qui micah eter 1

1

Química Farmacéutica I

1María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

SSííntesis de fntesis de fáármacosrmacos

2. Fármacos con estructura heterocíclica



Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (I)Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (I)

N

S

OH

COOH

CH3

CH3

HNC

OH2C

N

NH3C NH3

CH2

N

S

CH3

CH2CH2OH�

�

2 Cl-

penicilina G

Tiamina. Vitamina B1



Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (II)Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (II)

NH

H3CON

CO

O

H3C

OCH3

O C

O

OCH3H3CO

OCH3

N

N

CH3

reserpina

nicotina



Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (III)Ejemplos de estructuras basadas en heterociclos (III)

N

N

N

N

H3C CH2

H3C

HOOC

HOOC CH3

CH3

CH2

Fe

grupo grupo hemohemo



FFáármacos basados en estructuras de heterociclos no rmacos basados en estructuras de heterociclos no fusionadosfusionados

XX = N, O, S

(2.I) De 5 términos, con un heteroátomo

(2.2) De 5 términos, con dos heteroátomos

NH

XNH

XX = N, O, S



FFáármacos basados en estructuras de heterociclos no rmacos basados en estructuras de heterociclos no fusionadosfusionados

N

(2.3) De 6 términos, con un heteroátomo

(2.4) De 6 términos, con dos o mas heteroátomos

NN

N

N

N

N

2



FFáármacos basados en estructuras de heterociclos rmacos basados en estructuras de heterociclos fusionados con bencenofusionados con benceno

XX

NH

XNH

X

(2.5) De 5 términos, con uno o dos heteroátomos

N

N

N

N

N

N

NNN

+

(2.6) De 6 términos, con uno o dos heteroátomos



IntroducciIntroduccióón a la Qun a la Quíímica de los mica de los heterocheterocííclosclos



De De homocicloshomociclos a heterociclos (I)a heterociclos (I)

CH2

NH

CH2

NH

CH

N

CH

N

HCCH

X�

X�HC

CH



De De homocicloshomociclos a heterociclos (III)a heterociclos (III)

Al introducir un heteroátomo• Modifico la reactividad del ciclo• Individualizo posiciones• Cambio la geometría de la molécula



De De homocicloshomociclos a heterociclos (II)a heterociclos (II)

Al introducir un heteroátomo• Modifico la reactividad del ciclo• Individualizo posiciones• Cambio la geometría de la molécula

Cambios más significativos en anillos heteroaromáticos



¿¿heterociclos heterociclos heteroaromheteroaromááticosticos ??

X�

HHüückelckel: nº de electrones = 4n + 2

n = 1; nº electrones = 6

HeteroaromHeteroaromááticosticos

pi-excedentes

sintonessintones negativosnegativos

6 electrones sobre 5 centros

3




NX�

N

X�

parte de los e- anclados sobre el N unido por doble enlace





pi-excedentes

pi-deficientes




NX�

N

X�






pipi









pi-deficientes

N



Los anillos heterocLos anillos heterocííclicos de 5 clicos de 5 ttéérminos con un rminos con un heteroheteroáátomotomo



Heterociclos de cinco tHeterociclos de cinco téérminos con un rminos con un heteroheteroáátomotomo

X�a a’

a

a’

X�

X= O, furanoX= NH, pirrol

X= S, tiofeno



ComparaciComparacióón con n con homocicloshomociclos aromaromááticosticos

X�

* por aromaticidad: química del benceno

* por negatividad: química del benceno sustituido por un dador de electrones

* por presencia del heteroátomo: reacciones propias (basicidad, acidez)

G

4



ComparaciComparacióón con n con homocicloshomociclos aromaromááticosticos

NH



Las formas resonantes Las formas resonantes

X� x

�

�x

�

�

X� x

�

�x

�

�



Orbitales, electrones y posiciones reactivas Orbitales, electrones y posiciones reactivas

NH

��

��

�� αααα��

ββ�� ββ

��

�

� �

�



Influencia del tipo de Influencia del tipo de heteroheteroáátomotomo en el caren el caráácter cter aromaromáático de estos anillos tico de estos anillos

X�

electronegatividad

O > NH > S

tiofeno

pirrol

furano

decrecimiento de la energía de estabilización aromática



Reacciones de los anillos Reacciones de los anillos heterocheterocííclicos de 5 tclicos de 5 téérminos rminos

con un con un heteroheteroáátomotomo



Las posiciones reactivas (I) Las posiciones reactivas (I)

