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Uso de : ¿Desde cuando?
Cleopatra y la leche de burra (emulsión)
Desarrollo de nuevas moléculas (Polímeros y tensoactivos)
Conocimiento de la estructura de la piel y su relación con
la absorción percutanea
TIPOS DE VEHÍCULOS
1.- Ciclodextrinas
2.- Sistemas coloidales
2.1.- Emulsiones y microemulsiones
2.2.- Liposomas
2.3.- Niosomas
2.4.- Nanopartículas
2.5.- Micropartículas
� Absorción insignificante en forma intacta
� Los metabolitos primarios (maltosa, glucosa)
FARMACOCINÉTICA Y TOXICIDAD DE LAS CICLODEXTRINAS
� Prácticamente el total de la CD es metabolizada
� Los metabolitos primarios (maltosa, glucosa) siguen la misma ruta que el almidón
Toxicidad
Crónica:
Aguda : LD50 = X
Nefrotoxicidad
Hemólisis
EQUILIBRIO EN DISOLUCIÓN
MÉTODOS DE PREPARACION
� Preparación de complejos en disolución
� - mezcla de disolventes� - adición del huésped sobre una
disolución de anfitrión
� Preparación en suspensión
� Amasado
� Fusión del huésped
CARACTERIZACIÓN DE COMPLEJOS DE INCLUSIÓN
.- Difracción de Rayos X de polvos
.- Espectroscopía de Infrarrojo
.- Resonancia Magnética Nuclear de sólidos.- Resonancia Magnética Nuclear de sólidos
.- Análisis calorimétrico
.- Espectroscopía de masas
.- Microscopía electrónica
APLICACIONES
- Modelos enzimáticos - Catalizadores- Modelos enzimáticos - Catalizadores
- Tecnología farmacéutica - Alimentos y cosmética
- Pesticidas - Biotecnología
- Química analítica - Diagnóstico
� Protección de los ingredientes activos
-Oxidación, luz
- Volatilidad y sublimación
� Aumento de la estabilidad física y química
- Volatilidad y sublimación
� Eliminación o reducción de:
-Olores
-Contaminación microbiológica
- Higroscopicidad
� Aumento de la solubilidad y velocidad de disolución
- Sistemas que presentan un tamaño menor a 1 µm
- Pueden clasificarse en:
- Emulsiones y microemulsiones- Emulsiones y microemulsiones
- Partículas:
- Nanopartículas
- Micropartículas
- Liposomas
Rápido aclaramiento de las partículas coloidales por los macrófagos del sistema reticuloendotelial
Modificación del tamaño de partícula
Modificación de la carga de la superficie
Modificación de la hidrofobicidad de la superficie
Modificación de la superficie
A más hidrófila sea la superficie menor es lainteracción con muchos de los componentesdel organismo y por ello menor respuestainmune.
Tipo de superficieMaterial Unión a
Fibrinógeno (µg/cm2)Ángulo
de contacto superficieMaterialFibrinógeno (µg/cm2)de contacto
PolietilenoCarbon
9560
0.730.77
Hidrofóbica
Hidrofílica0.230.4
2215
PoliHEMACelofano
Brynda et al., J. Biomed. Mater. Res., 18, 685-593, 1984
Modificación de la superficie por adsorción de polímeros
Hidrofóbica Hidrofílica
1.- Modificación química1.1.- Introducción de grupos funcionales (OH, COOH)1.2.- Unión de PEG
Problemas de toxicidad
Abuchowski et al, 1977, J.Bio.Bhem., 252, 3578-3581
Problemas de toxicidad
2.- Adsorción de polímeros.- El polímero no debe desorberseej: Poloxamina 908,
Ts no iónicos: nonilfenol etoxilado ( EO Afinidad)Poloxameros (Polioxietileno-Polipropileno)
Eficacia de adsorción – fuerzas conductoras
Kromberg et el, 1984, J.Coloid. Interf. Sci.,102, 418-423
No tener expresión de antígenos en la superficie yasí no habrá reconocimiento por anticuerpos
No poseer lugares de unión para el C3b (sistema del complemento)
Poseer características de superficie adecuadas para la unión con el componente H (sistema del complemento) -- ej: Alto contenido de grupos carboximetilo disminuye la activación del sistema del complemento
.- Ni los materiales usados, ni sus metabolitos deben ser tóxicos
.- Su degradación debe ser suficientemente rápida, más rápida in vivo que in vitro
.- Polímeros naturales:
.- Albúmina (Burger et al., 1985, Int. J. Pharm., 23, 333-344)
.- Polisacáridos (Artursson et al, 1987, J. Pharm. Sci, 76, 127-133)
.- Gelatina (Yoshioka et al., 1981, Int. J. Pharm., 81, 131)
Mal caracterizadosReacciones adversasDisponibilidad limitada y caros
Polímeros sintéticos
.- Menos inmunogénicos
.- Baratos y disponibles en grandes cantidades
.- Bien caracterizados
.- Relativamente tóxicos
(Productos de degradación: isobutanol, formaldehido)formaldehido)
Ejemplos:
.- Poliésteres de ácido láctico (PLA) y su copolímero con ácido glicólico (PLA/GA)
.- Poli(ácido hidroxibutírico)=PHB, su copolímero con hidroxi(ácido valeriánico)=PHB/HV)valeriánico)=PHB/HV)
.- Poliortoésteres
.- Polianhidridos
.- Poli-εεεε-caprolactona
.- Polímeros naturales: colágeno, albúmina, etc.
