001 sris y sdmo

Manual de Medicina IntensivaSección 1 Principios De Cuidados Intensivos

SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA Y SÍNDROME DE DISFUNCIÓN MULTIORGÁNICAA. García de Lorenzo y Mateos y J. López Martínez

I. INTRODUCCIÓN Y DEFINICIONESAnte cualquier agresión, el organismo pone en marcha una respuesta inflamatoria, mediada por factores humorales y celulares, que tiende a limitar el proceso y a conseguir la curación. En algunos casos, ya sea por la intensidad o duración de la noxa, ya por una inadecuada respuesta del huésped secundaria a polimorfismos, malnutrición u otras causas, se produce un estado de hiperactivación de las células inflamatorias, con liberación de células inmaduras y activación de monocitos y macrófagos, que producen poderosos mediadores proinflamatorios e inducen un estado de inflamación sistémica generalizada. Numerosos procesos pueden dar lugar a esta respuesta inflamatoria (sepsis, traumatismos, quemaduras, pancreatitis, etc.).Ya en 1991 (Conferencia de consenso entre el American College of Chest Physicians y la Society of Critical Care Medicine) se definió el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y el síndrome de fallo/disfunción orgánica:El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) es la respuesta inflamatoria sistémica ante agresiones graves. Se caracteriza por dos o más de los siguientes signos:

Temperatura > 38 °C o < 36 °C. Frecuencia Cardíaca > 90 lat/min. Frecuencia Respiratoria > 20 resp/min. ó pC02 < 32 mmHg. Leucocitos más de 12.000/mm3 menos de 4.000/mm3 ó > 10% células más inmaduras.

El SRIS se caracteriza por una activación excesiva de la cascada inmunoinflamatoria, y puede conducir a una reducción generalizada del aporte de oxígeno, con depleción del trifosfato de adenosina (ATP), lesión celular y muerte. La persistencia de una situación proinflamatoria sistémica (SRIS) induce la aparición del síndrome de disfunción multisistémica (Fig. 1). Otra teoría fisiopatológica del SDMO es la de los osciladores biológicos no acoplados. Los órganos sanos se comportarían como osciladores biológicos que se acoplan a otros durante su desarrollo. Este ordenado acoplamiento o conjunción se mantiene a través de una red de comunicaciones formada por las vías neurales, humorales y los componentes de las citocinas. El SRIS inicia la disrupción de la comunicación y, con ello, el desacoplamiento interórgano, que se hace irreversible en el SDMO. Aunque se resuelva la respuesta inflamatoria y se restablezca la red de comunicación, ya no será posible dirigir los órganos hacia un acoplamiento adecuado.


El fracaso multiorgánico incluye una serie de disfunciones o fallos de órganos, en cadena, que suelen iniciarse por el distrés respiratorio agudo (SDRA), y constituye un cuadro de alta mortalidad (entre el 26 y el 98% de pacientes), que depende del número de órganos afectados, de la gravedad de la afectación y de la duración de ésta.Actualmente, se reconocen dos patrones de disfunción multiorgánica secundarios al SRIS. El primero consiste en una respuesta inflamatoria desconsolada que se produce al cabo de 24-72 horas de una insuficiencia respiratoria aguda. La lesión pulmonar aguda (ALI) o el SDRA suelen indicar la transición del SRIS a la disfunción multisistémica (SDMO). De ese punto arrancan los dos tipos de SDMO. En pacientes traumatizados y quemados, ALI/SDMO suele ir acompañado de encefalopatía y de trastornos hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia y coagulación intravascular diseminada [CID]), a la que se añaden fallos gastrointestinales (hemorragia digestiva, íleo, pancreatitis o colecistitis alitiásica). Los fallos hepático y renal suelen aparecer de forma tardía e indican situación preterminal. El segundo patrón aparece preferentemente en pacientes sépticos o que han desarrollado un cuadro de shock. En estos casos, la aparición del SDMO es más precoz, y tras la aparición del SDRA suelen presentar fracaso renal y disfunción hepática.

II. ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍALa sepsis es responsable de casi el 50% de los cuadros de SRIS (v. Capítulo 8.2). Se describen tres fases en el desarrollo del SRIS. En la fase I, se liberan localmente atocinas que inducen la respuesta inflamatoria, reparan los tejidos y recluían células del sistema reticuloendotelial. En la fase II, se liberan citocinas a la circulación para aumentar la respuesta local. Se reclutan macró-fagos y plaquetas, y se generan factores de crecimiento. Aparece una respuesta de fase aguda, con disminución de los mediadores proinflamatorios y liberación de los antagonistas endógenos. Estos mediadores modulan la respuesta inflamatoria inicial. Esta situación se mantiene hasta completar la cicatrización, resolver la infección y restablecer la homeostasis. Si la agresión es importante y/o se mantiene en el tiempo, aparece la fase III o reacción sistémica

A G R E S IÓ N

R E S P U E S T A IN F L A M A T O R IA L O C A L

C IT O C IN A S

M A C RÓ F A G

O S

O T R AS

C É L U LA S

R E S P U E S T A A U T O C R IN A /P A R A C R IN A

S R IS

P U L M Ó N : A L I

E N D OC R IN O

H E M AT O L ÓG I C O

C O R AZ Ó N

H Í G A DO

CEREBRO

RIÑÓN

INTESTINO

M ETABÓLIC

O

S I N D R O M E D E D I S F U N C IÓ N M U L T IO R G Á N IC A

FASE I

FASE II

FASE III


masiva. Las atocinas activan numerosas cascadas humorales de mediadores inflamatorios que perpetúan la activación del sistema reticuloendotelial, con pérdida de la integridad microcirculatoria y lesión en órganos diversos y distantes.

El primer cambio observado es la aparición de las moléculas de adhesión en el endotelio. Las moléculas intercelulares de adhesión (ICAM) y las moléculas de adhesión del endotelio leucocitario (ELAM) son inducidas por las citocinas inflamatorias, y actúan como receptores de los ligandos de los leucocitos circulantes, particularmente de los granulocitos. La trombina, la inter-leucina-1 (IL-1) o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), inducen la P-selectina (CMP-140 o CD62), la E-selectina (ELAM-l) y la ICAM-1. La expresión de estas moléculas en la membrana endotelial aumenta la adherencia de los granulocitos, haciéndolos rodar por la superficie endotelial. La unión entre el endotelio y los leucocitos está forzada por la interacción entre las integrinas heterodímeros CD11/CD18 (inducidos por la IL-8) sobre una de las superficies, y la del ICAM-1 sobre la otra. Los tejidos inflamados producen diversas sustancias quimiotácticas. Entre ellas, destacan el factor C5a, el leucotrieno B4, el factor de agregación plaquetaria (PAF) y los péptidos bacterianos formilatados. Los granulocitos inician la fagocitosis de bacterias y de detritus tisulares. Los leucocitos dilatan y aumentan la permeabilidad de los pequeños vasos, con depleción de granulocitos circulantes. Se produce la salida de proteínas plasmáticas, con activación del complemento y de la coagulación, liberación de cininas y activación plaquetaria. Si la evolución es favorable, los macrófagos derivados de los monocitos engloban y lisan las bacterias muertas, los leucocitos y los detritus tisulares. Los factores locales de crecimiento facilitan la sustitución de las células lesionadas del tejido conjuntivo y de la matriz extracelular, con lo cual los tejidos recobran su composición y morfología originales.

Se discute cuál es la primera señal que induce a las células endoteliales a producir moléculas de adhesión y conduce a los fagocitos al espacio extravascular. Se invocó un efecto directo del agente inflamatorio sobre los vasos sanguíneos, pero no se ha demostrado ninguna acción directa de los microbios ni de las endotoxinas sobre los capilares en la inducción de las moléculas de adhesión, Los productos microbianos son quimiotácticos para los granulocitos, pero sólo cuando los leucocitos se han unido al endotelio del área inflamada. Parece más probable la activación de las células sanas del tejido conjuntivo por factores irritativos, con producción de mediadores, las moléculas endoteliales de adhesión tipo ELAM e ICAM son inducidas por las citocinas. Algunas células del tejido conjuntivo sano (células endoteliales, fibroblastos, macrófagos y mastocitos) pueden reaccionar con el agente agresor y liberar atocinas. Las células en-doteliales in vitro pueden producir IL-1 e IL-6, pero es improbable que la primera señal se origine en el endotelio, ya que la inflamación suele deberse a infección o lesión extravascular. Los fibroblastos no producen IL-1 y TNF en cantidades significativas al ser estimulados. Por ello, se involucra a los mastocitos y los macrófagos. Los gránulos de los mastocitos contienen TNF y otras citocinas, que se liberan por estímulos inmunológicos e inespecíficos. Las bacterias o sus endotoxinas no inducen la activación de los mastocitos, pero el estrés y los estímulos inespecíficos favorecen su degranulación. Los mastocitos son poco abundantes en algunos tejidos, pero actúan de forma significativa en los primeros estadios de la inflamación. Los macrófagos, muy ubicuos en el organismo, son los principales productores de IL-1 y TNF. Los agentes infecciosos activan los macrófagos del tejido conjuntivo, con producción y liberación de citocinas e inducción de los cambios en el endotelio esenciales para la marginación, detención y diapédesis de los leucocitos.