Xδ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+

δδδδδδδδ−−−−−−−−

δδδδδδδδ−−−−−−−− δδδδδδδδ−−−−−−−−

δδδδδδδδ−−−−−−−−

5



Las posiciones reactivas (II) Las posiciones reactivas (II)

E+

E+

E+

E+

Nu-

N

H

δ�δ�

δ�δ�

δ�N

H

�

E+



CarCaráácter bcter báásico y sico y áácidocido

NH

N

H H

�

-HSO4

H2SO4 (d)

H2SO4 (c)

1.Car1.Caráácter bcter báásicosico

NH

N

polimerización del pirrol



CarCaráácter bcter báásico y sico y áácidocido

2.Car2.Caráácter cter áácidocido

NH

N�

N

�

N�

N

�

N�



Reacciones frente a Reacciones frente a electrelectróófilosfilos: : S.HetA.ES.HetA.E..

XZ+

X Z

H+

X X X

H

Z

H

Z

H

Z

� �

�

3 formas en 3 formas en αα

1. Ataque en α



Reacciones frente a Reacciones frente a electrelectróófilosfilos: : S.HetA.ES.HetA.E..

2. Ataque en β

X

H+2 formas en2 formas en ββ

X

Z

Z+

X X

Z

H

Z

H� �



S.HetA.ES.HetA.E.: posici.: posicióón n α α versus versus ββ

orden de reactividad frente a orden de reactividad frente a electrelectróófilosfilos

XZ+

3 formas3 formas

2 formas2 formas

pirrol pirrol >> furanofurano >> tiofenotiofeno >> bencenobenceno

αααααααα:::: posición de preferencia para

ataque por electrófilos

6



Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (I) (I)

NH

HNO3/H2SO4

NH

NO2




NH

HNO3/H2SO4

N

H

N




NH

NH

NO2

CH3COONO2



Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (II) (II)

O

HNO3/H2SO4

O NO2



Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (II) (II)

CH3COONO2

O O NO2



Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (III) (III)

O

piridina:SO3

O SO3H

(CH3CO)2O

éter/BF3/0º

O COCH3

ácido 2-furanosulfónico

7



Ejemplos de reacciones con Ejemplos de reacciones con electrelectróófilosfilos (IV) (IV)

C6H5N≡N+Cl-

CHCl3/KOH

NH

N NC6H5

NH

CHO

2-(fenilazo)pirrol

NH



Efecto director en Efecto director en S.HetA.ES.HetA.E. (I). (I)

E+

A



Efecto director en Efecto director en S.HetA.ES.HetA.E. (I). (I)

en función de X: posición α’

XA

en función de A: posición α’ ó β

E+



Efecto director en Efecto director en S.HetA.ES.HetA.E. (II). (II)

E+

D



Efecto director en Efecto director en S.HetA.ES.HetA.E. (II). (II)

X D

en función de D: posición β�

E+

E+

en función de X: posición α’



Reacciones frente a Reacciones frente a nuclenucleóófilosfilos

NONO reaccionan con reaccionan con nuclenucleóófilosfilos a menos que a menos que

estestéén sustituidos por n sustituidos por grupos que retiran grupos que retiran

electrones electrones (contrarrestan el car(contrarrestan el caráácter cter pipi--excedente)excedente)

8



Otras reacciones: la reacciOtras reacciones: la reaccióón de n de DielsDiels--AlderAlder

S NH

O

aumenta caraumenta caráácter cter dienodieno

aumenta caraumenta caráácter aromcter aromááticotico

Carácter dieno relacionado con la aromaticidad



El El furanofurano y la reacciy la reaccióón de n de DielsDiels--AlderAlder

OC

C

COOC2H5

COOC2H5

O

COOC2H5

COOC2H5

cicloadición 1,4 (térmico)



El pirrol y la reacciEl pirrol y la reaccióón de n de DielsDiels--AlderAlder

N

H3C

N CH3



Estrategias de desconexiones Estrategias de desconexiones para anillos de 5 tpara anillos de 5 téérminos con rminos con

un un heteroheteroáátomotomo

αααα��

ββ�� ββ

X



(I) desconexión x-α/x-α’

XR5 R2

R4 R3

a a’

a

a’

XR5 R2

R4 R3



(II) desconexión x�α��β−β�

XR5 R2

R3R4a

a’

a

a’

X R2

R3

R5

R4

9



(III) desconexión x�α�β−β�

X

R

R

G

R

a

a’

cetonas activadas

X

R

R

O

O

R

R

Ga

a’



