tema 6 comprimidos (parte1)-tcm1

ComprimidosTecnología y Control de

Medicamentos I

COMPRIMIDOS

Son preparaciones de consistencia sólida, de forma y tamaño variable, obtenidos por aglomeración, bajo presión, de una o varias sustancias medicamentosas adicionadas o no de adyuvantes.


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TabletaEs un derivado de tabla. Es un sólido que contiene una gran proporción de azúcar con un fármaco y generalmente se obtiene por MOLDEO o por presión en un molde.

PastillaCorresponde a un sacarolado sólido, compuesto de azúcar con fármaco y coadyuvante, que se aglomera por semifusión, dándole forma (en general cónica) al dejarlo caer sobre una superficie fría.

Comprimido

Forma posológica que se obtiene por presión.


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VENTAJAS

• Posología: Dosificación exacta del principio activo.

• Alta estabilidad: Menos incompatibilidades.

• Se enmascaran caracteres organolépticos desagradables.

• Facilidad de administración.

• Facilidad de envasado y transporte.

• Facilidad de identificación.

• Elegancia farmacéutica.


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INCONVENIENTES

• Dificultad de ingestión por algunos pacientes.

• Manufactura compleja.

• Biodisponibilidad variable.


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CLASIFICACION DE COMPRIMIDOS

• Comprimidos simples.

• Comprimidos recubiertos.

• Comprimidos de biodisponibilidad programada.

• Comprimidos especiales

• Comprimidos sublinguales y bucales.

• Comprimidos masticables.

• Comprimidos efervescentes.

• Comprimidos multicapa.


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CLASIFICACION DE COMPRIMIDOS (1)

• Comprimidos orales para ingestión.

• Comprimidos convencionales.

• Comprimidos masticables.

• Comprimidos multicapa.

• Comprimidos recubiertos.

• Comprimidos que se mantienen en la cavidad oral.

• Comprimidos bucales.

• Comprimidos sublinguales.


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CLASIFICACION DE COMPRIMIDOS (2)

• Comprimidos administrados por otras vías.

• Comprimidos vaginales.

• Comprimidos de implantación subcutánea.

• Comprimidos destinados a dispersarse o disolverse antes de la administración.

• Comprimidos efervescentes.

• Comprimidos solubles.

• Comprimidos dispersables.


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CONSTITUYENTES DE LOS COMPRIMIDOS

• Principio Activo.

• Excipientes.

• Diluyentes.

• Absorbentes

• Aglutinantes.

• Desintegrantes.

• Lubrificantes.

* Colorantes.

* Saborizantes.

* Recubrimientos.

* Agua.


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EXCIPIENTE

Cualquier sustancia farmacológicamenteinactiva a la dosis utilizada, que se incorpora a una forma de dosificación para facilitar o hacer posible su fabricación y además es un modificador potencial de la respuesta terapéutica.


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DILUYENTES

Son productos inertes que se adicionan al fármaco a comprimir con el fin de originar comprimidos de peso conveniente cuando el principio activo se va a dosificar en pequeñas cantidades.

• Uniformar y hacer constante el peso de los comprimidos.

• Diluir fármacos potentes.

• Disminuir reacciones de incompatibilidad entre fármacos en un mismo comprimido.

Función:


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Ejemplos de Diluyentes

• Almidón y derivados (Maíz o Trigo).

• Sacarosa en polvo.

• Lactosa (en sus diversas formas).

• Celulosa (y productos relacionados).

• Sales de calcio (carbonato, sulfato, fosfato, etc).

• Diluyentes especiales: Acido bórico, cloruro de sodio, caolín, silicatos, etc.


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Principales características de diluyentes de comprimidos.

Diluyente Características

Dextrosa Higroscópico

Fosfato dicálcico Bajo costo, insoluble enagua.

Lactosa Bajo costo, relativamenteinerte, es el diluyente deuso más frecuente.

Manitol Soluble en agua, se usa encomprimidos masticables

Celulosa microcristalina Excelentes propiedades decompresibilidad, tienecapacidad desintegrante

Cloruro de sodio Soluble en agua, se empleaen comprimidos solubles

Sacarosa Sabor dulce, higroscópico,puede diluirse con lactosa.


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Propiedades comparativas de algunos diluyentes de uso habitual.

