (CGG)n repetitiva en la regin 5` no traducida del 1 exon. Expresado en

muchos tejidos, especialmente nervioso, en individuos normales.

Repeticiones (CGG)n > 200, induce la metilacin en la isla CpG (secuencias reguladoras

del gen) localizadas corriente arriba del FMR1.

Deleciones y mutaciones puntuales en el gen FMR1 y fenotipo de Sndrome de X Frgil.

Funcin y expresin: La protena del gen FMR1 contiene dos secuencias `motif

(dominio KH y RGG), descritas en Ribonucleoprotenas nucleares heterogneas(RNPnh) que se unen al pre - ARNm. Su expresin es en citoplasma de neuronas,

espermatogonias y clulas esofgicas, principalmente; se han reportado isoformas de

empalmes alternativos, desconocindosesus funciones.Expresin en feto y post - natal.


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Estudios complementarios:

Anlisis molecular: tamao de la repeticin (CGG)n en el genFMR1: PCR- ensayo de metilacin

Mutacin com leta: > de 200 co ias.Pre - mutacin: 60 - 200 copias; metilacin.

Secuenciacin del gen FMR1. .

Evaluaciones:Psicol ica, Cardaca, neurol ica, electroencefalo rafa.

Tratamiento:No hay tratamiento especfico. c o co: ay repor es e me or a en un peque o su - grupo e

pacientes, pero los resultados en general no son convincentes.

Tratamiento neurolgico en los casos de trastorno delcomportamiento severo (violencia), convulsiones, dficit de atenciny aprendizaje.Terapia ocupacional y del lenguaje.Control de complicaciones asociadas.


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yy

La hemofilia A (HA) es considerada laorma c s ca e emo a y a esdenominada enfermedad de Christmas. Son

causadas por una deficiencia congnita delfactor VIII IX res ectivamente lo ueresulta en una generacin insuficiente de

travs de la va intrnseca de la cascada dea coagu ac n.


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Vas intrnseca e extrnseca de la coa ulacin


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Frecuencia:

La incidencia de HA en Norte Amrica y Europa ese por ca a . varones nac os, m entras que eHB es de 1 por cada 30.000 varones.

La incidencia mundial de HA es de 1 por cada 5.000arones nac os. no t ene stor a am ar.; y e

HB es de 1 por cada 25.000 varones (1/4 de todos losasos e emo a .


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Morbi-mortalidad:

Antes de la terapia de reemplazo en 1960 los afectadosseveros tenan una expectativa de vida de 11 aos, lo que

para los 80s se haba elevado a ms de 50-60 aos.En 1983 75% de pacientes severos: seroconversinpor infeccin con HIV.

Actualmente mortalidad dos veces mayor que unapersona sana.1 3 emorrag a ntracranea .

25 % de los nios entre 6-18 aos se desempea pore a o e o norma en re erenc a a su capac aintelectual.

ro emas emoc ona es y e comportam ento.


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Clasificacin de la hemofilia

- Segn los sntomas clnicos de sangrado.

- Segn los niveles plasmticos del factor VIII o IX:


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Hemofilia A: Hemartrosis de rodilla hematoma


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Gentica molecular:

- Factor VIII: Xq28 186 Kb 26 exones

ms de 600 95 % sustituciones de bases 5% inversionesdeleciones, inserciones.Las inversiones slo en formasseveras de HA lle ando hasta un 42 %

Polimorfismos: BclI, (CA)n entre otros.

- Factor IX: Xq27.1-q27.2 34 Kb 8 exones

ms de 300 alta tasa de sustituciones de basesPolimorfismos: HinfI, XmnI, TaqI entre otros.


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Diagnstico de Hemofilia A por RFLPs


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n rome e ettn rome e ett


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Locus del Gen: Xq28Locus del Gen: Xq28

CpG

M Gen: MECP2Gen: MECP2

Protena: MeCP2 Meth lProtena: MeCP2 Meth l

CpG

MMeCP2

CpG binding protein 2)CpG binding protein 2)p

MMeCP2Histona

deac

R106W y R133C disminuyenR106W y R133C disminuyen

p

MeCP2

mSIN3A

Afinidad por ADN metiladoAfinidad por ADN metilado

99% de casos son espordicos99% de casos son espordicos

CpGmSIN3A


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nc enc a:nc enc a:

USA 1 en 23 000 (Dakota del NorteUSA 1 en 23 000 (Dakota del Norte Sudoeste de Suecia 1 en 15.000Sudoeste de Suecia 1 en 15.000

Tokio 1 en 20.000 a 45.000Tokio 1 en 20.000 a 45.000

Venezuela los estudios de Lilia Negrn y Lilia NuezVenezuela los estudios de Lilia Negrn y Lilia Nuezen 10a: 8 nias con S Retten 10a: 8 nias con S Rett

Morbimortalidad:Morbimortalidad:5to y 6ta dcada de la vida, presentan severas5to y 6ta dcada de la vida, presentan severas

disabilidades.disabilidades.


