vasorreactividad cerebral y síndrome isquémico...

Vasorreactividad cerebral y

síndrome isquémico cerebral

por enfermedad de pequeño vaso.

Dr. Fernando Góngora-Rivera

Profesor del Servicio de Neurología,

División de Cuidados Neurovasculares

Hospital Universitario José Eleuterio González, Monterrey, N.L. México.

[email protected]

• Representan 25 % de los EVC isquémicos.

• Etiología de la oclusión del pequeño vaso:

– Un pequeño émbolo arteria –arteria o cardioembolismo.

– Aterosclerosis intracraneal del vaso portador (M1, basilar), o del mismo vaso perforante.

– Enfermedad intrínseca del vaso perforante (lipohialinosis).

Lesiones isquémicas de pequeño vaso(lacunares)

Cerebrovasc Dis 2013;36:131–138

Lesiones isquémicas de pequeño vaso (lacunares)

≈ 25% de los IC ≈ 20% overlap

La presencia de leucoaraiosis, multiples infartos lacunares, microsangrados y dilataciones de espacios perivasculares sugiere enfermedad intrínseca.

A. Lipohialinosis. Engrosamiento de la pared arterial por material fibrinoide. Fibrosis esclerótica con depósito de lípidos y colágeno; espacios perivascularesamplios e infiltrado discreto linfocitario.

B. Depósito de proteínas plasmáticas en lipohialinosis por HTA crónica. Ejemplo: Inmunohistoquímica a fibrinógeno.

A B

Andrade y Pittella. Arterial hypertension. Lenticuloestriate arteries.

• El endotelio cerebral:

– Regula el flujo sanguíneo cerebral y la integridad de la barrera hematoencefálica.

• La disfunción endotelial de los vasos pequeños (arteriolas).

– Puede ocasionar infartos lacunares al no lograrmantener la autoregulación y dañar su entornoneurovascular.

Lesiones isquémicas de pequeño vaso(lacunares)

Nature Medicine 2005;11: 923-924

Estructura Vascular Función Vascular

Microvasculatura normal Vasorreactividad normal

Microvasculatura reducida Vasorreactividad alterada

Attwell D, et al. Nature 2010 (468), 232-43.

Factores genéticos, inmuno-inflamatorios, ambientales.

Stroke 1975;6:673-677.(Bélgica)

Grupo 1: normales, n=10Grupo 2: EVC, n=10Grupo 3: Demencia, n=15

Método de evaluación: Rev. Clínica, EEG, Reo-encefalograma (REG), angiografías (carotídea/aórtica), Perfusión con Xe133.

Nota: la señal REG es generada por un amplificador de impedancia craneal; mideindirectamente la variabilidad “líquida” producida por el flujo y la elasticidad vascular.

Grupo 1: normales, n=10 40% Grupo 2: EVC, n=10 80% REG anormales. Grupo 3: Demencia, n=15. 86%

Stroke 1975;6:673-677.(Bélgica)

Diferencia en los picos de curva92 ms (normal) vs 256 ms (arteriosclerótico)

Independientemente de la FC

J Electr Bioimp, vol. 1, pp. 18–40, 2010.

Int J Stroke. 2013 Aug;8(6):413-21

• Casos y Controles (pareados en género, ± 5 años de edad, HTA o DM).• Objetivo: Determinar la presencia de alteraciones en la vasorreactividad

cerebral y braquial en pacientes con infarto lacunar.

Técnica: • Endotelio dependiente:

• VR-C en ACM con DTC 2-MHz e inhalación de CO2 al 5% por 5 min.• VR-Carot en ACC con US-Doppler 7.5-MHz e inhalación CO2 al 5% por 10 min.• VR-B en A. Humeral con US-Doppler 7.5-MHz

• Hiperemia reactiva a bloqueo >200 mmHg con brazalete por 4 min.

• No Endotelio dependiente: • VR-B en A. Humeral con US-Doppler T-7.5-MHz

• Antes y después de 300 μgr nitroglicerina SL • VR-Carot en ACC con US-Doppler T-7.5-MHz.

• Antes y después de 300 μgr nitroglicerina SL.

Int J Stroke. 2013 Aug;8(6):413-21


• Casos y Controles (pareados en género, ± 5 años de edad, HTA o DM) .

• Objetivo: Determinar la asociación entre las moléculas de

1. La disfunción endotelial:

• Molécula de activación endotelial: F. von Willebrand (FvW).

• Moléculas de interacción endotelial: PCR y homocisteína.

2. Activación plaquetaria y trombosis:

• Expresión de la activación del receptor GP IIa/IIIb.

• Activación plaquetaria: P-selectina y micro partículas plaquetarias.

y el Infarto cerebral por enfermedad de pequeño vaso: adultos, <1 mes evolución;

Excluidos: enfermedad cardiaca, aterosclerosis de grandes vasos; demencia.

