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Abordaje del laboratorio en la preeclampsia

Laura Correa MartínezR4 Análisis Clínicos. Hospital de Mérida

INDICE: Clasificación de la PE. Limitaciones diagnósticas de la PE. Cribado en la gestante:

Biomarcadores predictores de PE. Evolución de los marcadores durante el embarazo. Modelos de predicción según trimestre.

Aplicaciones del ratio sFlt-1/PIGF. Cut-off y seguimiento. Método analítico Elecsys® ROCHE Diagnostics. Implementación del ratio en la práctica clínica: a quien y

cuando? Limitaciones del ratio. Conclusiones.

Clasificación:

Preeclampsia ≠ embarazo + hipertensión

Hipertensión + proteinuria.

• CLASICAMENTE

No hay consenso. Síndrome específico de la gestación con afectación multisistémica.Amplio espectro de manifestaciones clínicas.

• ACTUALIDAD

• SEGO 2007: HTA gestacional + proteinuria. Clasifica PE:

Semana gestacional de presentación de los síntomas maternos: PE Precoz < semana 34 PE Tardía > semana 34

Gravedad de la PE.

• ACOG 2013: HTA gestacional + proteinuria.

HTA con ausencia de proteinuria, pero con uno o más criterios: Trombocitopenia (plaquetas <100.000/Ul). IR (Creatinina>1,1 mg/dL). Alteración hepática. Edema pulmonar. Alteraciones visuales o neurológicas.

• NICE 2016: HTA gestacional + Proteinuria. No recoge la PE atípica.

CRIBADO EN LA GESTANTE: No toda la HTA durante el embarazo es Preeclampsia. Existen formas atípicas de PE que cursan sin HTA y/o proteinuria:

40%: Eclampsias, 15% :HELLP

La proteinuria en orina de 24h poca S y E. retrasa el diagnóstico. Con enfermedad concomitante ( DM, ERC…) es difícil realizar diagnóstico

diferencial. Curso clínico impredecible……

CRIBADO EN LA POBLACIÓN GESTANTE

Biomarcadores predictores de PE

Se clasifican en función de su mecanismo fisiopatológico:- Inmunológicos,- Inflamatorios,- Angiogénicos, anti-angiogénicos,- y proteínas placentarias.

De forma aislada, no diagnostican nada: tienen una capacidad predictivalimitada.

Se deben combinar entre sí, junto con marcadores clínicos y ecográficospara mejorar la sensibilidad y el VPP.

Los biomarcadores angiogénicos son los marcadores más prometedorespara la predicción clínica.

• La fisiopatología de la PE es desconocida.

Queda demostrado el desequilibrio entre la producción y liberación de factores anti-angiogénicos y angiogénicos.

Sin embargo, también se observa una alteración de biomarcadores en:

CIR (retraso del crecimiento intrauterino). Abruptio placentae.

Evolución del PIGF en el embarazo.

Levine RJ et al. NEJM 2004;350:672-83.

Evolución del sFlt-1 en el embarazo.


Evolución del ratio sFlt-1/PIGF


De forma aislada, no diagnostican nada y deben combinar con otros parámetros ecográficos para mejorar la sensibilidad y el VPP.

Alteración de los niveles en sangre preceden semanas o meses a la aparición de la clínica.

Sus valores se correlacionan con la gravedad de la PE.

Se normalizan tras el parto.

Los biomarcadores angiogénicos son los marcadores más prometedores para la predicción clínica.

Modelos de predicción de PE:

Modelos de predicción en el 1T: Actualmente no hay evidencias de la utilidad del cribado en el 1T. Estudio Nicolaides: PIGF es el que mejores resultados ofrece para la PE

PRECOZ ( S=56%). sFlt-1: no diferencia entre PE y no PE en esta etapa del embarazo.


La PlGF combinada con la PAPP-A y el estudio Doppler AUt alcanza una S yE 90% para la detección de la PE precoz (SEMANA 11-13)

Combinación VPP (%) FP (%)TAM + Doppler + PAPP-A + PP13+ sEng + Inhibina A + PTX 3 + PIGF

61-91 5

PAPP-A +B-HCG +PIGF + ADAM 12

44 5

Doppler con IP + PIGF+ PAPP-A + Inhibina A

40-100 10

Doppler + PP13 + PAPP-A 60-88 5

Tabla 1: Valor predictivo de estrategia combinada de marcadores bioquímicos y ecográficos.TAM: Tensión arterial media. PAPP-A: Proteína A asociada al embarazo. PP 13: Proteína placentaria 13. sEng: Endoglinasoluble. ADAM 12: Desintegrasa y metaloproteinasa 12.

