Introducción

Los trastornos de las proteínas, células plasmáticas o gammapatías monoclonales, son

enfermedades por las que un grupo (clon) de células plasmáticas se multiplica

excesivamente y produce una gran cantidad de anticuerpos anormales. Las células

plasmáticas se originan a partir de los linfocitos, glóbulo blanco que habitualmente produce

anticuerpos que ayudan a combatir una infección. Cada célula plasmática se divide y se

multiplica para formar un clon, compuesto de muchas células idénticas. Las células de un

clon producen un único tipo específico de anticuerpo que se conoce como

inmunoglobulina. En los trastornos de células plasmáticas, un clon de células plasmáticas

crece exageradamente y produce en exceso un tipo de molécula similar a un anticuerpo.

Normalmente, estas moléculas están formadas por dos cadenas pesadas (M, G, A, D, E) y

dos cadenas ligeras (κ, λ), pero en este trastorno solo se produce un solo tipo de cadena. Las

inmunoglobulinas monoclonales producidas por las células plasmáticas patológicas suelen

migrar en la fracción gamma cuando son sometidas a una electroforesis, por esta razón

también son denominadas gammapatías monoclonales. Las inmunoglobulinas se desplazan

de manera heterogénea en un campo eléctrico y forman un pico ancho en la región gamma.

La región del patrón electroforético correspondiente a la gammaglobulina suele aumentar

en el suero de los pacientes afectados por tumores de las células plasmáticas. Aparece

entonces en esa región un pico agudo llamado componente M. Para que puedan detectarse

con este método tiene que haber una concentración mínima de anticuerpos de 5 g/L. Para

confirmar que el componente M sea monoclonal, se realiza una inmunoelectroforesis que

revela una sola cadena ligera o pesada. Como los anticuerpos producidos por estas células

no son normales, no protegen al cuerpo de las infecciones. El número creciente de células

plasmáticas anormales invade y daña varios tejidos y órganos. Entre las patologías que

conforman este grupo tenemos al mieloma múltiple, la macroglobulinemia de

Waldenström, la amiloidosis primaria y las enfermedades de las cadenas pesadas son los

procesos que integran este grupo. Existen gammapatías policlonales, pero no nos

enfocaremos en ellas en este trabajo.

Mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un tipo de cáncer que aparece focalizado en diferentes puntos en la

médula ósea. Se origina en las células plasmáticas, las responsables de la formación de

anticuerpos en el sistema inmunológico. Constituye una proliferación maligna de células

plasmáticas derivadas de un solo clon. El tumor, sus productos y la respuesta del

hospedador a ellos ocasionan diversos trastornos funcionales orgánicos y síntomas como

dolores óseos o fracturas, insuficiencia renal, predisposición a infecciones, anemia,

hipercalcemia, trastornos de la coagulación y síntomas neurológicos.

Etiología

Se desconoce la causa del mieloma. Este tumor aparece con mayor frecuencia en individuos

que estuvieron expuestos a la radiación de las ojivas nucleares durante la segunda guerra

mundial, después de 20 años de latencia. Esta enfermedad se ha observado con más

frecuencia en campesinos, carpinteros y los que tienen contacto con productos del petróleo.

En estos individuos se ha observado diversas alteraciones cromosómicas que tienen

importancia pronóstica; deleciones de 13q14, deleción de 17p13. Es probable que el

episodio neoplásico en el mieloma tenga que ver con las células que están en una etapa

anterior de diferenciación de linfocitos B. Es posible que la interleucina 6 (IL-6) impulse la

proliferación de células de mieloma. Sigue siendo difícil distinguir entre células

plasmáticas benignas y malignas siguiendo criterios morfológicos.

Epidemiología

La incidencia del mieloma aumenta con la edad. La mediana de edad en el momento del

diagnóstico es de 70 años. Es un proceso infrecuente por debajo de los 40 años. Afecta un

poco más a varones que a mujeres, e incide dos veces más en personas de raza negra que de

raza blanca. El mieloma representa alrededor de 1% de todas las neoplasias en la raza

blanca; el 2% de todas las neoplasias en la raza negra, el 13% de todos los cánceres

hematológicos en la raza blanca y el 33% de los canceres hematológicos en personas de

raza negra.