(IV) desconexión x�α��α−β

R5

R3R4

X R2

a

a’

a

a’R5

R3R4

X R2



(V) desconexión x�α�

XR5 R2

R3R4

a

aXR5 R2

R3R4



(VI) desconexión x�α�x�α��β�β�

XR5 R2

R3R4

a

a’

a’’

a

a’, a’’

XR5 R2

R3R4



(VII) desconexión α�β�α��β�

XR5 R2

R3R4

a

a’a a’

XR5 R2

R3R4



ejemplo de equivalentes sintéticos para pirroles y/o tiofenos, sustituidos en 2 y 5, aplicando la desconexión x-α/x-α’

R5 R2

O O

X

XR5 R2

X= NH3, S=

X= NH2-R (para pirroles sustituidos en N)

10



ejemplo de ejemplo de dede ssííntesis aplicando la desconexintesis aplicando la desconexióón xn x--αααααααα/x/x--αααααααα’’ (I): (I): para pirroles 2,5para pirroles 2,5--disustituidosdisustituidos

R5 R2

O O

NH3

R5 R2

NH O

R5 R2

NH2 O

NH

R5 R2



ejemplo de ejemplo de dede ssííntesis aplicando la desconexintesis aplicando la desconexióónnxx--αααααααα/x/x--αααααααα’’ (II): para pirroles sin sustituci(II): para pirroles sin sustitucióón en los C del anillon en los C del anillo

N

R

O OMeMeONH2Ph

N

Ph

+Piridina / H2O

AcOH, ∆∆∆∆

O OHH

H2N-R

2,5-dimetoxitetrahidrofurano

dialdehido succínicoinestable



ejemplo de ejemplo de dede ssííntesis y equivalentes sintntesis y equivalentes sintééticos para ticos para el el furanofurano aplicando la desconexiaplicando la desconexióón xn x--αααααααα/x/x--αααααααα’’

modificada modificada

R5 R2

O OR5 R2

OH HO

H2OOR5 R2



ejemplo de de síntesis y equivalentes sintéticos para el furano aplicando la desconexión x-α/x-α’ modificada

R R

R

O OH

R

R R

R

O O

R

O

R

R

R

RH2O

OtBu

OHtBu

tBu

O O

tBu tBu

OH O

tBu

O

H

tButBu OtButBu

+....

+

..

..

+

H

HUna propuesta de síntesis/mecanismo:

Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos

TsOH(cat.)

Benceno/∆

H2O



ejemplo de síntesis y equivalentes sintéticos para el tiofenoaplicando la desconexión x-α/x-α’

SR RR

O O

R S=

Sulfuros de fósforo P2S10

1,4-dicarbonilo

PS

PS S

S

OMeMeO

Reactivo de Lawesson (RL)

Fuentes de sulfuro



ejemplo de síntesis y equivalentes sintéticos para el tiofeno aplicando la desconexión x-α/x-α’ (II)

O O

CH3Ph

S S

CH3Ph

S CH3Ph SH S

CH3Ph

S

H

CH3

SHPh

..

RL/Tolueno, ∆

H2S

11



ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para el furano aplicando la desconexión x�α��β−β� (I)

H3C

H3CO

ClO CH3

COCH3

H3C Cl

H3C

HO

O CH3

COCH3

H2OH3C Cl O CH3

COCH3H3C

H3C ClHO CH3

COCH3H3C



ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para el furano aplicando la desconexión x�α��β−β�

(I) cont

H3C ClHO CH3

COCH3H3C

O

COCH3H3C

H3CCH3

HCl



ejemplo de equivalentes para el pirrol aplicando la desconexión x�α�β−β�

CH3

H

O

NH2 O CH3

CO2Et

NH

CH3

CO2EtCH3

+KOH

H2O



Inciso: propuesta de mecanismo

NH2

CH3

H

O

N

OCH3

CH3

OH

CO2Et

HO CH3

CO2Et

+

..

..KOH

Tomado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos

N

OCH3 CO2Et

CH3

H

N

OCH3 CO2Et

CH3

HN CH3

H

CH3

OH

CO2Et

N CH3

CH3

OH CO2Et

H

N CH3

CO2EtCH3

H NH

CH3

CO2EtCH3

..

