Bioestadística Aplicada I

NMRCD – Programa GEISUPCH – FASPA

ABE Perú

Variables tiempo-para-evento: Justificación

Estudios de cohortes

Tasas de incidencia

Observaciones “censuradas” y cambio en el riesgo a través del tiempo

Kaplan-Meier y tablas actuariales

Justificación:

Que concluimos sobre el riesgo de comenzar a fumar si observamos que la proporcion de sujetos mayores de 40 años que fumaron alguna vez es igual en Lima e Iquitos?

Y que concluimos si la edad promedio al comenzar a fumar es igual entre dos muestras de personas mayores de 40 que alguna vez fumaron de Lima e Iquitos?

En general, que NO podemos concluir al analizar estos dos datos por separado?

Usando gráficas:

0 40

0 40 0 40

0 40

Que nos dice esto?

Comúnmente es importante estudiar en forma combinada tanto la frecuencia de la

ocurrencia de un evento, así como el tiempo en que el evento ocurre (aunque esto se mide sólo en algunos sujetos,

particularmente en aquellos en los cuales el evento ocurrió)

Cohorte: Un grupo de individuos con una característica

común seguido en el tiempo para observar la ocurrencia de un evento o condición

Al inicio del periodo de observación los sujetos deberán estar libres de la condición que se espera observar

0 40

Limeños mayores de 40 años han fumado alguna vez o no?

La situación mas general:

Tiempo calendario01/02 04/02 07/02 10/02 01/03 04/03

Sujetos

A

B

C

D

E

Sano

Con enfermedad

Duracióndel estudio

Estudio de Cohortes: Comparación de la ocurrencia del evento en

dos o mas “cohortes” definidas por características mutuamente excluyentes

Esta característica usualmente es la exposición (si/no) a un factor que incrementa o reduce el riesgo de la condición

Llamados también estudios longitudinales

Estudio de cohorte (esquema):

TiempoPoblación

InicialPoblación

Final

Eventos

Fin del seguimiento

Tasa o densidad de incidencia: Numero de eventos / Tiempo en riesgo, varía de

0 a infinito

Expresa “velocidad” de ocurrencia, no la probabilidad de ocurrencia

Resume el riesgo en un sólo indicador

Unidades de tiempo definidas por el analista

Supuestos:- exposición no tiene efecto acumulativo- riesgo es uniforme en el tiempo

¿Cuando se cumplen estos supuestos?

Eventos “aleatorios” a través del tiempo, el riesgo no cambia en el tiempo

El riesgo no tiene “memoria”, no depende de la última vez que hubo un evento

Algunos ejemplos: Picaduras de animales ponzoñosos

Accidentes de tránsito

Algunas enfermedades infecciosas en las que el riesgo no se acumula en el tiempo (TB, HIV)

No se aplica a la mayoría de enfermedades crónicas o degenerativas

Ejemplo:

0 10 20 30 0 10 20 30

Lima Iquitos

1530+15+2520+20

20+1020+20+15+15

(1+1+1) / (15+30+15+25+20+20)3 / 125 = 0.024 (riesgo anual 2.4%)

(1+1) / (20+10+20+20+15+15)2 / 100 = 0.020 (riesgo anual 2.0%)

Cuando llega a haber un evento, el tiempo en riesgo (denominador) sólo se cuenta hasta que ocurre el evento

Describiendo las tasas:

. cii 125 3, poisson

-- Poisson Exact --

Variable | Exposure Mean Std. Err. [95% Conf. Interval]

-------------+-------------------------------------------------------------

| 125 .024 .0138564 .0049501 .070122

. cii 100 2, poisson

-- Poisson Exact --

Variable | Exposure Mean Std. Err. [95% Conf. Interval]

-------------+-------------------------------------------------------------

| 100 .02 .0141421 .0024267 .0722176

Comparando las tasas:. iri 3 2 125 100

| Exposed Unexposed | Total

-----------------+------------------------+----------

Cases | 3 2 | 5

Person-time | 125 100 | 225

-----------------+------------------------+----------

| |

Incidence Rate | .024 .02 | .0222222

| |

| Point estimate | [95% Conf. Interval]

|------------------------+----------------------

Inc. rate diff. | .004 | -.0348053 .0428053

Inc. rate ratio | 1.2 | .1374607 14.37037 (exact)

Attr. frac. ex. | .1666667 | -6.274809 .9304124 (exact)

Attr. frac. pop | .1 |

+-----------------------------------------------

(midp) Pr(k>=3) = 0.4340 (exact)

(midp) 2*Pr(k>=3) = 0.8679 (exact)

Preparando los datos:tiempoevento es una variable que es igual a la edad a la que fumó por primer vez (si fumó) o a la edad actual si es que nunca fumo. Hay que tener cuidado con los valores perdidos

generate tiempoevento= p59 if p59!=88replace tiempoevento= inf_edad if (p58==4)

fumo es una variable que toma el valor 0 si la persona nunca fumó en su vida ó 1 si fumó alguna vez

generate fumo= (p58!=4) if p58!=.

Aplicando a nuestro ejemplo:

Tasas de incidencia estratificadas:

Calculando riesgos relativos:Primero codifique el sexo como 1=hombre y 0=mujer

generate sexo=(inf_sexo==1) if inf_sexo!=.

Evaluemos si el inicio del consumo de cigarrillos difiere

entre regiones

Porqué no usamos tasas siempre?