Hospital Bichat, Paris. Francia.


• Casos y Controles (pareados en género, ± 5 años de edad, HTA o DM) .

• Objetivo: Determinar la asociación entre las moléculas de

1. La disfunción endotelial:

• Molécula de activación endotelial: F. von Willebrand (FvW).

• Moléculas de interacción endotelial: PCR y homocisteína.

2. Activación plaquetaria y trombosis:

• Expresión de la activación del receptor GP IIa/IIIb.

• Activación plaquetaria: P-selectina y micro partículas plaquetarias.

y el Infarto cerebral por enfermedad de pequeño vaso: adultos, <1 mes

evolución;

Excluidos: enfermedad cardiaca, aterosclerosis de grandes vasos; demencia.




* Si, en IC aterosclerótico. Recordar R(-) SPS3

* Disminuye a los 3 meses.

*

*

Secondary Prevention of Small

Subcortical Stroke SPS3SPS

3

Dr. Oscar Benavente

Randomizado a:

aspirina + placeboo

aspirina + clopidogrel

“usual” 130-149 mmHg sist.o

“intensivo” <130 mmHg sist.

Terapia antiagregante Meta control T/A

ambos

3020 pacientes con infarto lacunar

• USA / Canadá: 1960

• Latinoamerica / España: 1060

Outcome primario:

• EVC

Outcome secundario:

• Deterioro cognitivo

• Evento vascular mayor / muerte.

N Engl J Med 2012;367:817-25.

The hazard ratio for the primary outcome, recurrent stroke, was 0.92 (95% CI, 0.72 to 1.2)

SPS

3

N Engl J Med 2012;367:817-25.

Endotelio

Vasodilatadores

Oxido Nítrico

Prostaciclinas

(EDHF)

Vasoconstrictores

Endotelina 1

Tromboxanos

Angiotensina IIRegula el tono vascular, Participa en la trombosis e inflamación. La disfunción vasomotora precede al cambio estructural.

Pro-inflamatoriaDisfunción endotelialAterogénico

AumentA con la edad.

(Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor)

El endotelio y mediadores: vaso –dilatación y -constricción

Guía Estenosis Carotídea Asintomática

• EC recomendada en estenosis >70% con bajo riesgo

quirurgico (IIa/B).

• Riesgo Anual Evento Ipsilateral.

TG Brott et al. Stroke. 2011;42:e420

Paraskevas KI et al. J Vasc Surg 2012;55:1504

EstenosisRiesgo anual

ictus

<50% <1%

50-80% 0.8-2.4%

>80% 1-5%

Riesgo anual de IC ipsilateral en pacientes

con estenosis asintomática carotidea >50%

Marquardt L et al. Stroke 2010;41:e11-e17 Abbott A L Stroke 2009;40:e573-e583

Riesgo de IC ipsilateral ha caido a <1%

Se asocia al incremento en el uso de estatinas, mejor control anti-

hypertensivos, y uso de antiplaquetarios.

Estenosis Carotídea Asintomática

• Progresión de estenosis

• Placa embolígena o vulnerable– Placa ulcerada– Placa ecolúcida– Microembolismo

• Isquemia silenciosa

• Pobre reserva vasomotora

• Edad

• Expectativa de vida

• Severidad de estenosis

• Sexo

• Estado de carotida contralateral

Riesgo de ictus es bajo

Existen factores que incrementan riesgo

Silvestrini M. JAMA 2000;283:2122-2127.

n = 94 pacientes con ECA y estenosis > 70%

Similitudes entre la EVC y la Demencia de

Alzheimer

• 60-90% de los pacientes con D. de Alzheimer tienen infarto

cerebral o lesiones microvasculares de substancia blanca.

• La hipertensión y la diabetes son factores comunes de riesgo.

• En anatomía patológica de pacientes con AZ hay:

anormalidades en capilares, disrupción de la BHE, angiopatía

amiloide y mayor aterosclerosis intracraneal.

• Fisiopatología vascular: Alteraciones neurovasculares

producen una pobre depuración del A, que es tóxico para el

endotelio: aumenta el daño vascular, produce

vasoconstricción y disminuye la vasorreactividad.

NEJM 2010; 362. 329-344.

Curr Hypertens Rep 2004; 6:201-207.

Arch Neurol 2002;59:378-384.

JAMA. March 12, 1997; 277(10): 813-817.

Objetivo: Determinar la relación entre el infarto cerebral y

la expresión clínica del Alzheimer.

61/102 cumplieron los criterios patológicos de AD.

Si IC más deterioro cognitivo.