Modelos de predicción en el 2T: Placentación completa. sFlt-1 tiene un mayor poder discriminatorio. El ratio sFlt-1/PIGF esta ↑ hasta 4 semanas antes del evento clínico.

Ratio sFlt-1/PIGF + estudio Doppler AUt posee un excelente rendimiento como prueba de diagnóstico precoz para la PE

precoz (< 34 semanas), pero no para la tardía.

En estudio: Utilidad del ratio como marcador de severidad en gestantes con PE (muerte fetal/neonatal….).

Aplicaciones del ratio sFlt-1/PIGF: Predicción de mujeres con alto riesgo de PE. Diagnóstico precoz. Diagnóstico diferencial:

- Casos dudosos- Casos atípicos

Pronóstico:- Identificar casos severos/o precoces- Identificar casos favorables para manejo conservador

Tratamiento ?

HELLP

ECLAMPSIA

PE

Ratio sFlt-1/PIGF NO es un test de Cribado.

Herramienta útil para identificar pacientes de alto riesgo de desarrollar PE en las próximas 4 SEMANAS.

Se debe solicitar entre la 20-34 semana.

Recordemos:

Cut-off y seguimiento en el embarazo: No hay consenso respecto al punto de corte.

¿Es siempre el mismo? De qué depende?

Según semana gestación

Embarazo simple o gemelar

FR maternos

(Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Womenwith Suspected Preeclapsia Study).

OBJETIVO: Predecir qué embarazadas presentan el mayor riesgo de sufrir preeclampsia

• Descarta la PE al menos durante 1s post-visita

• VPN: 99,3%; S 80%, E 78,3% Ratio sFlt-1/PIGF≤ 38

• Predice la posible PE en las 4 semanas post-visita

• Permite monitorizar posibles pacientes de riesgo.

• VPP: 36,7%, S: 66,6%, E:83,1%

Ratio sFlt-1/PIGF>38

sFlt-1/PIGF ≤ 38 es buen predictor de ausencia de PEa corto plazo (1 s)

Semana gestacional de la gestante:

Gestante con sospecha de PE: 20-33s : PE PRECOZ

Gestante con sospecha de PE: >34s : PE TARDÍA

Semana gestacional

Si el ratio sFlt-1/PlGF ratio > 400 : un riesgo 3,35 veces mayor de parto inminente.

Una rápida elevación del ratio sFlt-1/PlGF está asociado a menor tiempo para el parto.

La PE PRECOZ presenta elevaciones del ratio más aceleradas. Ratio >655 se asocia a la aparición de complicaciones maternas y/o

perinatales en las siguientes 48 horas.

Gestantes con embarazos múltiples:

Gestantes con embarazos múltiples:

ratio sFlt-1/PIGF ≈ ratio en embarazo único hasta 28+6, luego

Valores de sFlt-1 mayores durante todo el embarazo.

PIGF mayores y disminuyen en 3º T. Gestaciones monocoriales: sFlt-1 y

ratio superiores. Gemelares por TRA tienen sFlt-1

mayor que las espontaneas

Embarazo múltiple normal

Estudio prognosis NO evalúa embarazos múltiples

Ratio sFlt-1/PIGF aumentado respecto múltiples normales

Ratio sFlt-1/PIGF es similar a únicos con PE

El cut- off diagnostico: 53

Embarazo múltiple con sospecha de PE

Ratio sFlt-1/PIGF Estratificación de la gestante Seguimiento y pauta recomendada

<38 s RIESGO BAJOSe descarta PE en 1 semana

Repetir ratio sólo en sospecha de PE

PE PRECOZ:38-85PE TARDÍA: 38-110

RIESGO INTERMEDIO/ZONA GRISExcluye PE en ese momento pero no descarta PE 4s después

Cada 2 semanas

PE PRECOZ:>85 PE TARDÍA: >110

RIESGO ALTOAlta probabilidad de diagnóstico de PE- PE precoz: derivar hospital de 3er nivel- PE tardía: reconsiderar fecha de finalización

Cada 2-4 días

PE PRECOZ:>655PE TARDÍA: >201

RIESGO MUY ALTOVigilancia intensiva.Maduración pulmonar si <34 semValorar parto inminente.

Cada 48h

Método analítico Elecsys® ROCHE Diagnostics.

Enzimoinmunoensayo quimioluminiscente automatizado. Muestra: Suero.

1ª incubación: se incuban 20 µL de muestra con un anticuerpomonoclonal biotinilado y un segundo anticuerpo monoclonal rutiniladocontra la sFIt-1 humana.

2ª incubación: Tras la adición de micropartículas recubiertas deestreptavidina, el complejo se une a la fase sólida por la interacción dela biotina y la estreptavidina.