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Tasa de supervivencia declina >10aTasa de supervivencia declina >10a

A los 35a es del 27%A los 35a es del 27% Mortalidad: ocurre por muerte sbita o secundaria aMortalidad: ocurre por muerte sbita o secundaria a

infecciones res iratoriasinfecciones res iratorias

Factores de riesgos: Convulsiones,Factores de riesgos: Convulsiones,, ., .

La expectativa de vida es ms favorable que losLa expectativa de vida es ms favorable que los


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Edad de comienzo: 6Edad de comienzo: 6--18m18m

. .. .

Caractersticas ms resaltantes:Caractersticas ms resaltantes:

AutismoAutismo --AtaxiaAtaxia --DemenciaDemencia

Prdida del uso intencional del movimiento dePrdida del uso intencional del movimiento delas manos.las manos.


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Criterios diagnsticos revisados 2010Criterios diagnsticos revisados 2010

ConsidereConsidere elel diagnsticodiagnstico cuandocuando sese observeobserveDesaceleracinDesaceleracin deldel permetropermetro cranealcraneal entreentre loslos 55 mesesmeses

yy osos 44 aosaos ee v av a..

1. Perodo de regresin seguido de recuperacin o1. Perodo de regresin seguido de recuperacin o

2. Todos los criterios principales y todos los criterios2. Todos los criterios principales y todos los criteriosde exclusinde exclusin

3. Los criterios de soporte no son requerido aunque3. Los criterios de soporte no son requerido aunquea menudo estn presentesa menudo estn presentes


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equer os para s n rome eequer os para s n rome e ee a p coa p co 1.1. Perodo de regresin seguido de recuperacinPerodo de regresin seguido de recuperacin oo

estabilizacinestabilizacin

2. Al2. Al menosmenos 22 de los 4de los 4 criterioscriterios rinci alesrinci ales 33. 5. 5 de los 11de los 11 criterioscriterios dede soportesoporte

r ter osr ter os pr nc pa espr nc pa es 11. Prdida parcial o completa del. Prdida parcial o completa del usouso propositivopropositivo dede laslas

habilidadeshabilidades dede laslas manosmanos

.. 3. Abormalidades en la marcha: deteriorada (dispraxica)3. Abormalidades en la marcha: deteriorada (dispraxica)

ausenc a e a a aausenc a e a a a

4. Movimientos estereotipados de manos4. Movimientos estereotipados de manos


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Criterios deCriterios de ExclusionExclusion parapara RettRett tpicotpico

1.1. DaoDao cerebralcerebral secundariosecundario a trauma (a trauma (periperi-- oror

,, ,,infeccininfeccin severasevera queque causecause problemasproblemas

neuro g cosneuro g cos 2.2. DesarrolloDesarrollo sicomotorsicomotor ruesorueso anormalanormal en losen los

primerosprimeros 66 mesesmeses dede vidavida


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CriteriosCriterios dede soportesoporte parapara RettRett atpicoatpico

.. AlteracionesAlteraciones de lade la respiracinrespiracin durantedurante lala vigiliavigilia

2. Bruxismo durante la vigilia2. Bruxismo durante la vigilia 3. Patrn del sueo deteriorado3. Patrn del sueo deteriorado

4. Tono muscular anormal4. Tono muscular anormal

5. Alteraciones vasomotoras5. Alteraciones vasomotoras perofricasperofricas 6. Escoliosis/cifosis6. Escoliosis/cifosis

7.7. RetradoRetrado en el crecimientoen el crecimiento

8. Pies y8. Pies y manosmanos pequeospequeos yy frosfros 9.9. RisaRisa inapropiadainapropiada

10.10. RespuestaRespuesta disminuidadisminuida al doloral dolor

11.11. ComunicacinComunicacin ocularocular intensaintensa


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66--18 meses18 meses

Desinters or las actividades de ue o hi otona.Desinters or las actividades de ue o hi otona.

Estadio IIEstadio II (regresin)(regresin)

11--3 aos3 aos Regresin rpida; irritabilidad; sntomas parecidos alRegresin rpida; irritabilidad; sntomas parecidos al

autismo.autismo.

Estadio IIIEstadio III (estacionario)(estacionario)

22--10 aos10 aos

onvu s ones severas; re raso men a ; ava o eonvu s ones severas; re raso men a ; ava o emanos"; hiperventilacin; bruxismo (rechinar demanos"; hiperventilacin; bruxismo (rechinar de

dientes ; aerofa ia.dientes ; aerofa ia.Estadio IVEstadio IV (comienzo tardo)(comienzo tardo)

+ 10 aos+ 10 aos

Escoliosis (curvatura de la columna); debilidadEscoliosis (curvatura de la columna); debilidadmuscular; rigidez; mejora en el contacto ocular.muscular; rigidez; mejora en el contacto ocular.