.- Protegen al activo del anfitrión (degradaciónenzimática).
.- Protegen al anfitrión del activo (disminución deefectos secundarios).
.- La velocidad de liberación del activo puede seroptimizada en función de los requerimientos
.- Métodos de preparación
.- Susceptibilidad al SRE.- Susceptibilidad al SRE
.- Acceso limitado a células no fagocitarias
.- Reproducibilidad
.- Determinación del tamaño de partícula
.- Determinación del potencial zeta
.- Determinación de la hidrofobicidad de la superficie
.- Análisis químico de la superficie
Influye en la distribución en el organismo
Mayor a 6µµµµm mayor que el diámetro de los capilares(LD50 ratas=154000/g para 13.5µµµµm y 705/G para 90.7µµµµm)
A mayor tamaño de partícula mayor aclaramiento por el SRE
Métodos: Espectroscopía de correlación fotónica
Difracción de láser
Microscopía electrónica
Microscopía electrónica
200 000X
Es importante por:
Unión de partículas a macrófagos
Agregación entre partículas
¿Qué es el potencial zeta?¿Qué es el potencial zeta?
Una partícula (o líquido disperso) suspendido en un fluido es rodeado por una capa de iones con una carga específica. Esta capa es rodeada por otra capa, más difusa que la primera, y que también tiene su carga eléctrica. La diferencia de carga entre la primera capa y el bulto de la disolución es el potencial zeta.
¿Cómo medir el potencial Zeta?Velocidad de las partículas en un campo eléctrico
Determinación de la adsorción de polímeros en la superficie
> hidrofobicidad de la superficie> unión de polímeros
Partículas hidrofóbicas>unión a los fagocitos
>fagocitosis
Interacción de vehículos con células
Métodos
Unión de rosa de Bengala
Cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC)
Partición entre dos fases acuosas
Detección de contaminantes en la superficie de la partícula
Explicación de fenómenos observados en la modificación
superficial del vehículo
Distribución in vivoDistribución in vivo
Espectroscopía fotoelectrónica de Rayos X (XPS o ESCA)
Espectroscopía de masas Ion estático secundario (SSIMS)
1.- Afinidad de los vehículos por diferentespoblaciones de células.
