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141ANALES Sis San Navarra 2003, Vol. 26, Suplemento 1

RESUMENLos metales están entre los tóxicos más antiguos

conocidos por el hombre. En el industrializado mundoactual las fuentes de exposición a metales son ubicuastanto en el campo laboral como a partir de agua, los ali-mentos o el ambiente contaminados. Su toxicidad estácaracterizada por el elemento metálico en cuestiónpero se ve modificada por el tipo de compuesto, orgá-nico o inorgánico y sus características de hidro o lipo-solubilidad, que determina su toxicocinética y portanto sus posibilidad de alcanzar sus dianas. Las bio-moléculas más afectadas por los metales son las prote-ínas con actividad enzimática por lo que su patologíaes multisistema. Los principales sistemas afectadosson el gastrointestinal, neurológico central y periféri-co, hemático y renal. Algunos de los compuestos metá-licos son carcinógenos. Los metales se benefician deun tratamiento condicionado por su reactividad quími-ca. Pueden ser inactivados y eliminados mediante laadministración de substancias quelantes que produ-cen con ellos moléculas complejas, atóxicas y excreta-bles. Los principales agentes quelantes son: BAL (Bri-tish Anti-Lewisite o dimercaprol), DMPS (ácido2,3-dimercapto-1-propanosulfonico) y DMSA (ácidomeso-2,3-dimercatosuccínico o Succimer), EDTA, Peni-cilamina (β,β-dimetilcisteína) y Desferoxamina. Seexponen a continuación las características toxicociné-ticas, mecanismo de acción, clínica y tratamiento dealguno de los metales y metaloides más relevantes:plomo, mercurio y arsénico.

Palabras clave. Toxicidad. Metales. Plomo. Mercu-rio. Arsénico.

ABSTRACTMetals are amongst the oldest toxic substances

known to man. In today’s industrialized world thesources of exposure to metals are ubiquitous both inthe field of work and from polluted water, foodstuffsand the environment. Their toxicity is characterizedby the metallic element in question, but this ismodified by the type of compound, whether organicor inorganic, and its characteristics of hydrosolubilityand liposolubility, which determines its toxicokineticsand thus the possibilities of it reaching its targets.The biomolecules most affected by metals are theproteins with enzymatic activity, which is why theirpathology is multisystemic. The principal systemsaffected are the gastrointestinal, central andperipheral neurological, haematic and renal. Somemetallic compounds are carcinogenic. Metals’streatment is conditioned by their chemical reactivity.They can be deactivated and eliminated by theadministering of chelating agents that producecomplex molecules, which are non-toxic and can beexcreted. The principal chelating agents are: BAL(British Anti-Lewisite or dimercaprol) DMPS (2,3-Dimercapto-1-propanesulfonic Acid) and DMSA(meso-2,3-Dimercaptosuccinic or Succimer), EDTA,Penicilamine (β,β-dimethylcysteine) andDeferoxamine. Toxicokinetic characteristics,mechanism of action, clinical picture and treatment ofsome of the most relevant metals and metalloids:lead, mercury and arsenic, are considered.

Key words. Toxicity. Metals. Lead. Mercury.Arsenic.

Intoxicación por metales

Metal poisoning

A. Ferrer

Correspondencia:Ana Ferrer DufolUnidad de Toxicología ClínicaHospital Clínico UniversitarioSan Juan Bosco, 1550009 ZaragozaTfno. 976 556400 (ext 3900)Fax: 976 353620E-mail: [email protected]

Unidad de Toxicología Clínica. Hospital ClínicoUniversitario. Zaragoza.

ANALES Sis San Navarra 2003; 26 (Supl. 1): 141-153.

A. Ferrer

142 ANALES Sis San Navarra 2003, Vol. 26, Suplemento 1

INTRODUCCIÓN

Se llama metales a los elementos quí-micos situados a la izquierda y centro de latabla del sistema periódico. Se clasificanen metales alcalinos y alcalinotérreos delos grupos I y II A, los metales de transicióny los grupos III y IV A. Algunos elementosintermedios como el As del grupo VA seestudian habitualmente junto a los meta-les. En todos estos grupos se encuentranmetales muy relevantes desde el punto devista toxicológico.

Sus características químicas se basanen su estructura electrónica que condicio-na las preferencias de enlace en que pre-dominan el enlace metálico, que se esta-blece entre átomos del mismo elemento,caracterizado por la formación de estruc-turas cristalinas en que cada átomo com-parte los electrones de muchos de susvecinos, y el enlace iónico, sobre todoentre los metales alcalinos y alcalinotérre-os y los no metales1.

Así, los elementos metálicos dan lugara diferentes tipos de compuestos:

- Metales en estado elemental.

- Compuestos inorgánicos: halogenuros,hidroxilos, oxoácidos.

- Compuestos orgánicos: alquilos, aceta-tos, fenilos.

Los metales en forma inorgánica sonlos componentes fundamentales de losminerales de la corteza terrestre por loque se cuentan entre los agentes químicostóxicos de origen natural más antiguamen-te conocidos por el hombre.

El contacto humano con compuestosmetálicos se produce a través del agua ylos alimentos, normalmente a dosis bajas,pero su toxicidad a lo largo de la historiase ha expresado sobre todo por una expo-sición profesional en las actividades mine-ras y, más anecdóticamente, al emplearsecon fines homicidas. Los principales auto-res clásicos que se ocuparon de temastoxicológicos describieron ya intoxicacio-nes crónicas por metales relacionados conla minería de los elementos más tóxicoscomo el mercurio o el plomo. Por otraparte el semi-metal arsénico ha sido unode los tóxicos más empleados con finessuicidas y homicidas.

