Tema 6Tema 6

Síntesis de esteroidesSíntesis de esteroides

Hiperplasia adrenal congénitaHiperplasia adrenal congénita

Herencia autosómica recesivaHerencia autosómica recesiva

Falla en síntesis de cortisolFalla en síntesis de cortisol Falla en síntesis de aldosteronaFalla en síntesis de aldosterona Elevación de precursores esteroideosElevación de precursores esteroideos

AndrógenosAndrógenos DeoxicorticosteronaDeoxicorticosterona

Hipercalemia y pérdida de salHipercalemia y pérdida de sal

Deficiencia mineralocorticoideDeficiencia mineralocorticoide

–Deficiencia de CYP 21A2Deficiencia de CYP 21A2

–Deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasaDeficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa

–Hiperplasia adrenal lipoide congénitaHiperplasia adrenal lipoide congénita

Hipertensión e hipocalemiaHipertensión e hipocalemia

Exceso de deoxicorticosteronaExceso de deoxicorticosterona

–Deficiencia de CYP 11B1(11-beta hidroxilasa)Deficiencia de CYP 11B1(11-beta hidroxilasa)

–Deficiencia de CYP17 (17Deficiencia de CYP17 (17 hidroxilasa) hidroxilasa)

MINERALOCORTICOIDESMINERALOCORTICOIDES

EXCESO DE ALDOSTERONAEXCESO DE ALDOSTERONA

EXCESO DE DOCAEXCESO DE DOCA

MINERALOCORTICOIDESMINERALOCORTICOIDES

EXCESO DE ALDOSTERONAEXCESO DE ALDOSTERONA

Renina o Actividad de Renina Plasmatica BajaRenina o Actividad de Renina Plasmatica BajaPotasio Normal o BajoPotasio Normal o BajoRelacion Aldosterona/Renina >30Relacion Aldosterona/Renina >30Alcalosis MetabolicaAlcalosis Metabolica

MINERALOCORTICOIDESMINERALOCORTICOIDES EXCESO DE ALDOSTERONAEXCESO DE ALDOSTERONA Hiperaldosteronismo PrimarioHiperaldosteronismo Primario

Tumor : Carcinoma o AdenomaTumor : Carcinoma o Adenoma Hiperplasia Adrenal Bilateral o UnilateralHiperplasia Adrenal Bilateral o Unilateral Deficiencia de 17 Deficiencia de 17 αα HidroxilasaHidroxilasa Glucocorticoid Remediable AldosteronismoGlucocorticoid Remediable Aldosteronismo (GRA) (FH I) AD(GRA) (FH I) AD Hyperaldosteronismo Familiar Tipo II (Adulto)Hyperaldosteronismo Familiar Tipo II (Adulto) Hyperaldosteronismo no Reversible con Esteroides 2008, ADHyperaldosteronismo no Reversible con Esteroides 2008, AD Hipertension Esencial??Hipertension Esencial??

COLESTEROL

PREGNENOLONA

PROGESTERONA

DEOXICORTICOSTERONA

CORTICOSTERONA

18-OH CORTICOSTERONA

ALDOSTERONA

17-OH PREGNENOLONA

17-OH PROGESTERONA

11-DEOXICORTISOL

CORTISOL

DEHIDROEPI-

ANDROSTERONA

ANDROSTENEDIONA

TESTOSTERONA

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

- - - - - - - - - - - -

- - - - - - - - - - - - - - -

- - - - - - - - - - - - -

P450scc

3 ß HSD

P450c21

P450c11ß

P450c17P450c17

P450c11AS

P450c11AS

Virilización o hirsutismoVirilización o hirsutismo Pseudohermafroditismo femenino o hirsutismoPseudohermafroditismo femenino o hirsutismo

–Deficiencia de CYP21A2 (21-hidroxilasa)Deficiencia de CYP21A2 (21-hidroxilasa)

–Deficiencia de CYP11B (11-beta hidroxilasa)Deficiencia de CYP11B (11-beta hidroxilasa)