2.- Toxicidad de los sistemas coloidales(liposomas,Juliano et al., 1985, Biochim. Biophys. Acta, 812,(liposomas,Juliano et al., 1985, Biochim. Biophys. Acta, 812,
42-48; microesferas, Edman et al., 1984, J. Pharm. Sci., 73,
153-156; en función de sus propiedadesfisicoquímicas, Muller et al, 1988, Archiv der pharmazie, 321,
681)
3.- Fagocitosis en función de las propiedades desuperficie (Davis et al., 1985, Int. J. Pharm., 23, 69-77)
Cultivo celular
Adición de partículas e incubación por 90 minutos
Tinción con GiemsaTinción con Giemsa
Observación microscópica
Medida de la enzima intracelular Lactato deshidrogenasa
(LDH)
Se libera al dañarse la membrana celular
80
100
% d
e L
DH
libera
do
LDH liberado después de 1 hrLDH liberado después de 24 hr
0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.100
20
40
60
% d
e L
DH
libera
do
Concentración de Poloxámero 184 %
Se determina por centelleo gama
Se marca la forma de dosificación a seguir con un
isótopo radioactivo
La unión debe ser muy fuerte para no La unión debe ser muy fuerte para no
hacer un seguimiento del isótopo
Capaz de estudiar in vivo procesos dinámicos
1.- Los vehículos no deben estar cargados
2.- La superficie debe ser hidrofílica
3.- La superficie debe de ser no activante
4.- Las cadenas de oxido de etileno dan estas características4.- Las cadenas de oxido de etileno dan estas características
5.- La adsorción de componentes del suero debe ser baja
7.- El tamaño de la partícula no importa si la superficie es la
adecuada
8.- Todos los requerimientos deben de cumplirse
simultáneamente
Se descubrieron en 1960
Hasta 1992 se han publicado 15000 artículos y se hanHasta 1992 se han publicado 15000 artículos y se hanregistrado 1000 patentes
Se han usado como modelos de membranas celularesy como sistemas de liberación
Se definen como vesículas de diferentes tamaños,formadas por una o más capas concéntricas defosfolípidos y que presentan en su interior unacavidad hidrofílica
Según sus propiedades estructurales:
MLV Vesículas grandes multicapas, > 0.5 µµµµm
OLV Vesículas oligocapas, 0.1-1 µµµµm
UV Vesículas unicapa, cualquier tamaño
SUV Vesículas unicapa pequeñas, 20-100 nm (*)
MUV Vesículas unicapa de tamaño medio
LUV Vesículas unicapa grandes, > 100 nm (**)
GUV Vesículas unicapa gigantes, > 1 µµµµm
MVV Vesículas multivesiculares, > 1 µµµµm
SUV LUV MLV MVV
OLV MLV: MLV-REV, SPLV
Israelachvili et al, Q.
Rev. Biophys., 13, 121-
200, 1980
Israelachvili,
Intermolecular and
surface forces,New surface forces,New
York: Academic Press
La formación de vesículas es conducida por:1.- Unión desfavorable de la parte hidrofóbica con el disolvente2.- Unión favorable de la parte polar con el disolvente3.- Energía de curvatura elástica
Importante:
Cristal líquidoTcGel (Más rígida, menos permeable) Cristal líquido
Tc: Temperatura de transición
Depende de:Longitud de la cadena acílicaGrado de saturaciónGrupo polar
-15 ºC lecitina de huevo50 ºC diestearoilfosfatidilcolina
Gel (Más rígida, menos permeable)
Diferentes tipos de moléculas pueden formar liposomasFosfolípidosEsteroles (colesterol)etc.
Característica general: MOLÉCULAS AMPIFÍLICAS
Parte hidrofílica: Interacciona con el medio acuoso
Parte hidrofóbica: Se esconde del medio acuoso
Empaquetamiento
O CH2
CH2
CH2
N
Me
Me
Me
+
Grupo fosfatidil Cabeza Nombre
O
O
O
O
O
PO O
O CH
2
CH
2
NH3+
NH +
Colina
Etanolamina
OH
OH
O
OH
OH
OH
O CH
NH3+
COO-
O CH2
CH2C
H2
OHOH
O H
Glicerol
Ácido
Inositol
Serina
2.1.- Perdida de carga
.- Depende de la composición de la bicapa y de las propiedades FQ del fármaco
.- Colesterol: estabiliza la bicapa
2. Estabilidad física
.- Estado de gel es más estable que Cristal líquido
2.2.- Agregación: Formación de grandes unidades de material liposómico, formadas por liposomas
2.3.- Fusión: Formación de nuevas estructuras coloidales
Mecánicosa Agitación de dispersiones de fosfolípidos. Homogeneización de alta velocidad
Basados en el reemplazamiento de disolventesorgánicos por medios acuososa. Eliminación de los disolventes orgánicos antes dela hidrataciónb. Evaporación en fase reversac. Uso de disolventes inmiscibles con el agua: eter(evaporación del disolvente)(evaporación del disolvente)d. Uso de disolventes miscibles con agua: etanol
Generalidades:Los lípidos deben de ser hidratadosHomogeneicidad de tamañoMoléculas no encapsuladas deben eliminarse
3.- Eliminación de material no encapsulado
Puede causar efectos no deseados
Para eliminarlo:
Diálisis y ultrafiltración: Paso a través de membranas
Ultracentrifugación: Centrifugación a altas Ultracentrifugación: Centrifugación a altas velocidades
Cromatografía de permeación en gel: Tienen que pasar los liposomas grandes,la encapsulación se da en ciertas condiciones
Reacciones de intercambio iónico: Resinas que interaccionen con el material a eliminar
1.- Estabilidad química
1.1. Hidrólisis de las uniones éster
Factores que le afectan: Temperatura, pH, rigidez de la bicapa, fuerza iónicade la bicapa, fuerza iónica
1.2.- Peroxidación lipídica de fosfolípidos
Ausencia de metales pesados, adición de antioxidantes (αααα-tocoferol), agentes complejantes (EDTA)
Partículas coloidales sólidas en el rango de tamaños 10 - 1000 nm
Están hechas de material macromolecular en el cual el activo está disuelto, atrapado o encapsulado y al cual puede ser adsorbido o unido.