En la actualidad las fuentes de exposi-ción a estas substancias se han ampliadomucho en relación con la actividad agríco-la e industrial. Un ejemplo de ello es elespectacular aumento de plomo en laatmósfera que ha llevado a la contamina-ción del hielo de las zonas polares, relacio-nado con su empleo como antidetonanteen las gasolinas2.

Por otra parte hay que recordar que lamayoría de los oligoelementos considera-dos imprescindibles para el correcto fun-cionamiento del organismo en concentra-ciones traza son metálicos: Fe, Cu, Mn, Zn,Co, Mb, Se, Cr, Sn, Va, Si y Ni. Algunos delos alcalinos (Na, K) y alcalinotérreos (Ca)y el Mg son cationes de extraordinariaimportancia para el correcto funciona-miento celular y se encuentran en alta con-centración. Una de las principales funcio-nes de los oligoelementos metálicos esformar parte de las denominadas metalo-enzimas en las que intervienen como coen-zimas. En algunos casos, como el Zn, esta-bilizan estados intermedios. En otroscomo el Fe o el Cu en la citocromooxidasaactúan en reacciones redox como inter-cambiadores de electrones3.

Se consideran a continuación algunosaspectos de la toxicología de los metalesque es común al conjunto de ellos y des-pués se estudiarán en detalle tres de loselementos seleccionados entre los quepresentan mayor interés toxicológico.

FUENTES DE EXPOSICIÓNCAUSANTES DE PATOLOGÍAHUMANA

En la actualidad la exposición a ele-mentos metálicos se produce de formaespecífica en la actividad laboral, como hasucedido a lo largo de la historia, pero ade-más la población general entra en contac-to con ellos a través del agua, los alimen-tos y el ambiente, donde su presencia seha incrementado por la intervención de laactividad industrial humana sobre losciclos hidrogeológicos4.

Un gran número de actividades indus-triales implica la manipulación de metales.Entre ellas hay que destacar la minería ylas industrias de transformación, fundicio-nes y metalurgia en general. Actividades


INTOXICACIÓN POR METALES

específicas producen riesgos mayoresfrente a determinados elementos, como laexposición al plomo en las empresas debaterías o exposición al mercurio en lasoperaciones de electrólisis. Los trabajado-res dentales han recibido una notable aten-ción en las últimas décadas por su poten-cial exposición al berilio, mercurio yníquel.

Se encuentran elementos metálicos enel agua y en los alimentos. Esta presenciaes imprescindible en el caso de muchos deellos, mencionados como metales esencia-les, pero resulta tóxica cuando la concen-tración excede determinados límites ocuando se trata de alguno de los elemen-tos más peligrosos. Era clásica, por ejem-plo, la presencia de plomo en el agua pro-cedente de las tuberías. Algunas de lasepidemias tóxicas alimentarias más graveshan implicado elementos metálicos, comoel Hg en la enfermedad de Minamata5 o delas producidas por compuestos organo-mercuriales empleados como fungicidasen el tratamiento del grano6. La fuente deexposición alimentaria mantiene su impor-tancia como se ha demostrado en la epide-mia de arsenicosis por consumo de aguade pozo con alta concentración de As endiversos países asiáticos a lo largo de losaños 907.

Otra fuente de exposición es la atmósfe-ra potencialmente contaminada por diver-sos metales en forma de polvos, humos oaerosoles, con frecuencia de origen indus-trial, procedentes de combustiones fósilesy por su presencia en la gasolina4.

FACTORES TOXICOCINÉTICOS

Las características y efectividad deltransporte de membrana condicionan laexpresión de la toxicidad de las substan-cias químicas al determinar su tiempo depermanencia junto a sus dianas. Estascaracterísticas dependen de diversos fac-tores entre los que destaca la hidro o lipo-solubilidad, volatilidad, Pm y la existenciade mecanismos específicos de transporte.

En el caso de los compuestos metálicoslas características mencionadas puedendiferir mucho entre distintos compuestosdel mismo elemento. Las moléculas inorgá-nicas tienden a ser más hidrosolubles que

las orgánicas aunque algunas sales, porejemplo de plomo, son totalmente insolu-bles como sulfato, carbonato, cromato,fosfato y sulfuro de plomo. Tampoco todaslas moléculas orgánicas presentan lamisma liposolubilidad como se verifica enel caso de los compuestos organomercu-riales.

En relación con la absorción y la distri-bución, los compuestos organometálicosse benefician de una mejor difusión por loque se absorben bien por vía digestiva eincluso pueden absorberse por vía cutá-nea. La vía respiratoria es importante en elmercurio, que es el único metal volátil, yen la exposición a humos y vapores metá-licos en condiciones extremas de tempera-tura y también a partículas, como en elcaso del Pb que es fagocitado por losmacrófagos alveolares. Las sales metálicasinorgánicas se absorben y difunden conmayor dificultad y algún compuesto, comoel mercurio metal, no se absorbe por víadigestiva salvo a dosis muy altas.

El metabolismo de los compuestosmetálicos afecta en general muy poco a sutoxicidad. Los compuestos orgánicos tien-den a transformarse en inorgánicos lenta-mente aunque en algún caso, como el As,sucede lo contrario.

La vida media de los compuestos metá-licos en el organismo es variable pero tien-de a ser prolongada debido a su afinidad yacumulación en el hueso. Se acumulan, porejemplo el Pb y el Cd con vidas mediassuperiores a los 20 años, mientras queotros como el As o el Cr no se acumulan ytienen vidas medias de días, aunque pue-den detectarse durante más tiempo enlugares considerados de eliminación comopelo y uñas. La sangre, orina y pelo son lasmuestras biológicas más empleadas paramedir una exposición o dosis. Las dos pri-meras para determinar una exposiciónreciente y la última para determinar unaexposición anterior y su evolución en eltiempo.