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Clnico (Criterios Diagnsticos)Clnico (Criterios Diagnsticos)

Exmenes complementariosExmenes complementarios::

Anlisis molecular del gen MeCP2Anlisis molecular del gen MeCP2euro m genes: a ro a cere ra , cere e ar,euro m genes: a ro a cere ra , cere e ar,

disminucin de mielinadisminucin de mielina

ECG: onda T invertida y QT prolongadoECG: onda T invertida y QT prolongado


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EEG: anormalEEG: anormal

Neurosensoriales: PE Tallo Cerebral: anormalidades deNeurosensoriales: PE Tallo Cerebral: anormalidades deconduccinconduccin

Potenciales evocados visuales: anormalesPotenciales evocados visuales: anormales

ElectromiografasElectromiografas

on oreo resp ra or o noc urnoon oreo resp ra or o noc urno

Pruebas psicomtricasPruebas psicomtricas


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Una pareja con una hija con SR tiene el 0,5% (1/200)Una pareja con una hija con SR tiene el 0,5% (1/200)

de tener otra hija con SR.de tener otra hija con SR. Si la pareja tiene resultado negativo en la prueba deSi la pareja tiene resultado negativo en la prueba de

portador, su riesgo es menor del 0,5% (no puedeportador, su riesgo es menor del 0,5% (no puede

descartar la posibilidad de mosaicismo gonadal)descartar la posibilidad de mosaicismo gonadal) Se uede hacer Dx renatal si la mutacin a ha sidoSe uede hacer Dx renatal si la mutacin a ha sido

identificada en al hijaidentificada en al hija


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Farmaco g co: para e mane o e as convu s ones yFarmaco g co: para e mane o e as convu s ones ysintomtico (reflujo GE, constipacin, aerofagia)sintomtico (reflujo GE, constipacin, aerofagia)

u a os genera esu a os genera es

Fisioterapeutico: terapia fsica, Ejercicio deFisioterapeutico: terapia fsica, Ejercicio dere a tac n, terap a ocupac ona .re a tac n, terap a ocupac ona .

MusicoterapiaMusicoterapia

HidroterapiaHidroterapia

PsicopedagogaPsicopedagoga Manejado por un equipo multidisciplinarioManejado por un equipo multidisciplinario


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andro nicaandro nica


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nsens a an rog n cansens a an rog n ca El sndrome de insensibilidad andrognica (AIS)

a a en a mascu n zac n norma en n v uos ,

vivos, con una expresin fenotpica muy variable desde laforma completa (CAIS) hasta las parciales (PAIS) en

hombres con fenotipo normal cuya nica manifestacin es

la azoospermia


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Mutacin con rdida de funcin en el en del rece tor

de andrgenos (Xq11-q12)


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Mortalidad/Morbilidad:Poca morbimortalidad mdica: gonadoblastomas

Morbilidad psicolgica comn. (problemas de identidad,

percepciones del gnero, sensibilidad del sistema de salud)

Raza y sexo:

Todos los pacientes son cromosmica y gonadalmentehombres

Trmino Sexo=atributos fsicos

Gnero=concepcin individual del s mismo.Rol social

a mayor a ene un g nero emen no

Identidad de gnero en PAIS es ms complejo


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Antecedentes:Masas inguinales en perodo neonatal

Amenorrea primaria con antecedentes de hernias inguinales

o gnadas en canales inguinales confundidas con ovarios

Examen fsico:

CAIS: genitales externos femeninos con subdesarrollo de

labios y vagina. RN: masa inguinal uni o bilateral.

Adolescentes: masas inguinales, sin vello pbico o axilar, vello

, , .

PAIS: apariencia genital variable. Usualmente

clitoromegalia y fusin parcial de pliegues labioescrotales.

Desarrollo mamario normal, vello ailar y pbico presente menor

. .

Criptorqudia o no. Formas menos severas.


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F d PAIS


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Formas menos severas de PAIS:

Sndrome de Reifenstein: genitales externos masculinos con

hi os adias erineoescrotal vello bico axilar normal.

Vello corporal y barba escasa, ginecomastia y

criptorqudia.Derivados de Wolff variables

Sndrome del hombre infrtil: fenotipo externo masculino,

.

azoospermia u oligospermia severa. Derivados de Wolffnormales. Testculos en escroto.

Sndrome del hombre frtil subvirilizado: fenotipo

masculino con falo pequeo, barba y vello corporal

mnimo y ginecomastia. Derivados de Wollf normales.


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Estudios complementarios:

Cariotipo: 46,XY Niveles de testosterona y DHT: Normal .

Ecograma plvico

Bio sia onadal: estructura testicular.

Tratamiento:

M d co:Terapia de reemplazo hormonal: Todos los pctes con CAIS y

.

Reemplazo estrognico progresivo. Progesterona poca ventaja.

En PAIS terapia similar a CAIS. En identidad masculina DHTApoyo Psicolgico: Asesoramiento, riesgo de recurrencia 25%

u r rg co: rqu ectom a tar a esarro o pu era espont neo

CAIS : alargamiento vaginal


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n rome ron rome ro-- ac oac o-- g ag a

9herencia ligada al sexo

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