Polímeros biodegradables
Tamaño de partícula < de 4 µµµµm (diámetro de los capilares)
Elección de polímero, tamaño y método de preparación
Bioaceptabilidad del polímeroPropiedades fisicoquímicasMeta
Polimerización en emulsión
.- Se disuelve el monómero en un disolvente por medio de un ts.
.- Se polimeriza Th de polimerización en gotasTh de polimerización en micelasTh de polimerización en disolvente
.- Precipitación
Evaporación de disolvente
.- Se disuelve el polímero y el activo en un medio orgánico.
.- Se emulsifica en agua
.- Se evapora por calor o bajas presiones
.- Las gotas pueden ser endurecidas por entrecruzamiento con aldehídos o por desnaturalización entrecruzamiento con aldehídos o por desnaturalización a altas temperaturas.
.- Si gelatina, la desnaturalización se da a bajas temperaturas
.- El tamaño de partícula depende del tamaño de la gota
Velocidad de agitación, tipo y cantidad de ts, la viscosidad de los medios y la temperatura
Desolvatación desde una disolución orgánica de
polímeros
.- Se adicionan los polímeros, copolímeros y activo en un disolvente orgánico miscible con el agua.
.- Se adicionan al agua
.- Se observa formación de nanopartículas (90-205 nm) y gran eficacia de atrapamiento.
1.- Fisicoquímica
Parámetro Método
Tamaño de partícula Espectrometría de correlación fotónicaMicroscopía electrónica de transmisiónMicroscopía electrónica de barrido (SEM)SEM combinada con espectrometría de energía dispersiva de Rayos-XPeso MolecularCromatografía en gel
Densidad Picnometría de compresión de helio
Cristalinidad Difracción de Rayos-XCristalinidad Difracción de Rayos-XCalorimetría de barrido diferencial
Carga superficial ElectroforesisAnemometría laser Dopler
Hidrofobicidad Cromatografía de interacción hidrofóbicaMedidas de ángulo de contacto
Propiedades de superficie Espectrometría de masas de iones secundarios estáticos
Análisis de elementos en la superficie
ESCA (Espectroscopia fotoelectrónica de Rayos-X para análisis químico
2.- Análisis de carga del activo
.- Separación de las partículas por ultracentrifugación o ultrafiltración.
