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XI CURSO AVANZADO DE SARCOMAS GEIS 2019

Madrid, 10 y 11 de mayo de 2019

SARCOMAS RETROPERITONEALES Y GINECOLÓGICOS:

Sarcoma de retroperitoneo localizado/metastásico

Dr. A. López Pousa,

Hospital Univ. de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

Dra. Mª. Ángeles Vaz, Hospital Univ. Ramón y Cajal, Madrid

XI CURSO AVANZADO DE SARCOMAS GEIS 2019Madrid, 10 y 11 de mayo de 2019

Mujer de 56 años sin antecedentes patológicos de interés

Primer síntoma:

Abril 2015: distensión abdominal. Diagnóstico

Mayo 2015: Rx abdomen: ocupación hemiabdomenizquierdo


TAC 4-5-15

TC 4/5/15: masa abdominal 27 x 15 cm, heterogénea, área quistica-mixoide de 17 cm, desplazamiento estructuras vecinas: bazo, riñon, etc


¿qué diagnosticos diferenciales te plantearías con una

masa retroperitoneal?


¿que diagnosticos diferenciales te plantearías con una masaretroperitoneal?

80% malignasSarcomas retroperitonealesLinfomasTumores de células germinalesSchwannomas y paragangliomas

Procesos benignos tipicos: Enfermedad de castelmanFibrosis retroperitoneal


Mujer de 56 años con tumoración retroperitoneal heterogénea

sugestiva de tumor primario. Que metodos diagnósticos se pueden

plantear y por qué:

1- Cirugía directamente

2- Biopsia incisional

3- PAAF

4- Biopsia-Trucut

5- Marcadores tumorales?

6- RMN o PET-TC


Biopsia tru-cut 28-05-2015:

biopsia trucut guiada por TC, de un componente sólido de la gran masa retroperitoneal izquierda,

con aguja 14G, obteniéndose 4 cilindros de muestra

Sarcoma con estroma focalmente mixoide, necrosis focal y arquitectura hemangiopericitoide


Necrosis Patrón hemangiopericitoide


Sarcoma con estroma focalmente mixoide, necrosis focal y arquitectura hemangiopericitoide.

El tumor presenta un componente con rasgos histológicos semejantes a un mixofibrosarcoma yotro componente que exhibe una arquitectura hemangiopericitoide similar a un tumor fibrososolitario

IHQ: Positividad para CD99 y tinción débil para CD34.


En este punto hemos llegado al diagnóstico que nuestra paciente tieneun sarcoma retroperitoneal.

• ¿qué conceptos sabemos sobre este tumor?

• ¿cómo tratar a estos pacientes?


Conceptos sobre sarcomas retroperitoneales


Trunk,

retroperitoneum

30 %

LowerLower limblimb

45%45%

Head and neckHead and neck

10%10%

UpperUpper limblimb

15%15%

Trunk,

retroperitoneum

30 %

LowerLower limblimb

45%45%

Head and neckHead and neck

10%10%

UpperUpper limblimb

15%15%

400 nuevos casos/año en nuestro país

Liposarcoma: 40%Leiomyosarcoma:30%


Subtipos histológicos


....The most common subtypes presenting as retroperitoneal sarcomas are

liposarcomas and leiomyosarcomas


Volviendo al caso clínico Recordamos que es una paciente de 56 años con un tumor primario

retroperitoneal. La biopsia indicó:Sarcoma con estroma focalmente mixoide, necrosis focal y arquitectura hemangiopericitoide. El tumor presenta uncomponente con rasgos histológicos semejantes a un mixofibrosarcoma y otro componente que exhibe unaarquitectura hemangiopericitoide similar a un tumor fibroso solitario

¿Cual crees que el el diagnóstico de esta paciente y que otras pruebas se pueden solicitar?

• 1. Se trata de un liposarcoma bien diferenciado. Pediria determinacion de amplifiacion de MDM2

• 2. Se trata de un liposarcoma desdiferenciado. Pediriá determinación de amplificacion de MDM2

• 3. Se trata de un leiomiosarcoma

• 4 Es un liposarcoma mixoide /células redondas. FUS/CHOP

• 5. Es un tumor fibroso solitario. Solicitaria STAT 6 por IHQ


• Los liposarcomas: compuesto por 5 tipos de tumores en 3 entidadesdiferentes:

- Liposarcoma bien diferenciado/desdiferenciado (WDLP/DDLP)

- Liposarcoma mixoide/células redondas

- Liposarcoma pleomorfico


Liposarcoma bien diferenciado


Liposarcoma desfiferenciado


LPS BIEN DIFERENCIADO (WD) /LPS DESDIFERENCIADO (DD):TIENEN AMPLIFICACIÓN DE MDM2/CDK4


• Por lo tanto ante la sospecha de liposarcoma WD/DD, hacer IHQ y /o FISH para MDM2/CDK4– Dx diferencial:

• Lipoma• Liposarcoma

desdiferenciado• Liposarcoma pleomorfico


• La cirugía es el tratamiento estandar

• Son quimio y radio resistentes.