Escala desde 0 (nula) a 5 (buena/alta)

A: Compresibilidad. B: Flujo. C: Solubilidad. D: Disgregación. E: Higroscopicidad. F: Lubricación. G: Estabilidad

A B C D E F GDextrosa 3 2 4 2 1 2 3Lactosa desecada 3 5 4 3 1 2 4Lactosa anhidra 2 3 4 4 5 2 4Sacarosa 4 3 5 4 4 1 4Almidón 2 1 0 4 3 3 3STA-RX 1500 3 2 2 4 3 2 4Fosfato dicálcico 3 4 1 2 1 2 5Emcompress 3 4 0 4 1 1 5Celulosa microcristalina 5 1 0 2 0 4 5


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ABSORBENTES

Son sustancias que se adicionan con la finalidad de absorber el agua procedente de extractos, tinturas, soluciones oleosas de vitaminas liposolubles o de fijar ciertos principios volátiles, como las esencias o mezclas eutécticas de fármacos.

También sirven para incorporar principios activos higroscópicos, evitando que la humedad atmosférica o residual de los polvos provoque una alteración de los fármacos.


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Ejemplos de Absorbentes

• Almidón

• Lactosa

• Fosfato de calcio

• Carbonato de magnesio

• Tierra de infusorios

• Sacarosa en polvo

• Trisilicato de magnesio

• Aerosil


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AGLUTINANTES

Son compuestos conformados por macro-moléculas de cadena larga que al aplicarse en forma de dispersión sobre una masa pulverulenta, dejan, después de evaporarse el disolvente, una película de gran adhesividad que permite la aglomeración de las partículas.


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Ejemplos de Aglutinantes

• Almidón

• Dextrinas

• Goma arábiga

• Goma de tragacanto

• Agar-Agar

• Alginato de sodio

• Pectina

• Gelatina

• Derivados de celulosa

• Polivinilpirrolidona (PVP)

• Polietilenglicoles

• Sacarosa


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Aglutinantes usados en procesos de granulación

Nombre Concentraciónusada

(% de fórmula)

Solventes

- Acacia 2 - 5 Agua, alcohol-agua- Goma de tragacanto. 1 - 3 Agua (mucílago)- Gelatina 1 - 4 Agua- Almidón 1 - 4 Agua (Pasta)- Sacarosa 2 - 20 Agua- Polivinilpirrolidona 2 - 5 Agua, alcohol,

alcohol-agua

- Derivados de celulosa * metilcelulosa 1 - 4 Agua * etilcelulosa 0.5 - 2 Alcohol *carboximetilcelulosa sódica 1 - 4 Agua * hidroximetilcelulosa 1 - 4 Agua, alcohol-agua,

cloroformo, clorurode metileno, ymezclas con alcohol.

- Alginato sódico 3 - 5 Agua


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DISGREGANTES

Son sustancias que se añaden a los comprimidos para promover su ruptura cuando se ponen en contacto con medios de naturaleza acuosa.

Su objetivo es provocar la rápida disgregación del comprimido, así como incrementar el área superficial de los fragmentos del mismo, con el fin de conseguir la rápida liberación.


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Mecanismo de acción de los disgregantes

• Aumentando el volumen al ponerse en contacto con los fluidos acuosos, lo que favorece la separación de las partículas que constituyen el comprimido, incrementándose su superficie específica y, en consecuencia, la velocidad de disolución.

• Disolviéndose en el agua y formando en el comprimido unos canalículos o capilares que facilitan la penetración de los fluidos y, en consecuencia, su desmoronamiento.

• Reaccionando con el agua para dar lugar a la liberación de un gas, habitualmente CO2.


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Fases de desintegración y disolución a partir de un comprimido


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Disgregantes más utilizados y proporciones recomendadas en la formulación.

Material Concentración en elgranulado

(% en peso)

Acido algínico y alginatos 2 - 10Dióxido de carbonoResinas de intercambio iónicoSilicato alumínico magnésico > 10Metilcelulosa 2 - 10Celulosa microcristalina > 10Laurilsulfato sódico 0.1 - 0.5Almidón 2 -10Almidón de maíz modificado 0.5 - 5Carboximetilcelulosa sódica 1 - 2Almidón glicolato sódico 1 - 10Polivinilpirrolidona reticulada


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LUBRIFICANTES

• Mejoran la fluidez del granulado y, por tanto, el llenado de la cámara de compresión, lo que es muy importante para la regularidad de peso de los comprimidos. (Poder deslizante).