MECANISMO DE ACCIÓN TÓXICA

La toxicidad de los compuestos metáli-cos se diferencia de la mayoría de las molé-culas orgánicas por el hecho de dependerde manera muy característica del elemen-

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to metálico en cuestión, aunque, como seha indicado, la expresión de esa toxicidaddepende también de las modificacionestoxicocinéticas derivadas del tipo de molé-cula: por ejemplo, el mercurio orgánico esprincipalmente neurotóxico por su capaci-dad de atravesar la barrera hematoencefá-lica, mientras que el cloruro mercúrico esnefrotóxico al eliminarse por el riñón.

Entre los elementos metálicos intrínse-camente más tóxicos se encuentran losmetales pesados Pb, Hg y el semi-metal As.

Otro factor que influye en la toxicidadde los compuestos metálicos es el estadode valencia en que el elemento metálico seencuentra. Así, el As III es más tóxico queel As V y el Cr VI es más peligroso que el III.

Las dianas de toxicidad de los metalesson proteínas, muchas de ellas con activi-dad enzimática, afectando a diversos pro-cesos bioquímicos, membranas celulares yorgánulos. Los efectos tóxicos de los meta-les se ejercen, salvo pocas excepciones,por interacción entre el ión metálico librey la diana.

Son tóxicos eminentemente lesionalesque afectan gravemente a funciones celu-lares fundamentales para su supervivenciapor mecanismos complejos, no siemprebien conocidos. Entre ellos destacan:

- Interacción con metales esenciales porsimilitud electrónica.

- Formación de complejos metal-proteínacon inactivación de su función.

- Inhibición enzimática de proteínas congrupos SH-.

- Afectación de orgánulos celulares: mito-condrias, lisosomas, microtúbulos.

CUADROS CLÍNICOS

Los metales, como cualquier otrogrupo de agentes químicos, pueden produ-cir una patología aguda, desarrollada rápi-damente tras el contacto con una dosisalta, o crónica por exposición a dosis bajaa largo plazo.

La toxicidad aguda por metales es pocofrecuente. Son muy escasas las intoxica-ciones suicidas u homicidas por vía diges-tiva, capaces de producir cuadros clínicosmuy graves o fulminantes, con afectación

digestiva, cardiovascular, neurológica ohepatorrenal. Una situación clínica másfrecuente es el cuadro de fiebre de losmetales, tras exposición respiratoria en elmedio laboral a humos metálicos.

Las intoxicaciones subagudas o cróni-cas, predominantemente de origen laboral,han disminuido con el control en lasempresas de los valores límites ambienta-les para agentes químicos. Las exposicio-nes a dosis bajas a largo plazo, proceden-tes de fuentes alimentarias o ambientales,pueden producir los cuadros típicos deintoxicación crónica, como ha sucedido enel caso mencionado del As o manifestarseen forma de efectos aislados, como la dis-minución de CI en niños expuestos al Pb.

Otro posible efecto a largo plazo es lacarcinogénesis8. La International Agency forResearch on Cancer (IARC) ha incluido enel Grupo I (Agentes carcinógenos en huma-nos) a: arsénico, berilio, cadmio, cromo(VI) y níquel. Circunstancias de exposiciónclasificadas en el mismo grupo son la pro-ducción de aluminio y la fundición de hie-rro y acero9.

TRATAMIENTO ANTIDÓTICO:QUELACIÓN

El conjunto de los elementos metálicosse beneficia de un tipo de tratamientoespecífico basado en su reactividad quími-ca que les capacita para la formación decomplejos con diversas substancias deno-minadas agentes quelantes10. Se formancompuestos coordinados atóxicos e hidro-solubles que se eliminan por la orina. Lateoría de quelación de los metales indicaque los cationes de metales blandos comoel Hg2+, forman complejos estables conmoléculas donantes de sulfuros (BAL-Bri-tish Anti-Lewisite) mientras que los catio-nes de metales duros, alcalinos y alcalino-térreos tienen más afinidad por los gruposCOO- (EDTA) y los intermedios como elPb2+ o el As3+ se acomplejan con ambostipos de ligandos y los donantes de nitró-geno11.

Los agentes quelantes deben ser hidro-solubles, capaces de penetrar en los teji-dos de almacenamiento de metales y tenerbaja afinidad por metales esenciales. Entreellos están:



- BAL-British Anti-Lewisite- (dimercaprol):Se ha utilizado en las intoxicaciones porarsénico, mercurio y plomo11.

- DMPS (ácido 2,3-dimercapto-1-propano-sulfónico) y DMSA (ácido meso-2,3-dimercatosuccínico o Succimer): deriva-dos del BAL, hidrosolubles, empleadosen la intoxicación crónica por los mis-mos agentes12.

- Derivados del ácido etilendiaminotetraa-cético (EDTA): la sal cálcico disódica escapaz de quelar diversos metales pesa-dos pero se ha empleado sobre todo enlas intoxicaciones por plomo13.

- Penicilamina (ß,ß-dimetilcisteína): Seemplea por vía oral para las intoxicacio-nes por plomo, arsénico y mercurio14.

- Desferoxamina: forma complejos con elhierro14.

PLOMO (Pb)

El plomo es un metal pesado, gris yblando muy difundido en la corteza terres-tre. Se encuentra en la naturaleza comomezcla de 3 isótopos (206, 207 y 208). Suforma más abundante es el sulfuro (PbS),formando las menas de galena. Con fre-cuencia está asociado a otros metales,como plata, cobre, cinc, hierro y antimo-nio. Forma compuestos en estado devalencia 2+ y 3+, orgánicos, como acetato,tetraetilo y tetrametilo e inorgánicos,como nitrato, arsenato, carbonato, cloru-ro, óxidos y silicato1. Por su bajo punto defusión fue uno de los primeros metalesempleados por el hombre y su intoxica-ción crónica, el saturnismo, se conocedesde la antigüedad.