• Altas tasas de recurrencia local

• DDLS tiene potencial metastásico


DDLPS y WDLPS: dos enfermedades diferentes con diferente pronóstico.


• 40-45% of all LPS

• 5 yr survival: 80-90%

• 10 yr survival: 60-70%

• Survival depends on anatomic location:

RTP worse prognosis than somatic soft tissue

• MDM2/CDK4 overexpression/amplification


• Rhabdomyosarcoma

• Leiomyosarcoma

• Osteo/Chondrosarcoma

• Angiosarcoma

• “Homologous”: pleomorphic liposarcoma

heterologous differentiation

• Retroperitoneum; adults

• De novo (90%); 10% recurrence of WDL

• Abrupt transition from WDL to high-grade non-lipogenic sarcoma

• Rarely two components intermingled

• Non lipogenic may be high and/or low grade

• Rarely dedifferentiated component lipogenic

• MDM2/CDK4 overexpression/amplification

Mariño-Enríquez, A. Am J Surg Pathol 2010

Dedifferentiated liposarcoma



• Recurrence rate 40-50%

• Mets 17%

• Overall mortality 28%

Myogenic differentiation and histologic grading are

major prognostic determinants in RP liposarcoma

Gronchi A. Am J Surg Pathol 2015

Supone un fenómeno oncológico particular: dos tumores ocupando un mismo espacio anatómicode manera simultánea.

• La agresividad de esta enfermedad se relaciona con el porcentaje de células redondas

• El tumor está relacionado con una translocación específica

LIPOSARCOMA MIXOIDE/CELULAS REDONDAS

El tumor está relacionado con una trasnlocación específica quelleva a la formación de genes de fusión:FUS-CHOP Y EWS-CHOP


Liposarcoma pleomórfico

• 5% de los liposarcomas

• Mas habitual en extremidades que retroperitoneo

• Alta tasa de metástasis

• No amplificación de MDM2


Volvemos a nuestro caso clínico:

FISH: amplificación gen MDM2Dx.: Liposarcoma desdiferenciado

- Deep lipomatous tumors > 10 cm in patients over 50 yrs

- Recurrent tumors

- Equivocal cytologic atypia

- Location in retroperitoneum, pelvis, abdomen

- Any RP spindle cell/pleomorphic sarcoma (to rule out DDLS)

MDM2 study (FISH) in lipomatous tumors: indications

Clay MR. Am J Surg Pathol 2015

FISH probe:

MDM2 gene amplification


The most critical issue for proper diagnosis: RX correlation & adequate sampling


Liposarcoma desdiferenciado

Tamaño (por RX): 27 cm

Estudio de extensión negativo

Estudio de extensión normal ESTADIO: ?


• Liposarcoma desdiferenciado retroperitoneal sin signos de extensión extraabdominal. Que define mejor el pronóstico?

– 1- No hay un sistema de estadificación en sarcomas retroperitoneales dado que siempre se operan

– 2- TNM AJCC

– 3- Nomogramas

– 4- Estadificación post-cirugía

Máster en Tumores Musculoesqueléticos38

ESTADIO AL DIAGNÓSTICO


Cambios destacados:

Tumores de partes blandas divididos en capítulos por localizaciónanatómica

– Cabeza y cuello

– Extremidades y Tronco

– Retroperitoneo

– Histologias poco frecuentes

– Abdominales y torácicos viscerales

Cambios en el tamaño para la T

Desaparición de la descripción de la profundidad como parte de la T

AJCC/TMN 8th Edition.

TUMORES PARTES BLANDAS

FACTORES PRONÓSTICO. Relativos al tumor


AJCC/TMN 8th Edition.

FACTORES PRONÓSTICO. Relativos al tumor

Cambios destacados:

Misma clasificación T que para los sarcomas de extremidades

La T a pasado de 2 a 4 categorías

Se incluye un nomograma para mejorar la clasificaciónpronóstica

TUMORES RETROPERITONEALES


Tumores retroperitoneales

Primary Tumor T

TX Tumor cannot be assessed

T0 No evidence of primary tumor

T1 Tumor 5 cm or less in greatest dimension

T2 Tumor >5 <10 cm in greatest dimension

T3 Tumor >10 <15 cm in greatest dimension

T4 Tumor >15 cm in greatest dimension

Stage T N M G

IA T1 N0 M0 G1,GX

IB T2,T3,T4 N0 M0 G1, GX

II T1 N0 M0 G2, G3

IIIA T2 N0 M0 G2, G3

IIIB T2,T4 N0 M0 G2, G3

IV Any T N1 M0 Any G

IV Any T Any N M1 Any G

N category N Criteria

N0 No regional lymph node metastasis

N1 Regional lymph node metastasis

M category N Criteria

M0 No distant metastasis

M1 Distant metastasis

FACTORES PRONÓSTICO. AJCC/TMN 8th Edition


SARCOMAS DEL RETROPERITONEO

Clasificación alemana /MSKCC sarcoma retroperitoneal de partes blandas

ESTADIO DEFINICIÓN

I Bajo grado, resección completa no M1

II Alto grado, resección completa no M1

II Cualquier grado, resección incompleta, no M1

IV Cualquier grado, cualquier resección, M1

van Dalen, T, et al. Evaluation of a clinically applicable post-surgical classification system for

primary retroperitoneal soft-tissue sarcoma. Ann Surg Oncol 2004; 11:483.