Patogenia

Las células de mieloma múltiple (MM) se unen por medio de moléculas de adhesión en la

superficie, a células de estroma de médula ósea (BMSC) y a la matriz extracelular (ECM),

que incita la proliferación de las células de MM y su supervivencia, resistencia a fármacos

y migración en el entorno de la misma médula ósea. Estos efectos son causados por la

unión directa con células de mieloma múltiple y células de estroma de médula ósea.

Manifestaciones Clínicas

Dolores óseos : constituyen el síntoma más frecuente. El dolor se localiza

preferentemente en la columna vertebral y en la parrilla costal que se desencadena con

los movimientos. Un dolor localizado y persistente puede indicar presencia de fractura

patológica. La proliferación de células tumorales y la activación de los osteoclastos son

los que destruyen el hueso.

Infecciones recurrentes : ocurre por disminución del número de linfocitos CD4 y una

menor migración de neutrófilos. Las más habituales son la neumonía por Streptococcus

pneumoniae y la pielonefritis por Echerichia coli.

Insuficiencia renal : entre las causas más frecuentes está la proteinuria de cadenas ligeras

que precipitan en los túbulos renales, efectos tóxicos de los fármacos (AINES) e

infecciones recurrentes.

Anemia : la anemia que se presenta en estos pacientes es normocítica normocrómica.

Esta es secundaria a la sustitución de la médula ósea sana por el aumento de las células

neoplásicas y la reducción de producción renal de eritropoyetina.

Trastornos de la coagulación : se puede ver por falta del funcionamiento correcto de las

plaquetas recubiertas de anticuerpos o por la interacción del componente M con los

factores de coagulación I, II, V, VII u VIII.

Síntomas neurológicos : entre estos tenemos los causados por la hipercalcemia, como el

letargo, debilidad, depresión, y confusión mental. La hiperviscosidad puede originar

cefalea, fatiga y trastornos visuales.

Lesiones óseas del mieloma múltiple. El cráneo muestra lesiones en sacabocados

características del mieloma múltiple.

Diagnóstico

La tríada clásica del mieloma múltiple consiste en plasmocitosis de la médula ósea (>10%),

lesiones osteolíticas y presencia del componente M en el suero o la orina, en forma de

cadenas kappa o lambda. Las radiografías de tórax y de esqueleto pueden revelar la

presencia de lesiones líticas y de osteopenia. El hemograma permite constatar la presencia

de anemia. La inmunoelectroforesis tiene por objetivo cuantificar las inmunoglobulinas

totales y las cadenas livianas, caracterizando al componente M. La tipificación

inmunológica de este componente en orina debe realizarse en muestras de 24 horas. La

biopsia de médula ósea revela la sustitución de los elementos hematopoyéticos por

agregados anormales de plasmocitos. La inmunoglobulina más comun es la IgG, aunque

también puede tener un incremento de IgA e IgD. Entre los diagnósticos diferenciales del

Mieloma Múltiple tenemos la Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y el

Mieloma asintomático (mieloma latente).

Los criterios diagnósticos para cada una de estas patologías se encuentran en el siguiente

cuadro.

Cuadro 111-2 Criterios diagnósticos del mieloma múltiple, variante del mieloma y

gammapatia monoclonal de importancia incierta

Gammapatia monoclonal de significado incierto (GMSI)

Proteína monoclonal sérica de < 30g/dl

Infiltración por células plasmáticas en médula ósea < 10%

No hay deterioro de órganos vinculados con el mieloma

Mieloma asintomático (mieloma latente)

Proteína monoclonal sérica > 30g/dl

Infiltración por células plasmáticas en médula ósea de > 10%

No hay deterioro de órganos vinculados con el mieloma

Mieloma Múltiple sintomático

Proteína monoclonal en suero y/o en la orina

Infiltración de células plasmáticas en médula ósea de > 10% y/o presencia de

plasmocitoma

Deterioro de órganos o tejidos por el mieloma

Tratamiento

El Mieloma Múltiple se considera una enfermedad incurable. La respuesta al tratamiento

tiene una duración limitad en el tiempo y el curso clínico suele ser recidivante. El

tratamiento clásico del Mieloma Múltiple ha sido la combinación de quimioterapia

Melfalan+Prednisona. Con dicha combinación se obtienen un 40-50% de respuestas con un,

y que conlleva una supervivencia global de 2.5-3 años.