La principal fuente ambiental de plomoha sido la gasolina, de la que se está supri-miendo. La exposición al plomo en medioprofesional se produce en actividades deminería, fundiciones, fabricación y empleode pinturas, baterías, tuberías, plaguici-das, envases con soldaduras de plomo,vajillas y cerámicas. En los últimos años seha prestado especial atención al impactoambiental de los perdigones empleados enla caza. El uso de aditivos de plomo en laspinturas de uso doméstico se ha ido res-tringiendo en las últimas décadas, sobre

todo por el peligro que representan paralos niños2.

Aunque no suele producir intoxicacio-nes agudas, su acumulación en el organis-mo hace que la exposición a dosis bajas alargo plazo, en el medio laboral o a travésdel aire, el agua o los alimentos dé lugar ala expresión de una toxicidad crónica. Par-tiendo de que la exposición a una ciertaconcentración de plomo es inevitable, seconsidera que la concentración sanguíneade plomo normal en la población no espe-cialmente expuesta es de 10 µg/dl comomáximo y que el nivel a partir del cual hayque tomar medidas en los niños es de 10-14 µg/dl15.

El Pb penetra en el organismo portodas las vías. En los pulmones se absorbebien en forma de humos o partículas finasque son fagocitadas por los macrófagosalveolares. La absorción gastrointestinaldepende de la solubilidad del tipo de sal ydel tamaño de las partículas. Los adultosno absorben por esta vía más del 20-30%de la dosis ingerida pero en los niños sealcanza hasta un 50%16. La absorción cutá-nea tiene escasa importancia aunque pue-den absorberse las formas orgánicas. Ade-más, el plomo de los proyectiles terminasolubilizándose y distribuyéndose desdelos tejidos donde han quedado alojados.

En la sangre, la mayor parte del plomoabsorbido se encuentra en el interior de loshematíes. Desde aquí se distribuye a lostejidos alcanzándose una mayor concentra-ción en huesos, dientes, hígado, pulmón,riñón, cerebro y bazo17. En los dos primerosterritorios se acumula el 95% de la cargaorgánica total de plomo. El hueso es elterritorio preferente de acumulación, ensubstitución del Ca y, aunque no causa allíningún problema, puede ser origen de rea-parición de toxicidad crónica por moviliza-ción18. Así, la vida media del plomo en lasangre es de 25 días en el adulto (experi-mentos a corto plazo), 10 meses en el niño(exposición natural), 90 días en el huesotrabecular y 10-20 años en el cortical15.

Atraviesa la barrera hematoencefálica,con mayor facilidad en los niños, y se con-centra en la substancia gris. También atra-viesa la placenta.

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La eliminación se produce sobre todopor orina y heces. La eliminación urinarianormal es de 30 µg/24 h. No está claroqué proporción del plomo detectado enlas heces corresponde a la parte noabsorbida.

Las principales dianas del plomo sonuna serie de sistemas enzimáticos con gru-pos tiol, sobre todo dependientes de zinc.Entre los de mayor expresión clínica des-tacan dos enzimas que intervienen en lasíntesis del grupo hemo: la delta-aminole-vulínico deshidrasa (ALA-D) y la ferroque-latasa. Su inhibición por el Pb interfierecon la síntesis del hemo y se traduce en unaumento de la coproporfirina urinaria y unaumento de la protoporfirina eritrocita-ria19. Otros sistemas enzimáticos afectadosse relacionan con alteraciones en la inte-gridad de las membranas celulares. Estosdos tipos de efecto tienen como conse-cuencia una anemia normocrómica y nor-mocítica que presenta un punteado basófi-lo característico en los hematíes. Estepunteado está constituido por agregadosde ARN degradado, normalmente elimina-do por la enzima pirimidina-5-nucleotida-sa, que se encuentra inhibida20.

La similaridad química del plomo conel calcio, le permite interferir con diversasvías metabólicas en la mitocondria y ensistemas de segundos mensajeros queregulan el metabolismo energético, asícomo en los canales de Ca dependientesde voltaje21, que intervienen en la neuro-transmisión sináptica, a los que inhibe, yen las proteín-kinasas dependientes de cal-cio, que activa22. Esta interferencia con alCa, en las células endoteliales de los capi-lares cerebrales, está en la base de la ence-falopatía aguda, ya que produce una dis-rupción de la integridad de las unionesintercelulares fuertes que caracterizan a labarrera hematoencefálica y da lugar a unedema cerebral. Las alteraciones del desa-rrollo psicomotor en los niños, relaciona-das con exposiciones a bajas dosis de Pb,están condicionadas por la mayor permea-bilidad al tóxico de los capilares inmadu-ros junto a las mencionadas alteracionesen la neurotransmisión, de mayor impactoen fases de desarrollo de la organizacióndel SNC. Diversos sistemas de neurotrans-misión afectados por el Pb son los regula-

dos por la acetilcolina, dopamina, norepi-nefrina, GABA y glutamato15.

Las alteraciones renales están relacio-nadas con disfunciones en la fosforilaciónoxidativa mitocondrial. Se observan ade-más cuerpos de inclusión nucleares forma-dos por complejos Pb-proteína. El Pb dis-minuye la eliminación renal de ácido úricoproduciendo la “gota saturnina”15. Una dis-minución de la actividad de la ATPasa Na-K y un aumento de la bomba de intercam-bio Na-Ca produce cambios en lacontractilidad del músculo liso vascularque desemboca en la hipertensión fre-cuentemente presente en la intoxicacióncrónica en el adulto. A ella pueden contri-buir los cambios en el sistema renina-angiotensina23. Una alteración similar en lamusculatura lisa intestinal produce el típi-co cuadro gastrointestinal, con dolor cóli-co, anorexia, vómitos y estreñimiento.