Máster en Tumores Musculoesqueléticos44 GRONCHI ET AL: JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, MAY 2013


Tipo y Grado histológico.

Presencia de metástasis a distancia.

Resección macroscópicamente completa.

SARCOMA RETROPERITONEAL: factores pronóstico

Máster en Tumores Musculoesqueléticos48Gronchi A. et al Ann Surg 2016

SARCOMAS DEL RETROPERITONEO

FACTORES PRONÓSTICO: Localización, tamaño e histotipo


Supervivencia libre de recidiva locorregionalSupervivencia global

SARCOMAS DEL RETROPERITONEO: factores pronóstico

Toulmonde M et al. Ann Oncol, 2014


Tipo de cirugía inicial:

Bonvalot S et al. J Clin Oncol, 2009




Broden EC et al. Clin Cancer Res, 2003


SARCOMA RETROPERITONEAL: caso clínico

Liposarcoma desdiferenciado

Tamaño (por RX): 27 cm

Estudio de extensión normal ESTADIO: III


Tratamiento de los sarcoma retroperitoneales


SARCOMA RETROPERITONEAL: tratamiento

La base del tratamiento curativo de la enfermedad localizada es una cirugía bien planificada.

La decisión depende de múltiples factores: localización, tamaño, grado de malignidad, estado del paciente,…

Debido a su gran tamaño y a la complejidad anatómica, es habitual que no se alcancen margenes microscopicamente negativos, R0

La mayoria de los especialistas considerarán reseccion completa si se consigueR0/R1


Espacio anatómico sin claros límites.

Lesiones de gran tamaño.

Frecuente invasión o compresión de órganos y estructuras nobles adyacentes.

Casi imposible escisión amplia: Considerar siempre como cirugía marginal.

En todo caso la cirugía debulky debe evitarse ya que no aporta beneficio en supervivencia


Resección completa en centros especializados: 65-80%

Recaen el 46-59% de los casos antes de 5 años: 90% de las recaídas son locales.

Se pueden rescatar con nueva cirugía.

SV del 50-65% a 5 años en cirugía R0

SV de 10-30% en cirugía > R0


Tasa de resección y supervivencia a 5 y 10 años en series quirúrgicas


Caso clinico de sarcoma

retroperitoneal 2.

Tratamiento


• Mujer de 50 años

• Sin antecedentes de interés

• En 2007 se notó dolor en FII con aumento el perímetro abdominal

• En el estudio dx se objetivó una gran masa retroperitoneal de 19x16 x 13 cm


9-1-2008


¿y ahora qué?


• Fue intervenida qx el día 21-2-2008. • Hemicolectomia izquierda, resección parcial del uréter izquierdo,

liberación de la tumoración del polo inferior del riñón.• ES INTERVENIDA EL DÍA 21-2-2008 POR UNA LAPAROTOMÍA MEDIA SUPRA E

INFRAUMBILICAL ENCONTRÁNDOSE UNA GRAN TUMORACIÓN POLILOBULADA RETROPERITONEAL QUE DESPLAZA HACIA DELANTE EL URETER Y EL COLON Y EL MESOCOLON IZQUIERDO ENGLOBANDO EL POLO INFERIOR DEL RIÑÓN IZQUIERDO SOBREPASANDO LA LÍNEA MEDIA A NIVEL DEL TREITZ.

• SE REALIZA LIBERACIÓN DE LA TUMORACIÓN, HEMICOLECTOMÍA IZQUIERDA, RESECCIÓN PARCIAL DEL URETER IZQUIERDO Y LIBERACIÓN DE LA TUMORACIÓN DEL POLO INFERIOR DEL RIÑÓN CON BIOPSIA INTRAOPERATORIA DE LA GRASA PERIRRENAL EXTIRPADA QUE SE CONFIRMA COMO POSITIVA. ANASTOMOSIS URETERO-URETERAL SOBRE DOBLE J (POR EL SERVICIO DE UROLOGÍA), ANASTOMOSIS COLO-CÓLICA MONOPLANO CON SEDA.

• La AP informó de liposarcoma desdiferenciado retroperitoneal. Tras la cirugía pasó a seguimiento.


• Liposarcoma desdiferenciado retroperitoneal sin signos de extensión extraabdominal.

¿Que define mejor el pronóstico?

¿ Cual sería el tratamiento postoperatorio que recomendarias para esta paciente?


20-1-10


• En año 2012 (unos 4 años más tarde):

• En el año 2012, en TAC realizado en enero de 2012 se objetivó aumento de densidad de la grasa perirrenal, caudal al riñón izquierdo, adyacente al borde anterior del músculo psoas y aparentemente infiltrándolo al menos superficialmente, se aprecia masa muy hipercaptante de 6 x 2,6 x 4 cms, que sugiere recidiva de sarcoma de alto grado.

• En la RM realizada confirma que los datos son sugestivos de recidiva tumoral de liposarcoma.