El tratamiento inicial del paciente con MM sintomático el primer punto a considerar es si el

paciente puede o no ser candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

(TAPH). Se consideran candidatos a TAPH los pacientes menores de 65 años sin

comorbilidades significativas que pudieran excluirlos (cardiopatía, diabetes severa, entre

otras) o problemas sociales graves que dificulten el manejo. Entre 65-70 años, podrán

considerarse individualmente si es posible realizar la consolidación con trasplante tras

quimoterapia intensiva. En pacientes que son candidatos para trasplante es mejor no utilizar

melfalán porque disminuirá las células madre. Se utiliza como tratamiento inicial

talidomida con dexametasona en estos individuos que son candidatos para recibir trasplante

y a los recién diagnosticados con la enfermedad. Otros fármacos como bortezomid,

inhibidor del proteasoma, y lenalidomida, derivado inmunomodulador de la talidomida, se

han combinado con la dexametasona mostrando respuestas favorables sin alterar la cosecha

de células madres para el trasplante.

Para individuos que no son elegibles para recibir un trasplante, además de las opciones

disponibles para los que sí son elegibles, se ha utilizado la combinación de melfalán,

alquilante bifuncional que actúa inhibiendo la replicación celular, con prednisona.

Macroglobulinemia de Waldenström

Es un trastorno linfoproliferativo de linfocitos B caracterizado por la acumulación de

células monoclonales en la medula ósea y tejidos linfoides periféricos. Según la

clasificación de tumores de la OMS se clasifica como linfoma linfoplasmatico Este

linfoma se caracteriza por el crecimiento tumoral de linfocitos, linfoplasmocitos, y células

plasmáticas. La labor de esta células es la de protegernos de infecciones y sintetizan y

secretan cantidades elevadas de IgM monoclonal.

Esta infiltacion linfomatosa de la medula ósea y el componente monoclonal producen una

serie de síntomas. Las causas de esta sobre producción de anticuerpos IgM se desconoce.

Sin embargo ocasiona que la sangre se vuelva demasiado espesa (hiperviscosidad) teniendo

como resultado una difícil circulación por los vasos sanguíneos pequeños.

Epidemiología

Tiene una incidencia global de 1/260.000 personas/año y representa aproximadamente el

2% de todas las neoplasias hematológicas. Según las diferentes estadísticas esta

enfermedad afecta más en proporción a los hombres que a las mujeres. Se ha descrito que

la enfermedad afecta a personas mayores de 65 años sin embargo no se excluye la

posibilidad de que afecte a personas jóvenes.

Manifestaciones Clínicas

Su cuadro clínico se caracteriza por hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, síntomas

constitucionales, sangrado de encías, síndrome de hiperviscosidad y citopenia. La fatiga en

estos pacientes está relacionada con la anemia normocítica normocrómica. Puede

producirse hemorragia retiniana o complicaciones neurológicas graves.

Entre los síntomas que presenta están:

Sangrado de encías

Visión borrosa

Mareos

Tendencia a desarrollar hematomas

Fatiga

Cefalea

Adenopatías en ganglios linfáticos

Diagnóstico

Actualmente se cree que hay factores inmunes relacionados y a la MW tiene componentes

hereditarios ya que los parientes en primer grado de los pacientes con esta afección tienen

un riesgo incrementado de desarrollarla.

El examen físico en estos pacientes puede revelar importantes hallazgos tales como

inflamación del bazo, hígado y ganglios linfáticos. El examen de fondo de ojo puede

revelar incremento en las venas de retina y muchas veces sangrado retiniano.

Los exámenes de gabinete revelan lo siguiente:

En la analítica puede aparecer anemia, descenso de plaquetas o de leucocitos debido

a la infiltración de la médula ósea.