..



equivalentes sintéticos para furanos polisustituidos, aplicando la desconexión x�α��β−β�

O CH3

CO2Et

O CH3CH3

CO2Et

OR R

R

O

R

XR

RO

O R

R

O

+

α-halocarbonilo 1,3-dicarbonilo

Cl

H O

O CH3

CO2Et

O CH3

CO2Et

CH3

Cl

O



Cl

H O

Inciso: los α-halocarbonilos

1er punto de reacción

CH3

Cl

O

> Reactividad del aldehido

12



ejemplos de síntesis y propuesta de mecanismos para furanos polisustituidos aplicando la

desconexión x�α��β−β� (I)

Cl

HO

O CH3

CO2Et

Cl

HO

O CH3

CO2Et HOH

O

CH3Cl

CO2EtH

HOH

OH

CH3Cl

CO2Et

O CH3

HOH CO2Et

HO CH3

CO2Et

-

-

EtO-EtONa/EtOH

H2O




ejemplos de síntesis y propuesta de mecanismos para furanos polisustituidos aplicando la

desconexión x�α��β−β� (II)

CH3

Cl

OO CH3

CO2EtNa+

O

CH3CH3

O

CO2Et

O CH3CH3

CO2Et- HOOC-COOHKI (Cat.)

Acetona/ ∆ ∆




Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para pirrol polisustituido aplicando la

desconexión x�α��β−β�

N CH3

CO2Et

OH

CH3

H

N CH3

CO2Et

CH3

H

NH

CH3

CO2Et

CH3

CO2Et

NH2

CH3CH3

O

ClCH3

O NH

CH3

HCO2Et

CH3

O

CO2Et

:NH2

CH3..

..


∼ H+

∼ H+

HCl

H2O



ejemplos de equivalentes para pirrol y tiofenoaplicando la desconexión x�α’/α−β

NH

R

CO2R

R

OH

R

O

R

H3N+ CO2R

Cl

+

1,3-dicarbonilo éster de glicina

S

CH3

CO2RCH3OCH3

O

CH3

SH CO2R+

1,3-dicarbonilo tioglicolato



otros equivalentes y propuesta de mecanismo para pirrol aplicando la desconexión x�α’/α−β

RR

OH

O

H3N CO2Et

RR

OH

O

NH2 CO2Et

ClH

+ ..

-


RR

O

N

H

OH

CO2EtH

CH3R

O

N

CO2Et

H

RR

O

N

CO2EtH

RR

O

N

CO2EtH

RR

NH

OH

CO2EtH

RR

NH

CO2Et

RR

NH

O-Na+

CO2Et

+- Na

EtOH/TEA t.a.

H2O

H+EtONa/EtOH

∆.-

H2O



ejemplo de síntesis para furano sustituido en α, aplicando la desconexión x�α�

HOHOCHO

OHHO

H+

HOHCHOOH

H2OO CHO

13



ejemplo de síntesis para pirrol, aplicando la desconexión x�α�x�α��β�β� (I)

H2C

H3C O

ClH2C

O CH3

COOCH3

COOCH3

OCH3

OH3C

NH3

COOCH3

OCH3

NHH3C

COOCH3

OCH3

NH2

H3C



ejemplo de síntesis para pirrol, aplicando la desconexión x�α �x�α��β�β� (I)

COOCH3

OCH3

NH2

H3C NH

COOCH3

H3C CH3



ejemplo de síntesis para tiofeno aplicando la desconexión α�β�α��β�

R3R4

O O

H2C

H2C

SC2H5OOCCOOC2H5

HO-

S

R4 R3

C2H5OOC COOC2H5

1,2-dicarbonilo

tiodiacetato



ejemplo de equivalentes sintéticos y propuesta de mecanismo para tiofeno, aplicando la desconexión α�β�α��β�

S CO2EtEtO2C S CO2EtEtO2C

O

RR

O

O

RR

S CO2EtEtO2C

OH-

S

RR

OHOHCO2EtEtO2C

H

O

RR

S CO2EtEtO2C

OH

S

R

OHCO2Et

R

EtO2C H S

R

EtO2C

R

CO2Et

-

t-BuO-K+

t-BuOH

t-BuO-K+

t-BuOH


H2O

H2O



Los anillos heterocLos anillos heterocííclicos de 5 clicos de 5 ttéérminos con dos rminos con dos heteroheteroáátomostomos



Heterociclos de cinco tHeterociclos de cinco téérminos con dos rminos con dos heteroheteroáátomotomo

N

X�

NX�

serie 1,2serie 1,2

serie 1,3serie 1,3

14



Heterociclos de cinco tHeterociclos de cinco téérminos con dos rminos con dos heteroheteroáátomotomo