• En PET-TAC de abril 2012: captación positiva en la lesión de psoas.


11-1-12


• El día 30-4-12 se procedió a nueva intervención quirúrgica, con tumoración adherida a psoas izquierdo englobando ureter izquierdo y mesocolon izquierdo.

• Se realizó liberación de la tumoración, resecando psoas parcialmente segmento de colon izquierdo, ureter izquierdo englobado por el riñón. Nefrectomía izquierda, resección intestinal segmentaria.

• La AP informó de recidiva de liposarcoma desdiferenciado.

• Recibió tratamiento con RTE hasta 54 Gy hasta el 23-8-12.


• En diciembre de 2015 (unos 3-4 años más tarde) , en PET-TAC presentó foco de captación patológica en región distal de psoas izquierdo. En enero de 2016, en TAC, en tercio distal de psoas, en contacto con el iliopsoas hay intenso realce del margen lateral de psoas.


• Tac 8-1-16


• Nueva reintervención el 15-3-16, resección del colon proximal a anastomosis previa, area de psoas y parietocólico, anastomosis colorectal.

• Se remitió de nuevo a radioterapia para valoración y se administró tratamiento que finalizó en junio 2016.

2016


• En octubre 2016, sospecha de recaída en psoas izquierdo y fosa renal izquierda. Se repitió realización de TAC

• TAC de enero 2017 : Se aprecia un discreto aumento de tamaño de la lesión hipercaptante en el músculo psoas ilíaco izquierdo (36 x 29 mm vs 38x19mm) y de un nódulo mesentérico hipercaptante (10x10 mm vs 10x 5mm) . Aparición de una lesión nodular de densidad de partes blandas en el lecho de la nefrectomía izquierda de 15 milímetros.


• Enero 2017


• Con respecto a estudio previo del 10/01/2017, se evidencia crecimiento de la lesión infiltrante, hipercaptante y mal definida, en el músculo psoas ilíaco izquierdo que, presenta unos diámetros aproximados anteroposterior de 33mm (27 mm estudio previo), transversal de 36 mm (previo 30 mm), craneocaudal de 56 mm (previo de 50 mm). Crecimiento del nódulo de densidad heterogénea enel lecho de nefrectomía con focos sólidos nodulares hiperdensos, no presentes en estudio previo, con un eje mayor transversal actual de 32 mm (previo del 15/03/2017 de 22 mm).

• Aparición de una nueva lesión (implante) con centro hipodenso e intensorealce anular adyacente a colon descendente a nivel de clip quirúrgico enFII con unos diámetros máximos aproximados de 18 x 16 x 12 mm (T x AP xCC).

Biopsia: liposarcoma


• Teniendo en cuenta la irresabilidad de la enfermedad y no poder recibir más dosis de radioterapia, se remitió a oncología médica para valoración.


Preguntas sobre el tratamiento

• ¿que papel tienen la radioterapia y la quimioterapia adyuvante?

• ¿recomendarias tratamiento neoadyuvante?


¿RT postoperatoria?

• La localización más habitual de la recaida es local (tasa del 40-50% a 5 años).

• La presencia de tejido normal en el lecho quirúrgico imposibilitala administración de radioterapia.

• RT preoperatoria.


¿que evidencia tiene la radioterapiapostoperatoria? Radioterapia postoperatoria

No ensayos randomizados

Estudios retrospectivos: eficacia en recaída local,

aumentar el intervalo entre recaídas,

El impacto en supervivencia ha sido más difícil de demostrar.


SARCOMA RETROPERITONEAL: Radioterapia adyuvante/perioperatoria

Estudios randomizados:

RT post (50-55 Gy) vs IORT (20) + RT (35-40 Gy):

La mediana de supervivencia global fue similar entre ambos grupos: 45 vs 52 meses

Recidiva local: 80 vs 40% (significación estadistica)

Toxicidad mayor: enteritis, neuropatia


Mala tolerancia de los órganos abdominales a las dosis requeridas.

Faltan estudios aleatorizados.

En la practica clínica: solo 25% de pacientes tratados

Papel en márgenes +: reduce el riesgo de recaída local al 50% a los 5 años, pero no mejora la supervivencia global*

SARCOMA RETROPERITONEAL: Radioterapia adyuvante


¿y la QT adyuvante?


Hazard ratio Absolute benefit

at 10y

Local RFS 0.73 [0.56-0.94]

P=0.016

6% [1-10]

Overall RFS 0.75 [0.64-0.87]

P=0.0001

10% [5-15]

Overall survival 0.89 [0.76-1.03]

P=0.12

4% [1-9]

1568 patients in 14 randomised trials comparing chemo with no chemo

Meta-analysis of adjuvant chemotherapyfor soft tissue sarcoma


En extremidades

OS p=0.029HR = 0.80

7%beneficio absoluto

First meta-analysis of trials of adjuvant chemotherapy1568 patients in 14 randomised trials comparing chemo with no chemo


1953 patients in 18 randomised trials comparing chemo with no chemo

Pervaiz N et al. CANCER August 1, 2008 / Volume 113 / Number 3


Systematic Meta-analysis of adjuvant chemotherapy for soft tissue sarcoma

Hazard Ratios of survival for chemotherapy type: Type I adjuvant doxorubicin-base / Type II adjuvant doxorubicin + Ifosfamide-based


Systematic Meta-analysis of adjuvant chemotherapy for soft tissue sarcoma

Pervaiz N et al. CANCER August 1, 2008 / Volume 113 / Number 3

Reduccion absolutaDel riesgo SG del 11%

Importante papel de laifosfamida


Quimioterapia adyuvante en sarcomas retroperitoneales

No hay estudios diseñados específicamente en sarcomas retroperitoneales.