Porque el riesgo no siempre es uniforme en el tiempo: cancer, divorcio, SIDA

Las tasas no consideran cuando ocurren los eventos, pero con frecuencia nos interesa analizar (“modelar”) en que momento ocurren los eventos o hay mas riesgo

Cuando el riesgo no es uniforme en el tiempo, la existencia de datos censurados afecta nuestras estimaciones

Análisis de sobrevivencia: Calcula la proporción (rango 0-1) de sujetos que

“sobreviven” sin presentar el evento en intervalos de tiempo sucesivos. El complemento de esta proporción es la incidencia acumulada del evento

El análisis de sobrevida permite analizar como cambia el riesgo en el tiempo

Va excluyendo del análisis a las observaciones (datos/sujetos) censuradas

Puede ser usando el momento exacto en que ocurren los eventos (método de Kaplan-Meier) o por intervalos (método actuarial)

Kaplan-Meier (método exacto): Calcula la proporción o frecuencia de

ocurrencia cada vez que hay un evento. No usa intervalos predefinidos

Aplicable si se conoce el momento exacto en que ocurren los eventos

Método mas eficiente, útil en muestras pequeñas y eventos poco frecuentes

Al no usar intervalos no hace supuestos sobre la uniformidad de los eventos

Ejemplo: Primer consumo de cigarrillos en Lima e Iquitos:

0 10 20 30 0 10 20 30

Lima Iquitos

1530+15+2520+20

20+1020+20+15+15

+: Observación incompleta, o dato “censurado”

Cálculos (solo para describir):Tmp Sujetos Eventos Prop con

eventoProp sin evento

Pro. acum sin evento

15 6 1 1/6 = 0.17 5/6 = 0.83 0.83

20 4 1 1/4 = 0.25 3/4 = 0.75 0.83*0.75

= 0.63

25 2 1 1/2 = 0.50 1/2 = 0.50 0.63*0.50

= 0.31

0 10 20 30

1530+15+2520+20

ABCDEF

Después del tiempo 15 se eliminan del análisis A y CDespués de t(20) se eliminan E/FAnálisis acaba en 25 (último evento)

Cálculos (solo para describir):Tmp Sujetos Eventos Prop con

eventoProp sin evento

Pro. acum sin evento

10 6 1 1/6 = 0.17 5/6 = 0.83 0.83

15 5 1 1/5 = 0.20 4/5 = 0.80 0.83*0.80

= 0.67

Después del tiempo 10 se elimina a B del análisisAnálisis acaba en t(15), el último evento

0 10 20 30

20+1020+20+15+15

ABCDEF

Curva de sobrevida:

Proporción que no fuma aún

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

0 5 10 15 20 25 30

Años

Pro

po

rció

n

Lima Iquitos

Lo primero es indicar que los datos son de tipo tiempo de sobrevivencia (survival time/st):

stset tiempoevento, failure(fumo)

Configurando los datos:

Describiendo los datos:

Proporción que aún no fuma (sobrevientes): sts graph

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

0 20 40 60analysis time

Kaplan-Meier survival estimate

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

0 20 40 60analysis time

Kaplan-Meier survival estimate

Incidencia acumulada de inicio a fumar: sts graph, failure

0.0

2.0

4.0

6

0 20 40 60analysis time

Smoothed hazard estimate

Calculando el riesgo instantáneo (hazard): sts graph, hazard

???

Riesgo instantáneo:

No es una incidencia acumulativa

Mide el riesgo sólo en quienes han sobrevivido hasta ese momento

Riesgo instantáneo = (Inc2 – Inc1) / (1 – Inc1)

Si la incidencia acumulada es grande se hace difícil de interpretar y su uso es complicado

Función de sobrevivencia (K-M):

Comparando por género:sts graph, failure by(inf_sexo)

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

0 20 40 60analysis time

inf_sexo = masculino inf_sexo = femenino

Kaplan-Meier survival estimates, by inf_sexo

Pruebas estadísticas:

Evaluemos mediante el método de Kaplan-Meier si el inicio del consumo de cigarrillos difiere

entre regiones

Tablas actuariales (intervalos): Se usa cuando no se conoce el momento exacto

en que ocurren los eventos

Calcula la proporción de ocurrencia cada cierto intervalo definido durante el análisis

Método menos eficiente y comparable a Kaplan-Meier principalmente en muestras grandes o cuando los eventos son frecuentes

Asume que los eventos ocurren dentro del intervalo uniformemente

En Stata:

El gráfico es menos continuo:ltable tiempoevento fumo, interval(5) graph failure notab

0.2

.4.6

.8P

roport

ion F

aile

d

0 20 40 60tiempoevento

Comparando por género:0

.51

0 20 40 60 0 20 40 60

0 1

95% CI Proportion Failed

Pro

port

ion F

aile

d

tiempoevento

Graphs by s exo

Pruebas estadísticas:

Datos censurados: No se observa la ocurrencia del evento

Fin del seguimiento sin evento

Pérdidas en el seguimiento: Muerte debido a otras causas

Abandona el estudio

Sale del área o no retorna a la sede

Pérdida de elegibilidad

La incidencia acumulada simple no es útil

Análisis de datos con censura:

Ni la incidencia acumulada ni la densidad (tasa) de incidencia describen adecuadamente el riesgo

Asume que datos censurados son comparables a datos observados (censura es independiente del evento, o censura “no informativa”)