Medición: La micropartículas son capturadas magnéticamente sobre lasuperficie del electrodo. Las sustancias no ligadas son eliminadas conProCell. La aplicación de voltaje al electrodo induce la emisiónquimioluminiscente que es medida por un fotomultiplicador.

Limitaciones del ratio: El uso del ratio sF1t-1 / PIGF NO evita complicaciones maternas y fetales.

Su potencial pronóstico en relación con las complicaciones fetales es todavía desconocido.

Coste elevado.

Existen patologías que alteran los marcadores, como el CIR y no son PE.

Implementación en la práctica clínica:Preguntas frecuentes: Se debe cribar a la población gestante en el 1T para identificar

pacientes de riesgo? No hay consenso en la actualidad.

Pacientes Bajo Riesgo:

Modelo: TEST DE CRIBADO: MAP +UtA-PI + PlGF

El RD en gestantes con un 10%:

• <32 s: 100% (IC del 95%, 80 - 100%)• <37s: 75% (IC del 95%, 62 - 85 %) • >37 s: 43% (IC 95%, 35 - 50%)

Muchos hospitales del sistema públicoespañol lo han implementado en supractica clínica ( Ej: Hospital Universitariode Getafe).

Pacientes de Alto Riesgo?:

Mejora de la atención prenatal

Implementación en la práctica clínica:

Preguntas frecuentes: A quien se le puede pedir y cuando? Cuando se debe realizar: urgencia o rutina?

A quien Cuando

Gestantes de AR asintomáticas: Factores de riesgo Cribado de PE positivo el 1T

24-26s: justificación clínica

Gestante con sospecha de PE: HTA alta o proteinuria de novo Empeoramiento de la HTA y/o

proteinuria previa Síntomas de PE: cefalea,

plaquetopenia…..

En cualquier momento donde haya sospecha de PE, entre la 20s y el parto.

¿ Urgencia o rutina?

2008: Hadker et al. demostraron que la implementación del sFlt-1 / ahorra costos de atención médica.

2013 Rana et al.: el ratio sFlt-1/PIGF con cut-off de 85 es coste-efectivo: se redujo el gasto medio/gestante con sospecha de PE en 1215. La tasa de FP disminuyó de un 42,3% a un 4%.

Horizonte en España……

Estudio PREVAL encaminado a validar clínicamente el rendimiento de diferentes métodos de cribado de preeclampsia y definir el mejor modelo de cribado para la población española.

ESTUDIO PREVAL

Centro de Salud de Torredelcampo. JaénCentro de Salud Huerta del Rey. ValladolidCentro de Salud La Victoria, SACYL. ValladolidCentro de Salud Miguel de Cervantes. GuadalajaraCentro de Salud Olivar de Quintos. Dos Hermanas, SevillaComplejo Asistencial Universitario de León. LeónComplejo Hospitalario Segovia. SegoviaComplexo Hospitalario de Pontevedra. PontevedraFundación Jiménez Diaz. MadridHopital Clínico Universitario de Valladolid.Hospital Central de la Defensa Gomez Ulla. MadridHospital Clínico Lozano Blesa. ZaragozaHospital Clínico San Carlos. MadridHospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. El Palmar, MurciaHospital da Costa. LugoHospital de Tortosa Verge de La Cinta. Almassora, CastellónHospital Doctor Josep Trueta de Girona. GironaHospital General de Segovia. Segovia………….

Conclusiones: Estudio retrospectivo de la implantación del ratio sFlt-1/PIGF en el Hospital

de Mérida desde octubre de 2017 hasta abril de 2019 y su utilidad en la práctica clínica.

n 2017( 1/10-31/12)

2018 2019(01/01-30/04)

Total

n, sFlt1/PIGF 21 253 74 348

nº de sFlt1/PIGF/mes 7 21,08 18,74 15,61

n, sFlt1/PIGF>38 2 55 8 65

% positivos (sospechas de PE) 9,52% 21,73% 10,81% 18,68%

Distribución del ratio sFlt-1/PIGF desde su implantación.

0

100

200

300

400

500

600

CF

LP

LG Media: 28,6198 IC 95% (22,33-34,9063)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

, sFlt-1/PIGF 134,88 528,65 247,72 257,42 135,01 98,68 65,01 383,89 119,39 101,86 359,54 124,71 102,22

Edad materna 30 31 34 29 29 39 38 35 35 44 40 39 35

Edad gestacional 29 27 30 31 33 26 28 33 33 32 26 31 33

N, sFlt-1/PIGF/paciente

7 1 1 1 4 10 1 1 1 4 2 1 2

Inducción del parto inminente

SI Si SI SI SI SI NO SI SI SI SI SI SI

Clínica HTA sin FR

CIR HTA Sin FR

HTA Sin FR

HTA Sin FR

Gestación anterior con PE

HTA crónica

HTA sin FR

FIVsin FR

HTA sin FR

HTA Sin FR

CIR Gestación anterior con PE

ANÁLISIS DE LAS GESTANTES CON PE PRECOZ. Cohorte de 20 pacientes.