Valorar individualmente cada caso: Enfermedad de mal pronóstico (cirugía con margen +, tumores

alto grado). Imposibilidad de irradiación complementaria. Histologías más sensibles a quimioterapia (leiomiosarcomas y

liposarcomas mixoides).


¿tratamiento neoadyuvante?


Tratamiento neoadyuvante en sarcomas retroperitoneales

Resecabilidad

Mejorar la calidad de márgenes

Pronóstico

Objetivos:

- Nos puede permitir dar unas dosis óptimas de radioterapia (mejor que en el contexto postoperatorio)- El GTV (gross tumor volume) puede ser definido con mayor precision- El tumor por si mismo desplaza las asas de intestino delgado evitando toxicidad- La RT se considera biologicamente mas efectiva en este contexto


SARCOMA RETROPERITONEAL: Tratamiento neoadyuvante

• Radioterapia:

• MD Anderson, U Toronto (1):

– 54 pacientes. - SLE 5 años: 46%

• National Cancer Database:

– 563 Rt preop/1126 qx: median OS: 110vs 66

• Quimioterapia: MD Anderson (2)

- 65 pacientes (42 extremidades, 23 retroperitoneales)

- Downstaging 13%

- EE 78%

- Progresión 9%


Tratamiento neoadyuvante:

Ifosfamida 14 gr/m2 en IC

RT (2º ciclo): Dosis total 50.4 Gy/t

Cirugía: 4-6 semanas

Objetivo: RFS a 3 años

Eur J Cancer. 2014 Mar;50(4):784-92


Diciembre 2003-2010: 83 pacientes

Histologías:

Liposarcoma BD 19/83 (23%)

Liposarcoma Desdif 26/83 (31%)

Leiomiosarcoma 14/83 (17%)

Tamaño tumoral medio 120 mm (82-160)

Adherencia al tratamiento:

QT 65 pacientes

RT 73 pacientes

Cirugía 79 pacientes

PFS

3 años: 56%

5 años: 44%

OS:

3 años: 74%

5 años: 59%

RECIDIVA:

Local: 23 p.

Metástasis 15 p.


Ensayo EORTC 62961: 341 pacientes:Recidiva local: 37Cirugía marginal (< 1 cm): 142Alto grado & > 5 cm: 162

Localización:Extremidades 43%Pelvis-abdomen 56%

Randomización: Rama A: EIA + HT x 4 tratamiento local + 4 EIA + HTRama B: EIA x 4 tratamiento local + 4 EIA

EIA: Etoposido 125 mg/2 x 4; Ifosfamida 1500 mg/m2 x 4; Adria 50 mg/m2

Quimioterapia & Hipertermia neoadyuvante en sarcomas

EORTC 62961


• RR:

• Rama A: 29%

• Rama B: 13%

• DFS: 32 vs 18 meses

• 2-Y PFS: 76 vs 61%

• No extremidad: 64 vs 45 %, p = 0.012

• Extremidad: 92 vs 80 %, NS

• SG a 4 años: 59 vs 57 % ©


Retomamos caso clinico…

• Multiples recaidas intervenidas. Irresecable

¿que papel tiene al quimioterapia sistemica?


Nuevos fármacos x histotipos

Trabectedin, Gem/Tax,Gem/DTIC

GIST: Imatinib, sunitinib, regorafenib

LPS: Dox, Trabectedin (MRCL), Eribulina

LMS: Dox, Trabectedin GemTax/DTIC

EWS: A,I,C,V,Ac, Topo I inh., IGF1R?

A/E RMS: Topo I inhibitors

ESS : Aromatase inhibitors

Angio: Dox, Paclitaxel, GemTax

DFSP: Imatinib

PVNS: Imatinib

Desmoid tumors: Imatinib

All?: mTOR

ASPS, CCS, unusual sarcomas: TKI inh

Todos excepto LPS: Pazopanib (VEGFR TKI)

Todos?: Olaratumab

Tratamientos clásicos en sarcomas

• Doxorubicin

• Ifosfamide

• DTIC


Tratamiento sistemico

• Inició tratamiento con adriamicina 75 mg/m2, que inició el día 21-4-17, hasta julio de 2017 (6 ciclos).