Así mismo, se han descrito alteracio-nes endocrinas y reproductivas con infer-tilidad en ambos sexos, abortos, prematu-ridad y anomalías congénitas2. Aunque secomporta como carcinógeno en modelosexperimentales, no hay evidencia de carci-nogenicidad humana2,8,9.

Hay algunos casos descritos de cardio-toxicidad con aparición de miocarditis ydisritmias24.

Los síntomas de la intoxicación agudason análogos a los que se describirán en elsaturnismo clásico pero se presentan conun curso más rápido en relación con unaexposición masiva inhalatoria, la ingestiónde una dosis alta con intencionalidad sui-cida o, incluso la administración intrave-nosa de drogas de abuso contaminadascon Pb.

Se produce una encefalopatía agudacon insuficiencia renal, síntomas gastroin-testinales graves y hemólisis15.

La intoxicación crónica por plomo,conocida clásicamente como saturnismo,tiene una sintomatología variada que refle-ja su acción en los diferentes órganos15:

- SNC: encefalopatía subaguda y crónicacon afectación cognitiva y del ánimo. Lacefalea y astenia son síntomas inicialesacompañados de insomnio, irritabilidady pérdida de la líbido. También se puede



producir una encefalopatía aguda si sealcanzan niveles hemáticos de Pb sufi-cientemente altos (100 µg/dl) con ataxia,coma y convulsiones. Es la presentaciónclínica más grave en los niños. Puedenpresentar una fase prodómica con vómi-tos y letargia unos días antes de la crisis.

- SNP: polineuropatía periférica de predo-minio motor sobre todo en extremidadessuperiores y en el lado dominante. Laafectación comienza con una destruc-ción de las células de Schwann seguidade desmielinización y degeneración axo-nal.

- Sistema hematopoyético: anemia conpunteado basófilo en los hematíes.

- Sistema gastrointestinal: dolor abdomi-nal de tipo cólico. Anorexia, vómitos ycrisis de estreñimiento alternando condiarrea. Puede aparecer un ribete gris oazulado gingival.

- Riñón: el plomo se acumula en las célu-las tubulares proximales y produce insu-ficiencia renal. También se asocia conhipertensión arterial y gota.

Los niños presentan cambios neuropsi-cológicos como alteraciones en el aprendi-zaje, reducción en cociente intelectual,cambios de comportamiento con hiperac-tividad, vocabulario escaso, reducción decrecimiento, pérdida de agudeza auditiva ydeficiencias en el tiempo de reacción y enla coordinación mano/ojo.

Para el diagnóstico de la intoxicaciónpor plomo se emplean dos tipos de proce-dimientos analíticos: 1.- Determinacióndirecta de plomo en sangre y orina o trasprovocación por quelación con EDTA; 2.-Biomarcadores de efecto, entre los que secuentan la determinación de ALA y porfiri-nas, la hemoglobina y hematocrito y elpunteado basófilo de los hematíes 25.

En el tratamiento14 de las intoxicacio-nes agudas por ingestión de sales solublesse practica lavado gástrico cuya eficaciapuede comprobarse mediante una radio-grafía simple de abdomen, ya que el plomoes radio-opaco.

Los quelantes indicados en la intoxica-ción por plomo son el BAL11, empleado adosis de 3 mg/kg por vía intramuscular,seguido por la pauta de administración de

EDTA cálcido disódico26 iniciada 4 horasdespués, a dosis de 935 mg en 500 ml desuero fisiológico a pasar en 6 horas, repe-tido cada 12 horas durante 5 días.

El BAL atraviesa la barrera hematoen-cefálica y actúa en los espacios intra yextracelular.

En las intoxicaciones crónicas seemplea la misma pauta o bien la d-penilci-lamina por vía oral, empezando a dosis de10 g/Kg/día en 4 tomas hasta alcanzar 40mg/Kg/día, durante 2 semanas. Es precisoevaluar la eficacia del tratamiento median-te la verificación de la eliminación urinaria.

MERCURIO (Hg)

Es un miembro del grupo II de los ele-mentos metálicos con un Pm de 200,6. Susímbolo químico procede del latínhydrargyros que significa plata líquida, loque indica su aspecto. Es el único elemen-to metálico líquido y algo volátil a tempe-ratura ambiente. Su forma más frecuenteen la naturaleza es como cinabrio, mineralcompuesto de sulfato mercúrico (HgS). Seencuentra en tres formas primarias: Hg ele-mental o metálico en estado de valencia 0,compuestos inorgánicos mercurosos (1+)y mercúricos (2+) y compuestos orgánicos(alquilo, fenilo...) en que se une en enlacecovalente a un átomo de C. El Hg elementalestá presente en numerosos instrumentosde medida (termómetros, barómetros...),interruptores y tubos quirúrgicos especia-les, así como en las amalgamas dentarias,en las que supone el 50%27,28.

La liberación antropogénica ambientalse calcula en 2.000 toneladas al año29.

Las principales fuentes de contaminan-tes mercuriales han sido la actividad mine-ra, residuos industriales de plantas cloro-alcali o de fabricación de vinilo yfungicidas, pinturas antifúngicas, fotogra-fía, pirotecnia, baterías secas y pilas,industrias papeleras y laboratorios médi-co-veterinarios y dentales30.