• Disminuyen la adherencia del polvo a los punzones y a la matriz (Poder antiadherente).

• Reducen las fricciones entre partículas durante la compresión, lo que asegura una mejor transmisión de la fuerza de compresión en la masa del granulado (Poder antifricción).

Funciones:

• Los lubricantes confieren un correcto acabado y ausencia de tacto pulverulento a los comprimidos.

Acción complementaria:


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Funciones de algunos agentes lubricantes usados en la fabricación de comprimidos

Material Concentracioneshabituales

Propiedadesdeslizantes

Propiedadesantiadherentes

Propiedadeslubricantes

Estearatosmetálicos

1 o menos Pobre Buena Excelente

Talco 1 -5 Buena Excelente PobreAcido esteárico 1 - 5 Nada Pobre BuenaCeras de altopunto defusión

3 - 5 Nada Pobre Excelente

Almidón demaíz

5 - 10 Excelente Excelente Pobre


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SOLVENTES DE HUMECTACION

Agente humectante habitual: Agua

Otros agentes: Alcohol etílico, alcohol isopropílico o solventes metilados de uso industrial de costo más bajo.


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COLORANTES

Además de su valor estético, sirven para distinguir un producto de otro y como control durante el proceso de fabricación. Se adicionan en una cantidad que no sobrepase el 0.05%.

Colorantes limitados y certificados por la FDA

• pigmentos sintéticos.

• lacas (pigmentos adsorbidos sobre hidróxido de aluminio)

• colorantes naturales y derivados.


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SABORIZANTES Y AROMATIZANTES

El uso de saborizantes y aromatizantes se limita a los comprimidos masticables y otros destinados a ser disueltos en la boca.

Los saborizantes más empleados en Farmacia son aceites esenciales dispersados en arcillas o microencapsulados. Se adicionan en cantidades del 0.5 al 0.75%.

• Fenoles (mentol, timol, eugenol, etc.).

• Aldehídos aromáticos.

• Esencias frutales


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EXCIPIENTES DE COMPRESION DIRECTA

Son sustancias inertes capaces de compactarse sin dificultad cuando se les adicionan y mezclan cantidades importantes de fármacos.

• Tamaño de partícula. Esta propiedad condiciona la fluidez y capacidad de compresión del excipiente.

• Forma de las partículas. Generalmente la forma esférica proporciona las mejores propiedades de flujo.

• Estado cristalino y de hidratación. Las diferentes formas polimorfas o de hidratación dan lugar a comportamientos diferentes en la compresión.

• Desecación. Es condición indispensable que la humedad tenga escasa humedad residual.


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Ejemplos de Excipientes de Compresión Directa

• Lactosa desecada por atomización

• Lactosa anhidra

• Fosfato dicálcico

• Manitol

• Sorbitol

• Celulosa microcristalina

• Almidón modificado


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Insoluble en aguaBuenas propiedades de flujo

EmcompressFosfato dicálcico

EmdexDextrosa-maltosa

Buenas propiedades de flujoSensible a la humedad

DI-PACCoprecipitado de sacarosa-dextrina

Buen disgreganteStarch 1500Almidón modificado

Elevada compresibilidadBuenas propiedades de flujoElevada densidad

ZeparoxLactosa desecada por atomización

ElcemaCelulosa Microfina

Buena compresibilidadNo requiere adición de lubrificante

Avicel PHCelulosa microcristalina

CARACTERÍSTICASNOMBRE COMERCIAL

EXCIPIENTE

EXCIPIENTES DE COMPRESION DIRECTA


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PROCEDIMIENTOS DE OBTENCION DE COMPRIMIDOS

• Comprimidos obtenidos por compresión directa del fármaco o de una mezcla del fármaco con excipientes.

• Comprimidos obtenidos por compresión de un granulado.


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PROCEDIMIENTOS DE OBTENCION DE COMPRIMIDOS

• Métodos por vía húmeda

- Granulación por vía húmeda

- Procedimientos especiales.

• Métodos por vía seca

-Compresión directa

-Granulación por compresión


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FABRICACION DE COMPRIMIDOS


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COMPRESION DIRECTA

• Propiedades de flujo y deslizamiento de la mezcla que permitan un correcto y regulado llenado de la cámara de compresión.