• En TAC de control en marzo 2017, PGR


• TAC 28-3-18: Persiste extensa lesión retroperitoneal izquierda con extensión a fosa ilíaca ipsilateralconsistente en tejido de partes blandas que rodea parcialmente algunas asas de intestino delgado, con dos lesiones heterogéneas con captación de CIV localizadas, una de ellas en el espesor del músculo psoas ilíaco, de 34 mm, estable respecto estudio previo, de mayor tamaño en su del estudio anterior donde medía 31 mm, y una lesión nodular anterior a la misma, de 20 mm, sin variaciones significativas. Se observa principalmente crecimiento del componente tumoral localizado en margen inferior del bazo, que sólido con áreas de densidad grasa, con un eje mayor de 40 mm, siendo en estudios previos de 30 mm.


• 2ª línea con Yondelis 13/04/18 - 6/06/18 (3 ciclos).


• Progresa en TAC del 17/6/18 a nivel al menos dos de las lesiones retroperitoneales.


TAC de fecha 17-6-18:con aumento de tamaño de la lesión de densidad mixta, con contenido graso, adyacente a la sutura de la nefrectomia, en intimo contacto también con cola pancreática y silueta esplénica, asi como asas intestinales. En el momento actual las medidas son de 58 x 50 mm mientras que en estudio previo eran de 43 x 32 mm. Por otro lado las lesiones que se localizan en el compartimento psoas iliaco a la altura del ala iliaca y presentan una mayor captación y componente necrótico, muestra también, la más posterior, un aumento de tamaño (41 x 44 mm frente a 34 x 37) y solo la lesión más anterior presenta discreta disminución (18 mm vs 21 mm).


• Se decide inicio de 3 linea de QT con Eribulina que inicia el 5/7/18. • Hasta la fecha ha recibidohasta febrero 2019. Precisa G-CSF

• TAC 31-7-18 Se compara con la TC del 17/06/2018, respecto a la cual no se identifican cambios significativos

• Resumen tto recibidos:• - 1º dosis : 5-7-18• - 1.2 19-7-18. Ingresó del 31-7-18 al 13-8-18 por fiebre con pacitopenia• - 2.1 20-8-18 Pauto 0,97 mg/m2 dias 1 y 8 cada 21 dias• - 2.2 27-8-18 Pautamos C2D8 Eribulina, dosis reducida (0.97 mg/m2) + G-CSF x2• - 3.1 10.9.18 A partir de esta fecha se mantiene en esta dosis

• TAC de reevaluación EE

ERIBULINA

*Dacarbazine starting dose selected by the local investigator at study initiation; †PFR12wks, proportion of patients who were still alive without disease progression at 12 weeks from randomization.CR, complete response; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; IV, intravenous; OS, overall survival; PR, partial response; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.

1. Schöffski P, et al. Presented at ASCO 2015 Annual Meeting, Chicago IL, June 3-7, 2015:abstr LBA10502

2. Schöffski P, et al. Lancet. 2016 Apr 16;387(10028):1629-37

Select eligibility criteria

•LMS or ADI of high or intermediate grade

•≥2 prior regimens for advanced disease

•Measurable disease (RECIST v1.1)1

Eribulin1.23 mg/m2 IV

Days 1 and 8 every 21 days

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Dacarbazine*850, 1000, or 1200 mg/m2 IV Day 1 every 21

days

n=224

Primary endpoint•Overall survival (OS)

Selected secondary endpoints•Progression-free survival (PFS)

•Progression-free rate at 12 weeks (PFR12wks)†

•Safety & tolerability (AE assessments based

on CTCAE 4.022)

•Selected exploratory endpoints

•Objective response rate (ORR; CR or PR)

•Health-related quality of life

N=452

1:1Stratification• Geographical Region

• Histology

• Prior regimens (2; >2)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Eribulin

DacarbazineEribulin Dacarbazine

Median (mos) 13.5 11.5

HR (95% CI) 0.768 (0.618-0.954)

Stratified P-value 0.0169

The primary endpoint of OS was met, indicating a 2-month improvement in median OS with eribulin

Eribulin 228 197 162 138 120 97 88 64 45 34 25 14 7 1 1 0Dacarbazine 224 190 158 130 103 81 64 45 32 24 16 8 3 0 0 0

Survival Time (mos)Patients at Risk:



Surv

ival

Pro

bab

ility

Preplanned OS Subgroups Analysis



Histology

ADI

LMS

52/71

124/157

63/72

118/152

0.511 (0.346-0.753)

0.927 (0.714-1.203)

15.6

12.7

8.4

13

AJCC sarcoma tumor grade score

at the date of diagnosis

High

Intermediate

118/150

57/77

125/152

55/69

0.796 (0.607-1.042)

0.649 (0.439-0.961)

12.7

14.8

11.5

10.1

Baseline ECOG PS

0

1

2

76/111

97/114

3/3

72/90

97/121

12/13

0.579 (0.407-0.823)

1.107 (0.826-1.484)

3.000 (0.251-35.794)

19.9

9.4

1.1

13.1

10.1

3

Prior anticancer therapy type

Anthracycline

Gemcitabine

Ifosfamide

Taxane

Trabectedin

Targeted therapy

Other

174/225

101/129

108/141

87/109

80/108

23/29

66/83

177/219

111/138

115/137

92/114

98/116

19/26

70/90

0.770 (0.619-0.958)