Conteo sanguíneo completo: números bajos de glóbulos rojos y plaquetas

Análisis bioquímico sanguíneo: evidencias de nefropatías. Los exámenes de

viscosidad sérica también dan a conocer el estado de la sangre. Generalmente los

síntomas se hacen notar después que la sangre a cambio a un estado de

hiperviscosidad.

La electroforesis de proteínas en suero muestran un aumento en el nivel de

anticuerpos IgM con niveles superiores a 3 gramos por decilitro.

Diagnostico

El diagnostico se confirma por la presencia elevada de proteínas IgM en el

suero y una biopsia de la medula ósea que muestra >10% de células

linfoplasmaticas.

Los criterios de diagnóstico son los siguientes:

Infiltración de medula ósea por linfoma linfoplasmatico

Presencia de un componente monoclonal IgM en la sangre

Presencia de síntomas o signos derivados de los criterios anteriores.

Hemoglobina de 10g/dl. La electroforesis de proteínas séricas, inmunofijacion y la

tomografía computarizada del abdomen y pelvis contribuyen al diagnóstico.

Tratamiento

Se debe controlar al paciente asintomático sin embargo es muy difícil de lograr debido a lo

infrecuente que es la enfermedad.

Los criterios para iniciar tratamiento son los siguientes:

Citopenias: Hemoglobina < 10 g/dL o trombopenia < 100·109/L

Presencia de cualquier síntoma debido a la enfermedad (por infiltración linfoide o

por el CM IgM)

Visceromegalias o adenopatías sintomáticas

Quimioterapia

Actualmente no existe un estándar de tratamiento de la MW. Varios grupos farmacológicos

han demostrado eficacia y se consideran como de elección en la MW: agentes alquilantes

(clorambucil y ciclofosfamida), análogos de las purinas (fludarabina y 2-CdA) y anti-

CD20.

Agentes Alquilantes

El más utilizado ha sido el Leukerán o Clorambucil. Puede utilizarse en pauta continua o

intermitente y sólo o en combinación con esteroides. La tasa de respuestas con este

tratamiento se encuentra en torno a un 50-70% con una duración media de la respuesta de 4

a 5 años y un 43% de pacientes libres de progresión a los 5 años (28% a los 10 años). Las

respuestas son generalmente lentas (al menos se debe mantener 6 meses de tratamiento

antes de suspenderlo por falta de respuesta) por lo que no es aconsejable emplearlos en

enfermedades muy agresivas. No se debe olvidar el riesgo de desarrollar un síndrome

mielodisplásico tras el tratamiento con alquilantes y la posible dificultad para recoger

células progenitoras.

Análogos de las Purinas

En los estudios llevados a cabo con estos fármacos en primera línea se obtuvieron unos

resultados similares a los obtenidos con agentes alquilantes o incluso ligeramente

superiores. No se han observado diferencias importantes entre la utilización de la

fludarabina o la cladribina .Las respuestas obtenidas con estos fármacos, al contrario de lo

que sucede con los agentes alquilantes, son muy rápidas por lo que pueden estar

especialmente indicados en pacientes muy sintomáticos, con un síndrome de

hiperviscosidad evidente o con gran infiltración tumoral. Al igual que los alquilantes, tiene

riesgo de mielodisplasia a largo plazo y producen una importante inmunosupresión con

descenso de los linfocitos CD4 y CD8 lo que conlleva un alto riesgo de infecciones

oportunistas.

Anti-CD20 (Rituximab®, MabThera®)

El clon tumoral de la MW expresa CD20 de forma intensa, lo que permite la utilización de

Rituximab como tratamiento en esta enfermedad. Varios estudios han demostrado la

eficacia del Rituximab en monoterapia en la MW, con un porcentaje de respuestas de 30%-

60%. Además, el Rituximab tiene la ventaja de facilitar la recuperación hematológica y de

ser mucho menos tóxico que la quimioterapia convencional.