14 15 16 17 18 19 20 TOTAL

206,81 56,53 44,53 72,23 161,79 93,89 106,95 157,21

38 37 37 31 20 39 37 35

32 33 32 32 27 26 33 30

1 1 1 1 3 1 1 ---

SI NO NO NO SI SI NO ---


Embarazo gemelar

HTA sin FR


HTA sin FR

HTA sin FR

HTA sin FR

----

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 TOTAL

, sFlt-1/PIGF 87,87 71,84 62,086 109,192 60,155 95,84 124,56 189,323 195,03 84,56 157,97 117,77 60,25 108,96

Edad materna 35 41 36 32 31 41 37 36 30 33 42 36 42

Edad gestacional 37 39 39 39 37 36 39 36 36 37 37 37 35

N, sFlt-1/PIGF/paciente

1 2 1 1 1 1 1 1 3 1 1 2 2

Inducción del parto inminente

SI Si Si Si Si SI SI SI SI SI SI SI SI

HTA sin FR

HTA sin FR

HTA sin FR

HTA sin FR

FIV HTA sin FR

HTA sin FR

HELLP CIR HTA sin FR

CIR HTA sin FR

FIV+ HTA

ANÁLISIS DE LAS GESTANTES CON PE TARDÍA.Cohorte de 13 pacientes.

Resultados: De las determinaciones realizadas, 19% presentan valores por encima del

cut-off. Descartamos PE en un 81% de las gestantes. De las sospechas de PE, un 69,23% son PE PRECOZ y un 30,77%, PE TARDÍA. Son pacientes de ALTO RIESGO: PE PRECOZ ( 64,44%) y PE TARDIA (30%). Se obtienen valores medios más altos en gestantes con PE PRECOZ, lo que

indica un mayor riesgo de complicaciones materno-fetales. En nº de determinaciones/paciente es mayor en gestantes con PE PRECOZ. En un 80% de las gestantes con PE, se recurrió a la finalización del

embarazo.

El ratio sFlt-1/PIGF: Representa una herramienta útil para descartar la PE en

gestantes con sintomatología sugerente ( ahorro económico importante).

Ayuda a confirmar la sospecha clínica de PE ( paciente 11). Pronostica la evolución de la gestante y si va a requerir

finalización del embarazo de forma inminente.

El ratio sFlt-1/PIGF: Representa una herramienta útil para descartar la PE en

gestantes con sintomatología sugerente ( ahorro económico importante).

Ayuda a confirmar la sospecha clínica de PE ( paciente 11). Pronostica la evolución de la gestante y si va a requerir

finalización del embarazo de forma inminente.

BIBLIOGRAFIA:

Sibai BM. Biomarker for hypertension-preeclampsia: are we close yet? Am J Obstet Gynecol 2007;197:1-2. Herraiz I, Lopez-Jimenez EA, García-Burguillo A, Nieto O, Villar OP, Escribano D et al. Role of uterine artery

Doppler in interpreting low PAPP-A values in first-trimester screening for Down syndrome in pregnancies athigh risk of impaired placentation. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;33:518-23.

Zeisler et al. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N Engl J Med2016; 374:13-22.

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Herraiz et al. Update on the Diagnosis and Prognosis of Preeclampsia with the Aid of the sFlt-1/ PlGF Ratioin Singleton Pregnancies. Fetal Diagn Ther. 2018;43(2):81-89.

Levine et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclamp-sia. N Engl J Med 2004;350:672–683. Rana et al. Clinical characterization and outcomes of preeclampsia with normal angiogenic profile.

Hypertens Pregnancy 2013;32:189–201. Verlohren et al. The sFlt-1/PlGF ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its

prognostic potential in preeclamptic patients. Am J Obstet Gynecol 2012;206:58.e1–e8. National Institute for Health and Care Excel-lence guideline DG 23 (2016): PlGF-based test-ing to help

diagnose suspected pre-eclampsia (Triage PlGF test, Elecsys immunoassay sFlt-1/PlGF ratio, DELFIAXpress PlGF 1-2-3 test, and BRAHMS sFlt-1 Kryptor/BRAHMS PlGF plus Kryptor PE ratio). Available athttps://www.nice.org.uk/guidance/dg23/chapter/1-recommendations (accessed January 2017).

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trimester maternal serum PAPP-A and free beta-hCG and with second-trimester uterine arteryDoppler.Prenat Diagn2005Oct;25(10):949-53

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