0.803 (0.600-1.074)

0.701 (0.529-0.930)

0.835 (0.604-1.156)

0.643 (0.469-0.884)

1.067 (0.527-2.161)

0.902 (0.631-1.289)

13.5

13.2

14.7

11.3

13.3

11.3

11.3

11.3

11.8

11

11.6

10.7

13.1

12.2

Group/Subgroup Eribulin Dacarbazine

— EVENTS/n —

Eribulin Dacarbazine

MEDIAN (mos)

HR (95% CI)

0.25 1 4 16

Favors Eribulin Favors Dacarbazine

AJCC, American Joint Committee on Cancer; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Eribulin

Dacarbazine

Secondary Endpoint PFS

Eribulin 228 79 41 27 16 9 5 2 1 0Dacarbazine 224 63 27 14 6 4 2 1 1 0

Patients at Risk:

Schöffski P, et al. Presented at ASCO 2015 Annual Meeting, Chicago IL, June 3-7, 2015:abstr LBA10502


Median (mos) 2.6 2.6

HR (95% CI) 0.877 (0.710-1.085)

Stratified P-value 0.2287

Surv

ival

Pro

bab

ility

Survival Time (mos)

Eribulin (n=226)

n (%)

Dacarbazine (n=224)

n (%)

Any grade Grade ≥3 Any grade Grade ≥3

Patients with any AEs 224 (99.1) 152 (67.3) 218 (97.3) 126 (56.3)

Neutropenia 99 (43.8) 80 (35.4) 53 (23.7) 35 (15.6)

Fatigue 99 (43.8) 7 (3.1) 86 (38.4) 3 (1.3)

Nausea 91 (40.3) 2 (0.9) 106 (47.3) 1 (0.4)

Alopecia 79 (35.0) – 6 (2.7) –

Constipation 71 (31.4) 2 (0.9) 58 (25.9) 1 (0.4)

Anemia 67 (29.6) 16 (7.1) 69 (30.8) 27 (12.1)

Pyrexia 63 (27.9) 2 (0.9) 31 (13.8) 1 (0.4)

Asthenia 47 (20.8) 4 (1.8) 51 (22.8) 7 (3.1)

Peripheral sensory neuropathy 46 (20.4) 4 (1.8) 8 (3.6) –

Thrombocytopenia 13 (5.8) 1 (0.4) 62 (27.7) 34 (15.2)

Schöffski P, et al. Presented at ASCO 2015 Annual Meeting, Chicago IL, June 3-7, 2015:abstr LBA10502

Study 309 (LPS): OS by Liposarcoma Histology

*For the Myxoid/round cell subtype, unity is included in the CI.

Chawla SP, et al. Presented at CTOS 2015 Annual Meeting, Salt Lake City, UT, November 4-7, 2015


Median (months) 2.9 1.7

HR (95% CI) 0.52 (0.346–0.784)

P-value 0.0015

CI, confidence interval; HR, hazard ratio.


1.2 month improvement in median OS with eribulin

Study 309 (LPS): Liposarcoma Progression-Free Survival

Study 309 (LPS): PFS by Liposarcoma Histology

CI, confidence interval; HR, hazard ratio.


Eribulin (Halaven®) Liposarcoma Indication

Eribulin (Halaven®) LPS Indication:

• HALAVEN is indicated for the treatment of adult patients with unresectable liposarcoma who have received prior anthracycline containing therapy (unless unsuitable) for advanced or metastatic disease.

Eribulin (Halaven®) MBC Indication:

• HALAVEN is indicated for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed after at least one chemotherapeutic regimen for advanced disease. Prior therapy should have included an anthracycline and a taxane in either the adjuvant or metastatic setting unless patients were not suitable for these treatments.

Conclusiones

Estudio de fase III con beneficio en supervivencia global en LMS y liposarcomas

Eribulin 13.5m vs 11.5m DTIC; HR 0.768; 95% CI 0.618-0.954; P=0.0169

Eribulina aumenta la SG tambien SLP en liposarcomas. Algunos de los tipos tumorales tienen escasas opciones de tratamientoefectivas.

Calidad de vida: datos equivalentes a DTIC.

El mecanismo de acción de eribulina va más alla del efectoantimitótico e incluye cambios complejos en la biología del tumor.

Inhibidores de MDM2/CK4

Respuesta en un WD LPS

Inhibidores de MDM2: RG7112

• >90% de pacientes LS (WD/DD) tienenamplificación de CDk4.

• Actividad y seguridad testada en un ensayofase II con 60 pacientes.

• SLP 3 meses:57%

• Mediana SLP 17.9 meses

• Bien tolerado

Inhibidores de CDK4. Palboclib

Dickson MA et al. JAMA Oncol. 2016; 2(7):937-40.

• Disponemos de nuevos fármacos más alla de las antraciclinas en pacientes con liposarcomas.

• Trabectedina ha demostrado aumentar SLP sin aumento en SG.

• Eribulina ha demostrado aumentar la SG

• Agentes antiangiogénicos (pazopanib): no datos del estudio fase III en liposarcomas.