Otros Tratamientos

Varios estudios han demostrado efecto antitumoral de bortezomib en pacientes con MW

refractaria, siendo la toxicidad más importante la neuropatía en un 25% de pacientes. La

talidomida se ha probado en pacientes con MW, demostrando eficacia en pacientes

refractarios a otras líneas pero con una toxicidad no desdeñable, fundamentalmente en

pacientes ancianos, por lo que, de momento, deber reservarse como tratamiento de rescate.

Como en otras enfermedades hematológicas, en algunos enfermos jóvenes y refractarios a

otros tratamientos, también se ha usado el trasplante de progenitores hematopoyéticos,

tanto autólogo como alogénico y la recomendación actual indica que el trasplante autólogo

sí puede ser un tratamiento de rescate para pacientes jóvenes, mientras que el trasplante

alogénico debe utilizarse únicamente en el contexto de ensayos clínicos.

Algunas de las combinaciones más utilizadas actualmente son: Rituximab + Ciclofosfamida

+ Dexametasona, que es muy bien tolerada y presenta un buen porcentaje de respuestas;

otra combinación atractiva que está siendo actualmente explorada en el contexto de varios

ensayos clínicos es bortezomib + dexametasona + rituximab. Por último, en pacientes

mayores, un tratamiento poco agresivo como leukerán + prednisona puede controlar la

enfermedad con una tolerancia muy aceptable.

Enfermedades de Cadenas Pesadas

Estas enfermedades son descritas como discrasias de células plasmáticas, cada una de ellas

son diferentes y con etiologías desconocidas. Sin embargo son enfermedades que se

caracterizan por la proliferación desproporcionada de linfocitos B y por la presencia de una

inmunoglobulina en suero u orina. Las enfermedades de cadenas pesadas son una

proliferación de células linfoplasmaticas caracterizada por la síntesis de cadenas pesadas

incompletas sin cadenas ligeras asociadas. Sus manifestaciones clínicas varían con el

isotipo de cadenas pesadas. Estos trastornos afectan a las personas de muy diversos grupos

de edad y países. Su prevalencia es desconocida.

Estas enfermedades han sido descritas para las tres principales de inmunoglobulinas: alfa

HCD, gamma HCD y la Mu HCD. La alfa es la más común y tiene la presentación más

uniforme. La gamma y mu tienen presentación clínica y rasgos histopatológicos variables.

Su cuadro clínico incluye adenopatías, fiebre, malestar, hepatoesplenomegalia y debilidad.

Este tipo de afecciones vienen acompañados de otras enfermedades de tipo

autoinmunitarias en especial artritis reumatoide. El síntoma más característico de la

enfermedad de cadenas pesadas es el edema del paladar. Para diagnosticar este tipo de

enfermedades se requieren de la identificación de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas

involucradas sin una cadena ligera asociada en suero u orina. Aun no hay disponible

tratamiento efectivos estandarizados sin embargo la alfa HCD responde bien ante los

antibióticos en sus etapas más tempranas.

ALFA

La enfermedad de cadenas pesadas alfa es un tipo de ECP caracterizada por la producción

de cadenas pesadas alfa monoclonales incompletas sin cadenas ligeras asociadas. La ECP

alfa se considera un subtipo de enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. La

ECP alfa suele afectar a los jóvenes de 20-30 años. Los pacientes presentan síntomas de

malabsorción. Son comunes: diarrea, pérdida de peso y dolor abdominal. Las infecciones

parasitarias son frecuentes. La infiltración de la mucosa yeyunal por células

linfoplasmocíticas es la característica patológica más frecuente. El linfoma inmunoblástico

ocurre a medida que la enfermedad progresa. Se desconoce la causa exacta de la ECP alfa.

La infiltración linfoplasmocítica de la mucosa intestinal se percibe como una respuesta del

sistema inmunitario intestinal al estímulo antigénico prolongado en el lumen por los

microorganismos intestinales. El diagnóstico de la ECP alfa se basa en la identificación de

cadenas pesadas alfa libres, sin cadenas ligeras asociadas. El curso de la enfermedad es

variable y el pronóstico a largo plazo es impreciso. Sin antibióticos y quimioterapia, la

enfermedad progresa rápidamente y el pronóstico es desfavorable.