• Una compactibilidad o facultad de aceptar la energía desarrollada por la máquina de comprimir que permita la creación y mantenimiento de fuerzas de unión entre sus partículas.

• Se emplea para principios activos termolábilesy/o higroscópicos de forma cristalina.

Características


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Etapas del proceso de compresión directa


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COMPRESION DIRECTA

• Reducción del espacio operativo necesario.

• Reducción de los aparatos y personal necesario, al reducirse en número de operaciones.

• Reducción del tiempo necesario para cada ciclo de elaboración.

• Reducción de la cantidad de material en circulación.

• Reducción de la documentación exigida por las normas de buena manufactura.

• Mayor calidad microbiológica.

• Mayor biodisponibilidad del principio activo, ya que se requiere un menor tiempo de disolución.

Ventajas


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COMPRESION DIRECTA

• Implica la utilización de excipientes de alto costo.

Desventajas


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COMPRESION DIRECTA

• Separación de polvos causados por:

Puntos críticos a controlar

• Pequeña proporción del principio activo.

• Presencia de partículas de distinto tamaño y densidad.

• Vibración de la máquina de comprimir.

• Capacidad de dilución.

• Fluidez.

• Compactibilidad.


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GRANULACION

Operación previa a la compresión, cuya finalidad es la obtención de gránulos cilíndricos o esféricos que fluyen adecuadamente en la matriz de la máquina de comprimir.


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GRANULACION

• Prevenir la segregación de los componentes en el mezclado de polvos.

• Mejorar las propiedades de flujo de la mezcla.

• Aumentar las características de compresión de la mezcla.

• Favorecer la expulsión del aire interpuesto.

• Reducir significativamente la cantidad de polvo generado en el proceso de fabricación.

• Reducir la higroscopicidad de la mezcla.

Objetivos


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MEZCLADO

• Mezcladores móviles: El proceso tiene lugar como consecuencia del movimiento de rotación de los recipientes que contienen los componentes de la mezcla.

Equipos de mezclado (1)

(A) Mezclador en “V”, (B) Mezclador cúbico

(C) Mezclador cilíndrico y (D) mezclador de doble cono.


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• Mezcladores estáticos con agitación interna: Están constituidos por recipientes fijos que contienen en su interior los elementos necesarios para impulsar los movimientos del material a mezclar.

MEZCLADOEquipos de mezclado (2)

(A) Mezclador de cintas, (B) Mezclador orbital de tornillo interno (C) Mezclador-malaxador “doble z”

AB

C


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• Mezcladores estáticos: Son mezcladores que carecen de elementos móviles; el mezclado se produce por la progresión del material en su interior.

MEZCLADOEquipos de mezclado (3)

Mezclador estático


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GRANULACION POR VIA SECA

Etapas del proceso de compresión a partir de un granulado obtenido por granulación por vía seca.


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GRANULACION POR VIA SECA

Esquema de un compactador de polvos de rodillos


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GRANULACION POR VIA HUMEDA

• Mejora las propiedades de flujo de polvo.

• Asegura una buena cohesión entre las partículas.

• Previene la formación de polvo.

• Facilita la reproducibilidad de la formula.

• Asegura la homogeneidad de la mezcla de polvos.

Ventajas

Inconvenientes

• Numerosas y largas operaciones.

• Elevado consumo de energía.

• Altos requerimientos de mano de obra.


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ETAPAS DE LA GRANULACION POR VÍA HUMEDA

Confiere a las partículas, mediante adición de un disolvente, características de adhesividad tales que sea posible la obtención de una masa adecuada para la granulación.

• 1a. Etapa: Humectación del polvo mezclado

Mezclador planetario empleado en el proceso de humectación


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Consiste en forzar el paso de la masa húmeda a través de un tamiz de una determinada abertura de malla, para obtener unos pequeños cilindros que constituyen el granulado.

• 2a. Etapa: Granulación.

Granulador oscilante


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Su objetivo es eliminar el exceso de humedad. El grado de humedad óptimo en un granulado es de 2 - 3%.

• 3a. Etapa: Desecación.

• Temperatura elevada.

• Humedad del aire relativamente baja.

• Fuerte circulación del aire.

• Pequeño espesor de la capa de granulado.

• Aerofilia de las sustancias.

Factores que aceleran el secado


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Estufas para desecación de granulados


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Una vez desecado el granulado, se somete a una doble tamización para separar la fracción granulométrica más adecuada de acuerdo con el tamaño y peso final del comprimido.