• Hasta ahora impacto limitado de inhibidores de MDM2 y CDK4

• El subtipo histológico es un aspecto a considerar a la hora de elegir la secuenciade tratamientos

CONCLUSIONES


SARCOMA RETROPERITONEAL: caso clínico 2

• Mujer de 63 años sin antecedentes patológicos de interés

• Primer síntoma:– Sept 2016: distensión abdominal.

• Diagnóstico– Oct 2016:

TC Tx y abd: masa abdominal 11 cm, sospechosa de sarcoma vascular

M1 pulmonares en LII subcentimétricas

• Diagnóstico patológico– Oct 2016: Biopsia trucut: LEIOMIOSARCOMA de

ALTO GRADO


SARCOMA RETROPERITONEAL: caso 2

• Mujer de 63 años con LMS G3 retroperitoneal con M1 pulmonares enun solo lóbulo

– 1- Cirugía del tumor primario y metastasis pulmonares

– 2- Cirugía del tumor primario y quimioterapia aduvante

– 3- Cirugía del tumor primario y SBRT pulmonar

– 4- Quimioterapia neoadyuvante

– 5- Ensayo Clinico




– 1- Cirugía del tumor primario y metastasis pulmonares

– 2- Cirugía del tumor primario y quimioterapia aduvante

– 3- Cirugía del tumor primario y SBRT pulmonar

– 4- Quimioterapia neoadyuvante

– 5- Ensayo Clinico




– Quimioterapia neoadyuvante en Ensayo Clinico JGDM:

– - 7/11/16: Primer ciclo Olaratumab + Adriamicina x 6 ciclos: Enfermedad estable

• IQ 4/4/17 - Cirugía tumoracióm retroperitoneal + resección nódulo Segmento III hepático

* AP: * Macro: tumor pseudoencapsulado de 12,5x9x8 cm. con una impronta (se pinta de negro) en probable lecho vascular. Está adherido a una pastilla de tejido muscular de 3x2 cm



* Micro: RESECCIÓN EN BLOQUE: ESPLENECTOMÍA+ COLA DE PÁNCREAS+ NEFRECTOMÍA IZQUIERDA + SUPRARRENALECTOMÍA IZQUIERDA + COLECTOMÍA IZQUIERDA): LEIOMIOSARCOMA DE ALTO GRADO HISTOLÓGICO (GRADO 3, FNCLCC) EN RELACIÓN CON LA PARED DE LA VENA RENAL IZQUIERDA.

- TAMAÑO: 12,5 CM.

- PRESENCIA DE INVASIÓN VASCULAR VENOSA.

- MÚSCULO PSOAS LIBRE DE INFILTRACIÓN NEOPLÁSICA.

- LÍMITE DE RESECCIÓN URETERAL, COLÓNICO Y DE PARTES BLANDAS (CIRCUNFERENCIAL) SIN EVIDENCIA DE NEOPLASIA.

• B) (HÍGADO, SEGMENTO III, TUMOR, RESECCIÓN):

- METÁSTASIS DE LEIOMIOSARCOMA (0,6 CM).

- LÍMITE DE RESECCIÓN SIN EVIDENCIA DE NEOPLASIA.

• Se observa necrosis en aproximadamente un 25-30% del volumen tumoral total.



• Mujer de 63 años LEIOMIOSARCOMA RETROPERITONEAL G3 (ESTADIO IV)

– Quimioterapia neoadyuvante en Ensayo ClinicoJGDM: 7/11/16: Olaratumab + Adriamicina x 6 ciclos: Enfermedad estable

– IQ 4/4/17 - Cirugía tumoracióm retroperitoneal + resección nódulo Segmento III hepático

• 24/10/17 de resección atípica LII por VATS.

AP: leiomiosarcoma de 1,4 cm

Octubre 2016

Octubre 2017



• Mujer de 63 años LEIOMIOSARCOMA RETROPERITONEAL G3 (ESTADIO IV)– Quimioterapia neoadyuvante

– IQ 4/4/17 local y hepática– IQ 24/10/17 pulmón LII .

• TC 29/11/17

- progresión nódulo pulmonar en LII - 7,4 mm y nódulo subcentimétrico en segmento apical de LSD.

- múltiples nódulos hepáticos en ambos lóbulos

• 19/12/17 inicia Quimioterapia de segunda línea con GEMCITABINA-DTIC

Nov 2017




– Quimioterapia neoadyuvante

– IQ 4/4/17 local y hepática

– IQ 24/10/17 pulmón LII .

– Nov 2017: progresión pulmonar y hepática:• QT: Gem-DTIC

• TC Junio 2018- Desparicion nodulo LSD, disminución LII

- RP hepática: nódulo residual

Nov 2017 Jun 2018




– Quimioterapia neoadyuvante

– IQ 4/4/17 local y hepática

– IQ 24/10/17 pulmón LII .

– Nov 2017: progresión pulmonar y hepática:

• QT: Gem-DTIC

• TC Abril 2019- Persiste respuesta parcial

• Descanso terapéutico por toxicidad medular

Nov 2017 Abril 2019

GRACIAS !!

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