GAMMA

Las enfermedades de cadenas pesadas gamma (gamma-HCD) son un tipo de HCD

caracterizado por la producción de cadenas pesadas gamma monoclonales incompletas sin

cadenas ligeras asociadas. Su presentación clínica más común se parece a la de los

pacientes con enfermedades sistémicas linfoproliferativas/autoinmunes. La característica

más común de la gamma-HCD es una enfermedad linfoproliferativa diseminada con

linfadenopatía, esplenomegalia y hepatomegalia.

La enfermedad linfoproliferativa localizada puede ser extramedular o puede estar localizada

exclusivamente en la médula ósea. En otros pacientes, la enfermedad puede presentarse no

como una enfermedad proliferativa linfoplasmocitaria aparente sino como un trastorno

autoinmune subyacente como la artritis reumatoide, la anemia hemolítica autoinmune o la

trombocitopenia púrpura. Su causa es desconocida.

El diagnostico se basa en la identificación mediante inmunofijacion. El tratamiento se elige

según la enfermedad subyacente. Por lo tanto no es recomendable tratar a un paciente

asintomático. Muchas veces se utiliza la radiación y la extirpación quirúrgica de

plasmocitomas extramedulares como segunda opción de tratamiento. La enfermedad

gamma de cadenas pesadas puede evolucionar rápidamente a una neoplasia dando a lugar a

un pronóstico desfavorable para el paciente.

MU

Su presentación clínica se parece a la de los pacientes con leucemia linfocítica

crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas. Si no se sospecha la enfermedad, la mu-

HCD es difícil de diagnosticar. El hallazgo de la proteinuria de Bence-Jones en un paciente

con un trastorno linfoproliferativo y células plasmáticas vacuoladas en la médula ósea

merece una investigación más a fondo por una posible mu-HCD.

No hay un tratamiento específico para la mu-HCD. Si la proteína mu-HCD se encuentra en

el suero de un paciente asintomático esto debe seguirse de cerca por el desarrollo de un

trastorno proliferativo de células linfoplasmocíticas sintomático. El tratamiento de

pacientes sintomáticos con mu-HCD es similar al empleado en pacientes con LLC (p.e.,

glucocorticoides, agentes alquilantes).

Gammapatías policlonales

La gammapatía policlonal moderada a severa puede ser la representación de una

enfermedad subyacente, principalmente hepatopatías (hepatitis autoinmune), enfermedades

del tejido conectivo (Lupus eritematosos sistémico, artritis reumatoide), trastornos

hematológicos (Talasemia mayor), trastornos no hematológicos (Cancer de ovario)

infecciones (VIH) o neoplasias.

Conclusiones

El mieloma múltiple es un tipo de cáncer que aparece focalizado en diferentes puntos en

la médula ósea. Se origina en las células plasmáticas, las responsables de la formación

de anticuerpos en el sistema inmunológico

Los síntomas más frecuentes son los dolores óseos. El dolor se localiza preferentemente

en la columna vertebral y en la parrilla costal que se desencadena con los movimientos.

La inmunoelectroforesis tiene por objetivo cuantificar las inmunoglobulinas totales y

las cadenas livianas, caracterizando al componente M.

En la Macroglobulinemia de Waldenstrom la sangre se vuelva demasiado espesa

(hiperviscosidad) teniendo como resultado una difícil circulación por los vasos

sanguíneos pequeños

La Macroglobulinemia de Waldenstrom se caracteriza por hepatoesplenomegalia,

linfadenopatia, síntomas constitucionales, sangrado de encías, síndrome de

hiperviscosidad y citopenia.

Una de las principales diferencias entre el Mieloma Múltiple y la Macroglobulinemia de

Waldenstrom es que el componente M en el MM consta en su mayoría de IgG, mientras

en la macroglobulinemia es el IgM.

La enfermedad de cadenas pesadas alfa es la más común entre este tipo de

enfermedades y se considera un subtipo de enfermedad inmunoproliferativa del

intestino delgado.

La característica más común de la gamma-HCD es una enfermedad linfoproliferativa

diseminada con linfadenopatía, esplenomegalia y hepatomegalia.

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