Son más tóxicos los compuestos orgá-nicos por su mayor capacidad de penetra-ción en el SNC.

Se consideran niveles normales de Hgen sangre los inferiores a 10 µg/l y en orina

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de 20 µg/l. La dosis letal oral humana decloruro mercúrico es de 30-50 mg/kg31.

La OMS considera aceptable una con-centración en el agua de 0,001 mg/L y unaingesta semanal tolerable de 5 µg/kg de Hgtotal y 3,3 µg/kg de metilHg27.

La exposición al Hg se puede producirpor todas las vías.

El Hg elemental se absorbe muy pocodesde el tubo digestivo (menos del 0,01%).Su vía principal de absorción es por inha-lación del vapor, que se produce de formaespontánea a temperatura ambiente, conuna penetración a través de la membranaalveolo-capilar del 75% de la dosis inhala-da32. Hay una débil penetración por víacutánea. En la sangre difunde al interior delos hematíes donde es oxidado a ión mer-cúrico, al igual que en los tejidos, por unavía catalizada por catalasas peroxisoma-les, en un proceso que es reversible. El Hgno oxidado es capaz de penetrar a travésde la barrera hematoencefálica y la placen-ta. En el SNC queda atrapado en forma deión mercúrico. Su eliminación es urinaria ydigestiva en forma de ión mercúrico. Tam-bién se produce una cierta eliminación pul-monar del Hg vapor. Su vida media en elorganismo es de 60 días33.

La absorción digestiva del Hg inorgáni-co es algo más eficaz (2-10% de ClHg2,menor en el ClHg)30 y es la principalmenteimplicada en intoxicaciones agudas. Tam-bién se han descrito intoxicaciones rela-cionadas con la aplicación cutánea de cre-mas o jabones que lo contienen. El cloruromercúrico, cuyo mecanismo de transportede membrana se desconoce, se distribuyeen la sangre entre los hematíes y el plasma.No atraviesa la barrera hematoencefálica.Se elimina sobre todo por vía renal, conuna vida media de 30-60 días33.

Las formas orgánicas se absorben portodas las vías. Los derivados arilo y decadena larga se comportan a partir de aquíde forma análoga a los inorgánicos. ElMetil Hg se distribuye ampliamente en losdistintos tejidos, con preferencia por losmás ricos en lípidos como el cerebro y eltejido adiposo. Se elimina sobre todo porlas heces experimentando ciclo enterohe-pático, lo que prolonga su vida media

hasta 70 días. Un 10% se transforma en elcatión divalente y se elimina como él34.

La toxicidad del Hg está determinadapor su gran afinidad por los grupos SH- enque reemplaza al hidrógeno. También escapaz de reaccionar con grupos amida,carboxilo y fosforilo. Esto produce gravesalteraciones en proteínas con actividadenzimática, con funciones de transporte yestructurales que se expresan en diferen-tes tejidos.

El cloruro mercúrico tiene propiedadescáusticas que causan graves lesiones en lamucosa digestiva en casos de ingestión. Enel riñón produce una lesión directa denecrosis tubular y una glomerulonefritismembranosa asociada a un mecanismoinmune que justifica también las lesionescutáneas de la acrodinia.

Las intoxicaciones por el mercurio ysus derivados, que han tenido un papelhistórico muy importante en el campo dela toxicología laboral y como agentes deepidemias humanas muy graves, son rarasen la actualidad. De cierta frecuencia enlos servicios de Urgencias es la consultapor ingestión del mercurio metálico de untermómetro o de una disolución antisépti-ca como el mercurocromo, habitualmentepor niños. En el primer caso no se produceabsorción salvo en presencia de erosionesmucosas o úlceras amplias. En el segundo,no es de esperar toxicidad por debajo deuna dosis de 20 ml de los preparadoscomerciales. También se han descritocasos de embolización pulmonar porinyección intravenosa y absorción desdetejidos blandos tras penetración a travésde la piel14.

Se pueden producir intoxicaciones agu-das por inhalación de Hg metálico31 encuyo caso los síntomas iniciales son respi-ratorios con disnea, tos seca, fiebre y esca-lofríos. El cuadro puede evolucionar haciauna neumonitis intersticial con atelecta-sias y enfisema y a un SDRA. Se acompañade síntomas digestivos inespecíficos connauseas, vómitos y diarrea, sabor metáli-co, sialorrea y disfagia. Puede haber alte-raciones visuales. A continuación puedenaparecer síntomas neurológicos, comotemblor distal y facial, junto a una insufi-ciencia renal y gingivoestomatitis como



expresión de la conversión tisular a iónmercúrico.

El Hg inorgánico31, sobre todo en susformas mercúricas, causa por vía oral uncuadro de causticación con necrosis de lamucosa oral, esófago y estómago, con gas-troenteritis hemorrágica y masiva pérdidade líquidos, que puede producir la muertepor shock hipovolémico. En su fase de eli-minación produce una afectación renalque puede llegar a la insuficiencia renalaguda, por necrosis tubular, y dejar comosecuela una insuficiencia renal crónica.

La intoxicación subaguda o crónica31,algo más frecuente, afecta en todos loscasos sobre todo al sistema nervioso cen-tral.

El Hg metálico y sus derivados inorgá-nicos y arilos se comportan de forma simi-lar. El cuadro clínico, que aparece a lolargo de semanas, meses o años, se carac-teriza por un temblor involuntario deextremidades y lengua que aumenta conlos movimientos voluntarios y desaparecedurante el sueño. Se acompaña de altera-ciones de conducta y estado de ánimo(ansiedad, irritabilidad, depresión) que sehan descrito como una mezcla de neuras-tenia y eretismo, y de alteraciones muco-sas (estomatitis y gingivitis con pérdida depiezas dentarias). Otros síntomas neuroló-gicos son una polineuropatía mixta sensiti-vomotora, anosmia, constricción delcampo visual y ataxia.