.- Disolución de las nanopartículas
.- Filtración por gel
3.- Degradación de las nanopartículas
.- Erosión del polímero
.- Ruptura del éster formando un ácido polimérico soluble
Degradación de nanopartículas de albúmina
4.- Liberación de activos
.- Puede ocurrir por:
1.-Desorción de la superficie
2.-Difusión a través de la matriz
.- Se mide:
1.- Celdas de difusión
2.- Técnicas de diálisis
3.- Ultracentrifugaciónmatriz
3.-Difusión a través de la pared
4.-Erosión de la matriz
5.- Proceso combinado de erosión-difusión
4.- Ultrafiltración
Mayor tiempo de contacto con la piel
Proteger de la descomposiciónProteger de la descomposición
Como vehículos de fármacos
Nanotubos de carbón
Nanopartículas de 5 nm
.- Microesferas: micropartículas que contienen el fármaco
disperso o disuelto en la matriz polimérica
.- Microcápsulas: micropartículas que mantienen el
fármaco en su interior y están rodeadas por una capa
Partículas pequeñas, del
orden de micras
fármaco en su interior y están rodeadas por una capa
polimérica
Pueden ser preparadas a partir de diferentes materiales y
sus características físicas dependerán del uso que se
pretende. La elección del material depende de:
.- Activo
.- Destino
.- Duración de acción
.- Toxicidad de la materia prima
La técnica utilizada va a depender de:
.- Naturaleza del material
.- Naturaleza del activo
.- Tamaño deseado
.- Especificaciones de carga y liberación
Generalidades:
.- Polimerización de monómeros
.- Precipitación por reemplazamiento del disolvente
.- Dispersión del material por homogeneización-
emulsificación
Aceite de oliva muy puro
Disolución acuosa de albúmina más el activo
Agitar en frascos ajustados con aspas
Emulsión aceite-agua
Entrecruzado con glutaraldehido 1-5%
Microesferas químicamente estabilizadas
Calor100-160 °C
Microesferas estabilizadas por calor
Disolución acuosa de estabilizante en 0.01 N de HCl más el activo
Monómero de alquilcianoacrilato adicionado gota a gota Formación del polímero al
agitar 2 h a temperatura ambiente
Micropartículas de polialquilcianoacrilato en suspensión
Ajuste de pH, filtrado y liofilización
polialquilcianoacrilato en suspensión
Micropartículas de polialquilcianoacrilato en polvo
Polihidroxibutirato en disolvente orgánico
Surfactante en disolución acuosa
Sonicación
Evaporación del
Emulsión agua en aceite
Evaporación del disolvente
Microesferas de PHB en suspensión
filtrado y liofilización
Microesferas de PHB en polvo
Micropartículas de polibutil-2-cianoacrilato por SEM
Para que las micropartículas sean efectivas deben de:
.- Llevar suficiente carga de activo
.- Liberarlo según un perfil de tiempo determinado
Incorporación:
.- Durante el proceso de manufactura
Alta eficacia de carga y liberación lenta
.- Posterior a la manufactura
Baja eficacia de carga y liberación rápida
Problemática:
Efecto “burst” = liberación de la carga en los
estadios iniciales de la administración
Soluciones:
.- Entrecruzamiento de la matriz polimérica
.- Recubrimiento con polímeros
.- Unión covalente entre el polímero y el activo
Posibles mecanismos de liberación:
.- Difusión
.- Desorción
.- Erosión
.- Biodegradación
.- Combinación de todos ellos
Importancia en la
distribución del
activo en el
organismo
Protección de materiales sensibles
Conversión de líquidos en sólidos
Mezclar componentes incompatibles
Vectorización
Importancia de la vectorización
• Para moléculas con ventana terapéutica muy estrecha
que requieran localizarse en un sitio específico del
organismo.
• Liberación de fármacos “intactos” en concentraciones
adecuadas (dosis menores que en sistemasadecuadas (dosis menores que en sistemas
convencionales).
• Máxima efectividad terapéutica.
• Limitación de efectos secundarios.
Tipos de acarreadores
• Particulados (liposomas, nanopartículas,
microesferas, micelas poliméricas)
• Solubles (anticuerpos monoclonales, proteínas • Solubles (anticuerpos monoclonales, proteínas
plasmáticas, péptidos, polisacáridos polímeros
biodegradables)
• Celulares (virus y células)
Tipos de liposomas
Sistemas macromoleculares
solubles
• Proteínas (anticuerpos o fragmentos de anticuerpos,
albúmina, glicoproteínas, lipoproteínas, lectinas,
hormonas)
• Dextran
• ADN
• Polímeros sintéticos (poli-L-lisina, ácido poliglutámico,
ácido poli-L-aspártico)
Anticuerpos
• Proteínas plasmáticas de grupo de las globulinas.
• Se ha desarrollado básicamente para terapia de cáncer
⇓⇓⇓⇓
Reconocen antígenos presentes en células tumorales
Representación de la estructura
de un anticuerpo
NH2
NH2
NH2
NH2
-S-S-
Se forman conjugados fármaco-anticuerpo mediante reacciones de
acoplamiento
COOH COOH
-S-S-
-S-S-
-S-S-
ADN
• Acarreador potencial para fármacos.