Tipo y Localización infarto Proporción

con

demencia

OR (IC95%)

1-2 infartos lacunares en GB,

tálamo y substancia blanca

profunda

0.93 (14/15) 20.7 (1.5-288)

>=1 infarto extenso in neocorteza 0.75 (9/12) 6.7 (0.9-48.3)

Sin IC 0.57 (21/37) ----

NEJM 2003; 348:1215

Diseño: Cohorte prospectiva (Rotterdam) de sujetos sin

demencia y sin EVC basal. Estudio e IRM entre 1995-96 y

seguimiento entre 1999/2000. 2ª eval.: N=781 (81%), IRM;

N=668 (70%).

Resultados: En 3697 p/a de seguimiento ( 3.6 años por

persona). 30 / 1015 desarrollaron demencia.

• 6% EVC: 42 infarto, 6 HC, resto desconocido.

• 54% infartos silenciosos: La presencia de ICS duplica el

riesgo de demencia (HR 2.26 IC 95% 1.09–4.7).

Current Alzheimer Research, 2014, 11, 11-17

Aisha S.S. Meel-van den Abeelen, Joep Lagro, Arenda H.E.A. van Beek and Jurgen A.H.R. Claassen*

ALTERACIONES EN LA VASORREACTIVIDAD CEREBRAL POR DOPPLER

TRANSCRANEAL EN DEMENCIA.

Neurología, Neurología Vascular, Hospital Universitario, U.A.N.L. Monterrey, N.L.

Alzheimer

26

Control

19

Edad, media (DE) † 79 ± 6.8 77.5 ± 9.2

Genero, fem (%) 21 (81%) 15 (79%)

Escolaridad, media (DE)† 4 ± 3.8 4 ± 3.6

IMC, media (DE)†† 23.8 (±3.8) 29.3 ± 4.8 *

A. Diabetes (%) 9 (35%) 4 (21%)

A. Hipertensión (%) 13 (50%) 8 (42%)

A. Dislipidemia (%) 5 (19%) 9 (47%)

A. Tabaquismo (%) 6 (23%) 7 (37%)

* p<0.05, † años, †† IMC kg/m2.

In press.




In press.

Alzheimer

26

Control

19

Leucoaraiosis (> 5mm) 6 (23%) 2 (11%)

Placa carotídea > 30% 11 (42%) 6 (32%)

Espesor íntima media 0.902 (0.60 -2.0) 0.826 (0.6-1.10)

p > 0.05




In press.

Mediciones en la Arteria Cerebral Media a 55 mm profundidad a través de la ventana temporal, Velocidad Flujo en cm/s.

Variación absoluta antes y

depués del CO2

Alzheimer

26

Control

19

Vasorreactividad Sistólica 5.9 (-1.80 a 26.4) 12.7(0-28.8) p=0.003

Vasorreactividad Diastólica 1.8 (-6 a 18)* 5.5 (0 a 13.0) p=0.002

Vasorreactividad Media 4.8 (-4.0 a 23.6)* 8.7 (1.3-17) p=0.005

Perspectivas

• Vasorreactividad: marcador de disfunción endotelial.

• Método de evaluación neurovascular para:

– Medir reserva vascular cerebral.

– Definir riesgo de infarto cerebral por enfermedad de pequeño vaso, incluyendo en síndromes demenciales.

• Evaluar tratamientos concomitantes en:

– Isquemia por enfermedad de pequeño vaso.

Tratamientos para mejorar vasorreactividad- estatinas:

Tratamientos para mejorar vasorreactividad- estatinas: pleiotropía

A favor: ✔Pravastatina 20 mg. 1. Sterzer P, et al. Stroke 2001;32:2817-2820.

Infarto lacunar (n=16). DTC VRC con acetazolamida.Pravastatina 40 mg 2. Sander K, et al. J Neuroimaging 2005; 15(3): 266-70.

Sujetos sanos (n= 35). End-tidal CO2.Atorvastatina 40 mg 3. Pretnar-Oblak, et al. Stroke 2006;37:2540-2545.

Infarto lacunar (n=18) vs controles pareados en edad y FR.DTC VRC infusión L-arginina.4. Xu G, etl al. Brain Imaging Behav 2008;2(2):94.Sujetos sanos (n=15), atorvastatina en 8 sujetos. RMf BOLD

Atorvastatina 80 mg 5. Forteza A, et al. J Stroke and Cerebrovasc Dis 2012;21(6):487-492.Infarto lacunar (n=36). DTC VRC con C02 5%.

En contra: ✗Atorvastatina 80 mg 1. Lavallée P, Góngora-Rivera F, et al. Stroke 2009;40:1721-1728.

Infarto lacunar (n=94). Ensayo clínico, controlado por placebo. Posiblemente por VRC basal baja (enfermedad severa).DTC VRC con C02 5%.

Amarenco P, et al.NEJM 2006;355:549-559

Inclusión: Ictus agudo (mRS<4) y AIT.