La intoxicación crónica termina cur-sando con alteraciones renales que vandesde la proteinuria al síndrome nefrótico.

Los derivados mercuriales alquilocomo el metilmercurio son potentes neu-rotóxicos centrales. Producen una encefa-lopatía grave que se desarrolla a lo largode semanas o meses y comienza con pares-tesias periorales y distales, ataxia intensaque termina en parálisis, ceguera, sordera,coma y muerte. Los niños afectados intra-útero presentan un cuadro análogo a unaparálisis cerebral grave, con un graveretraso del desarrollo, ceguera, sordera yespasticidad.

La patología humana producida por elmetil mercurio se puso de manifiesto en laenfermedad de Minamata, en que el Hg

inorgánico vertido al agua fue metilado pormicroorganismos y acumulado en lospeces, y en las numerosas epidemias pororganomercuriales empleados como anti-fúngicos para tratar el grano5,6.

La acrodinia es un cuadro cutáneo des-crito en niños tratados con productos deaplicación tópica que contienen mercurioinorgánico. Se trata de una induraciónhiperqueratósica de la cara, palmas de lasmanos y plantas de los pies acompañadade un rash rosáceo. Se atribuye a unahipersensibilidad idiosincrásica35,36.

El tratamiento varía con las condicio-nes de la exposición14. La ingestión delmercurio metal de un termómetro norequiere tratamiento. Sólo en casos excep-cionales de ingestión de dosis masivasdeberá procederse a la evacuación digesti-va gástrica e intestinal mediante adminis-tración de PEG.

La inhalación de altas dosis de vaporde mercurio, en medio laboral, requieretratamiento sintomático de soporte respi-ratorio.

La ingestión de dosis tóxicas de deriva-dos orgánicos o inorgánicos indica un lava-do gástrico, en el segundo caso precedidode una endoscopia por su capacidad cáus-tica. No suele ser necesario en la ingestiónde disoluciones antisépticas, de tipo mer-curocromo, salvo en volumen superior a20 ml.

En cualquier caso puede procederse arealizar un tratamiento antidótico quelan-te cuando se sospecha o se confirma analí-ticamente la absorción sistémica de unadosis tóxica. El antídoto más adecuado esel BAL, por vía intramuscular, a dosis de 3mg/Kg/4h las primeras 48h, 3 mg/Kg/6h lassiguientes 48h y 3 mg/Kg/12h durante 6días más. La penicilamina no es recomen-dable dada la intolerancia digestiva quesuelen presentar estos pacientes.

ARSÉNICO (As)

El As se encuentra en la tabla periódicaentre el P y el Sb, y tiene propiedades simi-lares al fósforo. Es un metaloide, es decir,con propiedades intermedias entre meta-les y no metales; por ello forma aleacionescon metales, pero también enlaces cova-

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lentes con el carbono, hidrógeno y oxíge-no. Forma compuestos trivalentes inorgá-nicos (trióxido arsenioso, arsenito de Na),y orgánicos (asrfenamina) y pentavalentesinorgánicos (pentaóxido arsénico, arsenia-to de Pb, ácido arsénico). En la naturalezaestá ampliamente distribuido en una seriede minerales como compuestos de cobre,níquel y hierro, y sulfuro y óxido de arsé-nico. En el agua se suele encontrar enforma de arsenato o arsenito, ambas muyhidrosolubles37,38.

Por su alta toxicidad, ubicua presenciay propiedades organolépticas ha represen-tado un papel central en la historia de laToxicología.

Debido a que su uso ha disminuidomucho en los últimos años, el número deintoxicaciones y envenenamientos tam-bién se ha reducido considerablemente enlos países desarrollados. Sin embargo, elconsumo de agua de pozo con altas con-centraciones de arsénico es un problemasanitario muy grave en algunos paísescomo India7.

Los compuestos del arsénico se hanempleado como plaguicidas en la agricul-tura, como conservantes de la madera ycomo aditivos alimentarios para el ganado,en la industria de vidrio y cerámica, en ale-aciones de cobre y plomo y como medica-mentos. Los alimentos marinos, ricos enarsénico, son una fuente de cierta impor-tancia en la dieta. La combustión de car-bón y la fundición de metales son las prin-cipales fuentes de arsénico en el aire37,38.

La toxicidad del arsénico depende de suestado de oxidación y su solubilidad. El Aspentavalente es 5-10 veces menos tóxicoque el trivalente y los derivados orgánicosson menos tóxicos que los inorgánicos.

La dosis letal oral probable en huma-nos de trióxido de arsénico está entre 10 y300 mg38. La concentración consideradanormal en sangre es inferior a 5 µg/l39.

La OMS fija el límite máximo del As enagua en 10 µg/l, aunque es frecuente que elagua subterránea exceda mucho esta con-centración37.

El arsénico se absorbe por todas lasvías con la eficacia suficiente para produ-cir toxicidad aunque la preferente es la

vía digestiva con una eficacia superior al90%. A través de la piel intacta la absor-ción es escasa aunque se facilita con lairritación que la propia substancia produ-ce. En la sangre se encuentra en el inte-rior de los hematíes y unido a las proteí-nas plasmáticas. El aclaramiento desde lasangre se produce en tres fases: la prime-ra rápida, con una desaparición del 90%en 2-3 h; la segunda, de hasta 7 días; y latercera, más lenta40. Tras una dosis agudase produce una distribución a todos losórganos con una mayor concentración enhígado y riñón. Tras exposición crónicase alcanzan altas concentraciones en piel,pelo y uñas por su rico contenido en cis-teínas.