Las toxinas microbianas de algunos cocos grampositivos pueden actuar como superantígenos provocando una activación masiva, inespecífica e incontrolada del sistema inmunitario. Los superantígenos son capaces de activar un gran número de linfocitos T, con independencia de su clase (CD4 y CD8) y de su especificidad antigénica. Algunas de las sustancias que funcionan como superantígenos en la fase inicial


pueden desencadenar el proceso inflamatorio, ya que los linfocitos Th 1, activados fisiológicamente o por superantígenos, producen mediadores de la inflamación inmune similares a los de la inflamación relacionada con el shock séptico endotóxico convencional.

a. DIFERENCIAS ENTRE LA ACTIVACIÓN DE NEUTRÓFILOS Y LA DE MACRÓFAGOSLa activación de los macrófagos se sigue de efectos diferentes a la de los neutrófilos. Ambos fagocitan y aniquilan a los agentes patógenos, pero la liberación de mediadores es más intensa y agresiva en los macrófagos. Además, éstos pueden presentar antígenos, inducen una respuesta inmune, estimulan la fibrosis y la angiogénesis, y parecen desempeñar un mayor papel regulador de la inflamación que los neutrófilos. Aunque activados por los mismos agentes, se produce una rápida respuesta de los neutrófilos, que se agota rápidamente, mientras que la respuesta de los macrófagos es más mantenida. Difieren en su respuesta quimiotáctica: el colágeno y la fibronectina de los detritos celulares es quimiotáctica para los macrófagos, mientras que la IL-8 es específica de los neutrófilos. Mayores contrastes existen en su capacidad enzimática. Los neutrófilos contienen mieloperoxidasa, mientras que los macrófagos, al ser activados expresan la sintetasa del óxido nítrico inducido (iNOS), de gran capacidad antimicrobiana. A pesar de su efecto beneficioso, una excesiva producción de NO induce la paresia vascular del shock séptico, además de reaccionar con el oxígeno y dar lugar al peroxinitrato, que favorece la peroxidación lipídica y la lesión oxidativa.

b. ÓRGANOS CON ESPECIAL SUSCEPTIBILIDADAlgunos órganos son más sensibles a la inflamación. Los pulmones de los pacientes con SDRA muestran acúmulos leucocitarios en la microcirculación, lo que favorece su contacto con las moléculas de adhesión. El tracto intestinal merece especial consideración, debido a su enorme carga bacteriana y a su especial vascularización con arterias terminales. Los pacientes en estado grave, sobre todo si presentan hipotensión, pueden perder la función de barrera y permitir el paso de sustancias bacterianas.

III. RESPUESTAS A LA AGRESIÓN: SRIS, CARS YMARSLa capacidad de regular la respuesta inflamatoria es de capital importancia para la supervivencia frente a la agresión. Un estado de sobreexcitación persistente de la respuesta proinflamatoria (SRIS) resulta insostenible y compromete la vida, provocando una cadena de disfunciones orgánicas múltiples. Por el contrario, la incapacidad para activar las células inflamatorias provoca una hiporreactividad, que induce indefensión, y que, clínicamente, se manifiesta por neutropenia.

La respuesta proinflamatoria (SRIS) sólo es parte de una respuesta dual. Está acoplada a una respuesta antiinflamatoria que, si resulta exagerada, da lugar al síndrome de respuesta compensatoria antiinflamatoria (CARS). Algunos mediadores proinflamatorios, como las interleucinas que inducen el SRIS, pueden inhibir la actividad de las células B y T y del monocito/macrófago. Además, los mediadores inflamatorios pueden inhibir su propia síntesis y estimular la de sus agonistas. Estas respuestas pueden conducir a anergia e incrementar la susceptibilidad a las infecciones. Frente a la agresión, puede existir una hiporreactividad que facilita el progreso infeccioso, una hiperreactividad (con SRIS incontrolado que conduce a la disfunción multisistémica) o una respuesta equilibrada entre SIRS y CARS, o síndrome de respuesta intermedia, denominado MARS. El espectro de las consecuencias de estas respuestas combinadas se ha denominado CHAOS (cardiovascular shock, homeostasis, apoptosis, organ dysfunction and immune suppression). Es importante conocer la situación inflamatoria del paciente (SRIS, CARS o MARS), ya que si predomina el SIRS, serían útiles los antagonistas y antimediadores, pero si predomina el CARS se debería estimular el sistema inmunitario.

