Análisis multivariado del Ki67 como factor pronóstico en cáncer de mama

Enrique Lerma, Alberto Gallardo, Paola Murata, Bárbara García-Valdecasas, Rolando Terán, Agustí Barnadas.

Objetivos:La determinación de Ki67 puede predecir el pronóstico y la respuesta al tratamiento de carcinomas mamarios. De hecho, este gen está incluido entre los seleccionados para la determinación del “RecurrentScore” y para la caracterización molecular de tumores tipo “luminal B”. Recientemente se han publicado indicaciones y recomendaciones para la determinación inmunohistoquímica de ki67 (Dowsett, 2011), pero aun deben clarificarse algunos aspectos metodológicos. En este trabajo comparamos la correlación con supervivencia y otras características patológicas incluyendo grado y recuento mitótico de los dos puntos de corte comúnmente aceptados (14% vs 20%).

Material y métodos:Novecientos cincuenta casos de carcinoma de mama invasor operados en nuestro centro entre 2005 y 2011 fueron revisados retrospectivamente. Se actualizó el seguimiento (Media de 62,5 meses; rango: 0.76-107 meses), y se revisó el informe de patología y del estudio inmunohistoquímico, incluyendo los de receptores hormonales, her-2 y ki67. El porcentaje de Ki67 se había determinado contando 500 núcleos consecutivos en casos con tinción homogénea o alternado zonas con distinta densidad de tinción en casos donde ésta era heterogénea. Los análisis estadísticos correspondientes fueron realizados con SPSS/win 21 statistical software package (SPSS, Chicago, IL, USA). Resultados:

La tabla 1 muestra los principales datos clinicopatológicos de los subtipos histológicos mas frecuentes. Ki67 elevado, considerando ambos puntos de corte, tuvo relación estadística significativa con edad >50%, tamaño del tumor, afectación ganglionar, metástasis, tipo y grado histológicos, invasión vascular, negatividad de receptores hormonales y positividad de HER2. La figura 1 muestra tinciones inmunohistoquímicaspara ki67. También se advirtió una correlación inversa con supervivencia global (OS) y libre de enfermedad (DFS) con ambos puntos de corte de Ki67>14% (p = 0,026 OS, DFS p = 0,026) y Ki67>20% (OS p = 0,000, p DFS = 0,043) el análisis univariado (figura 2). El análisis multivariado detectó la relación de ki67> 14% con OS (p=0.017, HR 12.6; C.I. 1.56-101.56) (regresionde Cox) y tamaño tumoral (0.016). Además, se confirmó que Ki67 es una variable continua asociada con OS (p=0.000, HR 1.04; C.I. 1.021-1.062) (tabla 2)Dado el paralelismo entre ki67 y mitosis, exploramos la posibilidad de sustituir en el gradación histológica el índice mitótico por Ki67 estratificado entre 0-10%, 11-19% y Ki67 ≥ 20%. Así se incrementaron los tumores grado 3 y hubo mejor correlación con OS y DFS en el estudio univariado (p=0.000 para ambas)

Conclusiones:ki67 elevado puede indicar una mejor respuesta a la quimioterapia en carcinomas agresivos y predecir una menor supervivencia de las pacientes con carcinoma invasor de mama.

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Universidad Autonoma de Barcelona, Barcelona.

Figura 1: Tinción inmunohistoquímica para Ki67 en diferentes carcinomas de mama

Tabla 1: Principales datos clinicopatológicos

Figura 2: Supervivencia, análisis univariado

Tabla 2: Supervivencia, análisis multivariado

Bibliografía:- Alco G, Bozdogan A, Selamoglu D, Pilanci KN, Tuzlali S, Ordu C, Igdem S, Okkan S, Dincer M, Demir G, Ozmen V (2015) Clinical and histopathological factors associated with Ki-67 expression in breast cancer patients. Oncology letters 9(3): 1046-1054- Dowsett M, Nielsen TO, A'Hern R, Bartlett J, Coombes RC, Cuzick J, Ellis M, Henry NL, Hugh JC, Lively T, McShane L, Paik S, Penault-Llorca F, Prudkin L, Regan M, Salter J, Sotiriou C, Smith IE, Viale G, Zujewski JA, Hayes DF, International Ki-67 in Breast Cancer Working G (2011) Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer working group. Journal of the National Cancer Institute 103(22): 1656-64- Inwald EC, Klinkhammer-Schalke M, Hofstadter F, Zeman F, Koller M, Gerstenhauer M, Ortmann O (2013) Ki-67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: results of a large population-based cohort of a cancer registry. Breast cancer research and treatment 139(2): 539-52