La vía metabólica de las formas inorgá-nicas es la metilación mediante metiltrans-ferasas produciéndose ácido metilarsónicoy dimetilarsínico. La forma pentavalentedebe ser primero reducida a trivalente.

La principal ruta de eliminación es laorina, y una pequeña cantidad lo hace porlas heces, bilis, sudor, células descamadas,pelo y leche41.

Los mecanismos fundamentales deacción tóxica del arsénico son:

- Interacción con los grupos sulfhidrilosde las proteínas, alterando varias rutasenzimáticas: el arsénico trivalente inhi-be el complejo piruvato deshidrogenasa,con disminución de la producción deacetilcoenzima A y de la síntesis de ATPen el ciclo del ácido cítrico39.

- Sustitución del fósforo en varias reaccio-nes bioquímicas: el As pentavalentecompite con el fosfato en los sistemas detransporte intracelular y desacopla lafosforilación oxidativa llegando a fomarADP-arsenato en lugar de ATP42.

Es un tóxico de los capilares muypotente, destruyendo la integridad micro-vascular y provocando con ello exudaciónde plasma, edemas e hipovolemia38.

Muchos otros enzimas se inhiben porel As: monoamino-oxidasa, lipasa, fosfata-sa ácida, arginasa hepática, colinesterasa yadenilciclasa, aunque tienen menos impor-tancia clínica.



El As es un agente carcinogénico huma-no (Grupo 1), causante de tumores epider-moides en la piel y el pulmón8,9,37.

Se pueden producir intoxicaciones agu-das y crónicas43. Las primeras, muy graves,son ahora muy poco frecuentes, mientrasque las crónicas han adquirido un nuevoprotagonismo debido al problema causadoen numerosos lugares por el consumo deagua de pozo con alta concentración de As.

La intoxicación aguda39, frecuente-mente homicida en tiempos pasados,suele producirse ahora por exposiciónaccidental o con fines suicidas. La sinto-matología es la misma para derivadosinorgánicos y orgánicos, aunque éstosson menos tóxicos y requieren más dosis.Las manifestaciones clínicas suelen apa-recer a los 30 minutos de la exposición yevolucionan con rapidez.

La intoxicación fulminante cursa con laaparición casi inmediata de síntomas car-diopulmonares: colapso circulatorio, res-piración superficial, estupor y, ocasional-mente, convulsiones. La muerte seproduce por colapso o depresión del SNC,en un tiempo, variable según la dosis, depocas horas.

La intoxicación aguda se caracterizapor la aparición de un cuadro gastroente-rítico grave con vómitos, dolor abdominaly diarrea coleriforme, con sequedad yardor en la boca y garganta y disfagia. Pro-duce un shock hipovolémico por deshidra-tación y vasodilatación generalizada. Ade-más, por acción directa, se produce unadisminución de la contractilidad miocárdi-ca con taquiarritmias. Los síntomas neuro-lógicos comienzan con debilidad y calam-bres musculares, con depresión del SNC ycoma. También puede haber una insufi-ciencia hepática y renal y el fallecimientose produce por fallo multiorgánico. Si elpaciente no fallece puede aparecer unapolineuropatía mixta 1 ó 2 semanas des-pués. Entonces aparecen también lesionescutáneas con eritema, hiperpigmentacióne hiperqueratosis.

La intoxicación crónica43 ha sido obser-vada en medio profesional, en pacientestratados a largo plazo con medicacionesarsenicales y por consumo habitual de

agua de pozo con alta concentración dearsénico7.

Su diagnóstico clínico es difícil porquelos síntomas que aparecen inicialmente sonpoco característicos. Puede haber o no alte-raciones gastrointestinales, y una serie detrastornos inespecíficos, principalmenteanorexia, pérdida de peso, debilidad ymalestar general. Otros síntomas puedenhacerse más o menos evidentes, facilitandoel diagnóstico: dermatitis, estomatitis, neu-ropatía periférica con incoordinación yparálisis y alteraciones hematológicas.

Los trastornos cutáneos son similaresa los descritos en la fase tardía de la into-xicación aguda. La polineuropatía puedeterminar con un cuadro de ataxia y paráli-sis. Hay anemia con leucopenia, fenóme-nos de malabsorción e insuficiencia hepá-tica lesional con esteatosis, necrosiscentrolobular y cirrosis. También es fre-cuente la ictericia obstructiva provocadapor el incremento de tamaño del hígado.Puede aparecer una miocardiopatía y unainsuficiencia renal. Existe una arteriopatíageneralizada con necrosis distales.

En el estudio de los pacientes afecta-dos por el consumo de agua de pozo se hadescrito un cuadro clínico en tres esta-dios7:

Preclínico: Fase hemática o lábil.

Fase tisular o estable.

Clínica cutánea: Queratosis y melanoqueratosis.

Clínica sistémica:Hepatotoxicidad.

Encefalopatía y neuropatía.

Arteriopatía con gangrena.

Tumores cutáneos y otros.

Es fundamental la prevención, evitandola perforación de pozos para agua de bebi-da en acuíferos con alta concentración dearsénico.

El tratamiento de la intoxicación agudadebe ser muy enérgico dada su alta morta-lidad14. El paciente debe ser siempre trata-do en la UCI con rehidratación, administra-ción de bicarbonato y monitorizacióncardiaca.

En intoxicaciones por vía oral hay querealizar lavado gástrico seguido de admi-nistración de carbón. El quelante de elec-ción es el BAL a dosis de 3 mg/Kg/IM cada4 horas durante 5 días. La penicilamina

A. Ferrer


podría también ser útil pero hay que teneren cuenta la intolerancia digestiva.

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