IV. PREVENCIÓN Y OPCIONES TERAPÉUTICAS


La gravedad del SRIS, su posibilidad evolutiva hacia disfunciones orgánicas que ensombrecen el pronóstico y la ausencia de un tratamiento específico de probada eficacia aconsejan extremar las medidas profilácticas. Éstas consisten en una rápida estabilización hemodinámica, tratamiento precoz de las lesiones (fracturas, esfacelos, secuestros, abscesos, etc.), soporte nutricional y profilaxis de las complicaciones infecciosas. La estabilización hemodinámica incluye una precoz y adecuada reposición de volumen. Si persiste la inestabilidad tras una reposición controlada, se deben asociar precozmente fármacos inotrópicos. Las medidas de hiperresucitación (para conseguir índices cardíacos superiores a 4,5 lat/min/m2), que pretenden aumentar el transporte de oxígeno y disminuir la deuda del mismo, no han demostrado su utilidad.

Un aspecto importante es la profilaxis de las complicaciones infecciosas. Cualquier foco séptico debe ser investigado y tratado. Dada la importancia que se confiere al tracto intestinal como origen de múltiples complicaciones infecciosas que conducen al SDMO por los cambios en su función de barrera (permeabilidad), algunos grupos recomiendan la realización de descontaminación digestiva selectiva.

Es fundamental el diagnóstico precoz de las disfunciones orgánicas, y la puesta en marcha de medidas que limiten su fracaso. La ALI y/o el SDRA suelen ser las defunciones más precoces. Su detección y un adecuado uso de la oxigenoterapia y de la ventilación mecánica resultan primordiales. El fracaso renal es otra de las complicaciones precoces. El diagnóstico y tratamiento de las situaciones prerrenales y una monitorización de los valores de fármacos nefrotóxicos resulta esencial.

El tratamiento farmacológico del cuadro inflamatorio propiamente dicho todavía es objeto de numerosas controversias. Existen buenos resultados con proteína C activada recombinante en el SRIS-SDMO de origen séptico en los pacientes con APACHE-II > 20. Se debe tener en cuenta la presencia de insuficiencia suprarrenal oculta (no respondedores con valores elevados de cortisol) y aportar esteroides según protocolo. Por otra parte, los esteroides parecen tener demostrada utilidad en la fase tardía del SDRA. Otras medidas importantes son el control metabólico (glucemia) e iniciar lo antes posible un soporte nutricional adecuado. Se recomienda intentar una nutrición enteral precoz y la utilización de dietas con sustratos que contribuyan a restablecer el funcionalismo de la barrera intestinal (glutamina, arginina, fibra soluble), sin perturbar la respuesta inmunológica (lípidos con relación w3/w6 adecuada). La antitrombina III, el glucagón, la naloxona, las inmunoglobulinas, la heparina y las diferentes terapéuticas antioxidantes no han conseguido demostrar su eficacia.

Los lazaroides, captadores de radicales libres, son objeto de investigación en estos cuadros.

Algunos fármacos de uso habitual en pacientes críticos pueden modificar la respuesta inflamatoria. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los bloqueantes H2 son inmunosupresores, al igual que la morfina. El propofol reduce la liberación de IL-8 inducida por las endotoxinas. La dopamina inhibe la liberación de prolactina y contribuye a la anergia del paciente critico. Los altos apones de ácido linoleico de algunos sopones nutricionales parenterales pueden modificar la respuesta inmunológica.

En los últimos años, se han desarrollado diversas líneas de investigación para modular la respuesta inflamatoria. Con el fin de retirar mediadores inflamatorios en las fases precoces del SDMO se están realizando técnicas de depuración extracorpórea continua, fundamentalmente la hemodiafiltración venovenosa continua. Aunque algunos resultados clínicos son alentadores, la capacidad de depuración de mediadores por estas técnicas es objeto de controversia. También se están realizando ensayos clínicos, de base inmunológica, utilizando bloqueantes de tipos diferentes frente a la endotoxina y antagonistas de distintos mediadores inflamatorios. El bloqueo de la síntesis del óxido nítrico, como mediador final, se encuentra en fase de experimentación, pero los primeros resultados clínicos no han obtenido los


resultados esperados. Finalmente, algunos estudios, todavía en fase de diseño plantean un abordaje terapéutico múltiple partiendo de una valoración del estado inflamatorio real del paciente, con el uso de antioxidantes y varios

mediadores antiinflamatorios (IL-1ra, IL-10, IL-13 y factor bactericida incrementador de la permeabilidad) en los casos de SRIS, frente al uso de interferón gamma (IFN-y) y factores estimulantes de granulocitos en los pacientes con CARS.

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