LDL 100 – 190 mg/dl

No antecedentes de coronariopatía.

No cardioembolismo, ni HSA.

N=4731

Maniobra:

Atorvastatina 80 mg vs placebo.

Seguimiento: 4.9 años

Outcome: EVC fatal o no

15.8% aterosclerótico

29.8% pequeño vaso

21.5% causa indeterminada

30.9% ait // 2% hemorrágico.

Redución del riesgo:

3.5% adicional al uso de antitrombóticos,

antihipertensivos e hipoglicemiantes.

OR 0.80 IC95% 0.69 – 0.92; p=0.002

LDL (mg/dl)

Grupo Atorvastativa 132.7 72.9

Placebo 133.7 128.5

Tratamientos para mejorar vasorreactividad- L-arginina

A favor: ✔L-arginina. Zimmermann C, et al. Stroke 2003;34:643-647.

FR cardiovascular y VRC baja (n=42). DTC VRC con C02 5%

Atorvastatina 40 mg Pretnar-Oblak, et al. Stroke 2006;37:2540-2545. + L-arginina Infarto lacunar (n=18) vs controles pareados en edad y FR.

DTC VRC infusión L-arginina.

Tratamientos para mejorar vasorreactividad- sildenafil e inhibidores de la 5-fosfodiesterasa.

Sildenafil. 1. Kruuse C, et al. Eur J Pharmacol. 2012 Jan 15;674(2-3):345-51.Estudio experimental de laboratorio. 2. Rosengarten B, et al. Cerebrovasc Dis 2006;21:194-200.En pacientes con hipertensión pulmonar mejora la dinámica

cerebrovascular. n=11.

- antihipertensivos ✔Perindopril Walters M, et al. Stroke 2004;35:1899-1902.

Effect of Perindopril on Cerebral Vasomotor Reactivity in Patients with Lacunar Infarction.

Vasorreactividad cerebral por Doppler transcraneal y deterioro

cognoscitivo en sujetos sanos mayores a 60 años.

Sede: Servicio de Neurología, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”UANL

Alteración en la vasorreactividad cerebral: cambio inferior al5% en las velocidades medias del flujo.

Deterioro cognoscitivo Leve: 1 desviación estándar por debajo dela media en las pruebas de memoria verbal y visoespacial. MMSE,NEUROPSI, Escala de Depresión Geriátrica, Escala de Ansiedad del AdultoMayor, Actividades básicas de la vida diaria e instrumentales.

2años 5añosCIMVAC




TABLA 3. ESTRATIFICACIÓN DE GRUPOS POR VRC.

n=126

<5, n (%) 46 (36)

5-9.99, n (%) 20 (16)

10-14.99, n (%) 15 (12)

15-19.99, n (%) 15 (12)

>20, n (%) 30 (24)

Los valores se muestran en porcentaje

Los porcentajes fueron redondeados al decimal más próximo




TABLA 10. ANÁLISIS MULTIVARIADO DE REGRESIÓN LOGISTICA PARA VARIABLES ASOCIADAS A DCL

B E.T. Wald df P Odds Ratio 95%CI

Edad 0.098 0.107 0.850 1 0.357 1.103 0.895-1.360

Sexo 2.151 0.932 5.324 1 0.021 8.597 1.383-53.459

Escolaridad -1.676 1.099 2.324 1 0.127 0.187 0.022-1.614

BUN 0.105 0.063 2.814 1 0.093 1.111 0.982-1.256

VDF -0.131 0.059 4.959 1 0.026 0.877 0.782-0.984

Constante -8.041 8.439 0.908 1 0.341 0.000Se muestran variables con valor de p <0.1 en el análisis multivariado

BUN indica Nitrógeno Ureico en Sangre, VDF Velocidad Diastólica Final




El tratamiento anti-

hipertensivo se

asocia a una mejor

VRC.

Uso antihipertensivos, n (%) 52(61.9) 32 (42.1) 0.012

IECAS, n (%) 15 (28.8) 6 (12.0) 0.035

ARA 2, n (%) 10 (19.2) 5 (10.0) 0.188

Calcioantagonistas, n (%) 5 (9.6) 7 (14.0) 0.551

Uso betabloqueadores, n (%) 10 (19.2) 4 (8.0) 0.150

Con vasorreactividad Sin vasorreactividad p

n=94 n=76

Unidad neurovascularConclusión: 1) Participa en la etiología del infarto cerebral

y el deterioro cognitivo.2) Representa un blanco terapéutico potencial.3) Es un área fértil para la investigación clínica neurovascular.

Dr. Fernando Góngora-Rivera

Profesor del Servicio de Neurología,

División de Cuidados Neurovasculares

Hospital Universitario José Eleuterio González, Monterrey, N.L. México.

[email protected]

vasorreactividad cerebral y síndrome isquémico...

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