• 4a. Etapa: Estandarización del tamaño de gránulo.(Doble tamización)

Relación del tamaño del gránulo-peso del comprimido

Peso delcomprimido

(g)

Tamaño degranulo(mm)

Diámetro delcomprimido

(mm)

0.050 - 0.075 < 0.4 5 - 60.100 - 0.200 0.4 - 0.5 6 -70.200 - 0.400 0.5 - 0.8 7 - 110.400 - 0.650 0.8 - 1.0 11 - 120.650 - 1.000 1.0 - 1.2| 12 - 181.000 - 4.000 1.2 - 1.5 18 - 26


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GRANULACION POR ATOMIZACION O “SPRAY DRYER” (NEBULIZACION).

Sistema típico de secado al rocío


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GRANULACION EN LECHO FLUIDO

Granulador de lecho fluido.


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MEZCLADOR/GRANULADOR DE ALTA VELOCIDAD


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CONTROL DE CALIDAD DE GRANULADOS Y POLVOS

Métodos utilizados en el análisis granulométrico

1. TAMAÑO DE PARTICULA Y SU DISTRIBUCIÓN

METODO RANGO (μm)Microscopía 0.4 – 100Ultramicroscopía 0.01 . 2Microscopía electrónica 0.0005 – 5Tamización > 40Ultrafiltración > 0.002Sedimentación 1 – 50Difusiometría > 0.1Osmometría > 0.1Cromatografía > 0.1Permeabilimetría 0.5 – 100Adsorción de gases 0.002 – 50Conductimetría > 0.2Radiometría > 0.002


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CURVAS DE DISTRIBUCIÓN DE TAMAÑO DE PARTÍCULA

Curva distributiva y acumulada de una distribución normal.


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2. FORMA DE LOS GRANULOS

(A) Gránulo obtenido por amasado húmedo

(B) Gránulo obtenido por granulación en lecho fluído

(C) Gránulo obtenido por granulación por vía seco

A B

C


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3. DENSIDAD (REAL Y APARENTE)

Corresponde a la relación que existe entre la masa del polvo o granulado con el volumen ocupado por el sólido con exclusión de porosidad (intergranulare intragranular).

3.1. Densidad real.

Poros inter e intragranulares.


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Corresponde a la relación que existe entre la masa del polvo o granulado con el volumen ocupado por el sólido sin exclusión de porosidad (intergranular e intragranular).

3.2. Densidad aparente.

Esquema de volumenómetro de asentamiento


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4. POROSIDAD

Corresponde al porcentaje de volumen ocupado por los espacios vacíos en un polvo o granulado.

Se determina mediante un porosímetro de mercurio.

Porosidad x =Volumen de los poros

Volumen aparente100

Del valor de este parámetro depende la mayor o menor tendencia a la desagregación del granulado en medio acuoso.


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5. SUPERFICIE ESPECIFICA

Corresponde a la superficie total de granulado por unidad de masa.

Se determina por la técnica de adsorción de gas nitrógeno en la cual evalúa la cantidad de gas necesario para formar una capa monomolecularuniforme sobre los gránulos.

Superficie a especific =Superficie total

Masa


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6. FRIABILIDAD

Los gránulos deben ser suficientemente resistentes para no retornar al estado de polvo durante su manipulación y transporte.

Se determina por agitación de una muestra de granulado durante un tiempo determinado, en un recipiente cerrado, seguido de un nuevo control granulométrico por tamización.


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7. FLUIDEZ

Capacidad de flujo de un granulado que asegura una correcta y homogénea dosificación volumétrica, particularmente si ésta debe efectuarse con rapidez.

Formas de determinar el ángulo de reposo


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8. HUMEDAD

La humedad residual de un granulado influye en varias propiedades (flujo, compresión y consolidación del mismo), así como en la conservación del principio activo.

Se determina por métodos gravimétricos( secado en estufa, termobalanza) o por la técnica de Karl-Ficher.


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9. CAPACIDAD DE COMPRESIÓN

Su determinación permite conocer si el granulado es apto para su compresión.

da0 = densidad aparente del granulado antes de ser sometido a vibración.

da1 = densidad aparente del granulado después de ser sometido a vibración

Compresibilidad da

dax 100=

da0 − 1

0

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