N

X�

NX�

XX= NH, pirazolXX= O, isoxazolXX= S, isotiazol

XX= NH, imidazolXX= O, oxazolXX= S, tiazol



Heterociclos de cinco tHeterociclos de cinco téérminos con dos rminos con dos heteroheteroáátomotomo: car: caráácter aromcter aromááticotico

N

X�N

X�

nubes parcialmente ancladas sobre el nitrógeno por > electronegatividad



Las formas resonantes en la serie 1,3 Las formas resonantes en la serie 1,3

N

X�

N

X�

�

N

X�

�N

X�

�

N

X

N

X

�

+



Las formas resonantes en la serie 1,2 Las formas resonantes en la serie 1,2

NX�

NX�

�

NX�

�

NX�

�NX�

�

NX



Orbitales, electrones y posiciones reactivas Orbitales, electrones y posiciones reactivas

XN

��

�

�

�

�

N

X��

��

��



Estrategias de desconexiones Estrategias de desconexiones para anillos de 5 tpara anillos de 5 téérminos con rminos con

dos dos heteroheteroáátomostomos

XN

X

N

15



Estrategia de desconexión y equivalentes sintéticos para la serie 1,2

NX

a

a’N

Xa

a’

* NH2OH.HCl

* NH2NH2. H2O



Ejemplo de equivalentes sintéticos para pirazoles e isoxazoles

YNR'

R'' R

R'

R'' R

OO

HYNH2+

1,2-dinucleófilo1,3-dielectrófilo

1,3-dicarbonilo Hidrazina (Y= NH)Hidroxilamina (Y=O)



Ejemplo de síntesis y propuesta del mecanismo de reacción para 2,4-dimetilpirazol

O

CH3

CH3

O NH2NH2

CH3

ONH

CH3OH

:NH2NH

NOH

CH3

CH3OH

H

NN

OH

CH3

CH3

HN

N

CH3

CH3

H

NH

N

CH3

CH3

..

NaOH ac

t.a.

� ��

� � � �

� �



Otros equivalentes sintéticos para pirazoles (I)

CH3CH2OO

O

CH3

NH NH2Ph

NNO

CH3

Phβ-cetoésteres

Derivados de hidrazina

C O

CH3

N

NH2 NH2

NH

NNH2

CH3

β-cetonitrilos



Ejemplo de equivalentes sintéticos para isoxazoles

OEt

OEt

EtOOEt

OH NH2.HCl

ON

H2O / calor



Estrategia de desconexión y equivalentes sintéticos para la serie 1,3 (I)

a

a’

* H2NCXNH2

N

X

N

X

a

a’

16



Estrategia de desconexión y equivalentes sintéticos para la serie 1,3 (II)

aN

Xa

N

X

NHRR

OO

RH

α-Acilaminocarbonilo



Estrategias de desconexión y equivalentes sintéticos para la serie 1,3 (III)

N

X

a

a’

N

X

a

a’bb

N

X

b



Ejemplo de equivalentes sintéticos para la serie 1,3

α-halocarbonilo

Y

N

RR'

R''OR''

R' Cl

NH

HY R

NH2

Y R+

Y = S, NH preferentemente

1,2-dielectrófilo 1,3-dinucleófilo



Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para 2,4-dimetiltiazol

S+

N

CH3

OHCH3

H

Cl

CH3 O

S

NH2

CH3

CH3 O

SCH3

NH2

CH3 O

S+

CH3

NH2

S

N

CH3H

OHCH3

S

N

CH3

CH3

..

+

..

..

+

..

..

Tioacetamida




Otros ejemplos de equivalentes sintéticos (I)

O

NEtO2C

EtO2C

O

OH

EtO2C

EtO2C O

NH2

H 120ºC+

Formamida2-hidroxi-3-oxosuccinato de dietilo

O

SH

CH3CH3

Br

O

N

S

CH3CH3

Et3N: SCH3

O OCH3

NH4+AcO_

AcOH

+

α-aciltiocetona



Otros ejemplos de equivalentes sintéticos (II)

Cl

NH2 O

R S

NH2

NH2 S

N

NH2

NH2

R+

Tioureaa-Haloamidas 2,4-diaminotiazoles

S

NH2

NH2 S

N

NH2Cl

HO

+H2O

100ºC

1,2-dicloroetil etil éterCl

ClOEt 2-aminotiazol

17



Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para 2,5-difeniloxazol

O

NH

OH

PhPh

N

OO

H

PhPhH2SO4 c.

H+

O

N

O

PhPh

H

H

O

N

PhPh

H

O

N

PhPh

+

+ ....

+..

t.a.

base

H2O

qui micah eter 1

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