• El fármaco se libera del complejo fármaco-ADN por
simple equilibrio o después de la digestión del ADN por
enzimas intra- o extracelulares.enzimas intra- o extracelulares.
• El ADN induce la pinocitosis y es fácilmente degradado
por hidrolasas lisosomales (las células tumorales
muestran mayor actividad endocítica).
Proteínas de bajo peso
molecular1. Acarreadores potenciales para dirigir fármacos al
riñón.
2. Proteínas endógenas (e.g., lisozima) se administran
intravenosamente.
3. Filtración glomerular: las proteínas entran a las células3. Filtración glomerular: las proteínas entran a las células
del túbulo proximal del riñón por endocitosis.
4. Las enzimas lisosomales hidrolizan la proteína en a.a.
5. Liberación del fármaco.
Glicoproteínas
• Sustancias endógenas constituidas por: esqueletopolipeptídico con cadenas de oligosacáridos conácido siálico como grupo terminal.
• Al remover el grupo siálico por tratamientoenzimático las asialoglicoproteínas son reconocidaspor células hepáticas.
• Dependiendo de los carbohidratos pueden sufrirendocitosis en células de Kupffer o en hepatocitos.Los resíduos de azúcar (e.g., manosa, fucosa,galactosa) son capaces de reconocer receptores enlinfocitos T y vectorizar fármacos antivirales.
• Se proponen las asialoglicoproteínas comoacarreadores para fármacos antivirales.
Albúmina
• Disponible en alta pureza, baja toxicidad y buenaestabilidad biológica.
• Acarreador para fármacos antivirales (e.g.,amantadina, floxuridina, citarabina) para tratamientode tumores e infecciones causadas por virus que sedesarrollan en macrófagos.desarrollan en macrófagos.
• La albúmina modificada sufre endocitosis pormacrófagos, donde es digerida por enzimaslisosomales, liberando el fármaco.
• Albúmina con residuos de carbohidratos comogrupos terminales se han empleado como vectorespara células hepáticas para fármacos antivirales oantitumorales.
Hormonas
• E.g., gonadotropina coriónica, factor de crecimientoepidermal, melanotropina, se han usado paraliberación de toxinas (toxina diftérica) y agentesantineoplásicos dirigidos a células cancerosas.
• Las células cancerosas poseen receptores para• Las células cancerosas poseen receptores parahormonas.
• Los fármacos covalentemente unidos a hormonaspueden dirigirse selectivamente a estas células.
• Las hormonas se obtienen fácilmente y en formapura, no se unen a macrófagos, no causanreacciones alérgicas (las de diferentes especies sonestructuralmente similares).
Dextrán y otros polisacáridos
• Sustancias coloidales, hidrofílicos, solubles en agua.
• Producidos por microorganismos de la familia de los
Lactobacillaceae.
• Los dextranos farmacéuticos de diferentes pesos
moleculares se obtienen por hidrólisis controlada y moleculares se obtienen por hidrólisis controlada y
fraccionamiento de dextrán nativo.
• Inertes en fluidos biológicos.
• La inmunogenicidad aumenta con el peso molecular y
las ramificaciones.
Dextrán y otros polisacáridos
• Con un peso molecular menor a 45,000 se excretan
completamente por orina en 48 h.
• Con pesos moleculares mayores a 45,000 permanecen
en sangre por más tiempo.
• Pueden eliminarse por SER.
• In vivo se hidrolizan lentamente en azúcares solubles.
• Administración de grandes dosis puede causar
problemas de almacenamiento.
Dextrán y otros polisacáridos
• Como acarreadores para fármacos y enzimas como:
Agentes antimicrobianos (ampicilina, kanamicina,
tetraciclina)
Agentes citostáticos (mitomicina, metotrexate, bleomicina,
daunorubicina)daunorubicina)
Fármacos cardiacos (alprenolol y procainamida)
Péptidos y proteínas (asparginasa, carboxipeptidasa,
insulina, amilasa)
Inhibidores enzimáticos
Proteínas plasmáticas
modificadas• Moléculas solubles de bajo peso molecular (e.g.,
albúmina)
• Se pueden modificar al enlazar péptidos, azúcares o
fármacos.