Hipogonadismo o pseudohermafroditismo Hipogonadismo o pseudohermafroditismo masculinomasculino

–Deficiencia de CYP17Deficiencia de CYP17–Deficiencia de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasaDeficiencia de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa–Hiperplasia lipoide congénitaHiperplasia lipoide congénita

Deficiencia de 21-hidroxilasaDeficiencia de 21-hidroxilasa

Deficiencia de 21-hidroxilasaDeficiencia de 21-hidroxilasaEpidemiologíaEpidemiología

90% de los casos de hiperplasia adrenal congénita90% de los casos de hiperplasia adrenal congénita

IncidenciaIncidencia 1:15,0001:15,000

• 1: 28, 000 1: 28, 000 chinoschinos• 1: 5,000-23, 000 1: 5,000-23, 000 raza blancaraza blanca• 1: 2801: 280 esquimales Yupik, esquimales Yupik,

AlaskaAlaska

Deficiencia de 21-hidroxilasaDeficiencia de 21-hidroxilasaGenéticaGenética

Genes CYP21A1 Genes CYP21A1 (pseudogene no-funcional)(pseudogene no-funcional) y y CYP21A2CYP21A2 Cromosoma 6p21.3Cromosoma 6p21.3 90% homólogos90% homólogos Intercambio de material genéticoIntercambio de material genético

Translocación de CYP21A1 a CYP21A2Translocación de CYP21A1 a CYP21A2

• 15% de alelos afectados15% de alelos afectados

““Microconversiones” mutaciones puntuales Microconversiones” mutaciones puntuales

• 75% de los alelos afectados75% de los alelos afectados

Grandes conversiones genéticas en 10% Grandes conversiones genéticas en 10%

Deficiencia de 21-hidroxilasaDeficiencia de 21-hidroxilasaGenotipo vs fenotipoGenotipo vs fenotipo

Pacientes sin actividad Pacientes sin actividad

enzimáticaenzimática

Pacientes con baja Pacientes con baja

actividad actividad

Pacientes con 20-60% Pacientes con 20-60%

de la actividad normalde la actividad normal

Heterocigotos para Heterocigotos para

mutaciones de CYP21A2mutaciones de CYP21A2

Forma perdedora de salForma perdedora de sal

Forma virilizante simpleForma virilizante simple

Forma no clásicaForma no clásica

Leves alteracionesLeves alteraciones

Deficiencia de 21-hidroxilasaDeficiencia de 21-hidroxilasaCuadro clínicoCuadro clínico

Forma clásicaForma clásica NEONATOSNEONATOS

• Forma simple virilizanteForma simple virilizante Ambigüedad genital (pseudohermafroditismo en mujeres)Ambigüedad genital (pseudohermafroditismo en mujeres)

• Forma perdedora de salForma perdedora de sal Hiponatremia, hipercalemiaHiponatremia, hipercalemia 2 primeras semanas de vida2 primeras semanas de vida Virilización en mujeresVirilización en mujeres

NiñosNiños

• Pubertad precozPubertad precoz

Forma no clásica o de inicio tardíoForma no clásica o de inicio tardío (1:100) (1:100) Hirsutismo y alteraciones menstrualesHirsutismo y alteraciones menstruales

Deficiencia de 21-hidroxilasaDeficiencia de 21-hidroxilasaExámenes de laboratorioExámenes de laboratorio

17 OH progesterona17 OH progesterona >3, 500 ng/dl en neonatos>3, 500 ng/dl en neonatos

Prueba 250 Prueba 250 g ACTHg ACTH• Basal y a los 60 min.Basal y a los 60 min.• Niños Niños

medir cortisol, deoxicorticosterona, 11-deoxicortisol, 17-medir cortisol, deoxicorticosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxipregnenolona, dehidroepiandrosterona y hidroxipregnenolona, dehidroepiandrosterona y androstenedionaandrostenediona

• Inicio tardíoInicio tardío >200 ng/dl; post-estimulación con ACTH 1, 500 ng/dl>200 ng/dl; post-estimulación con ACTH 1, 500 ng/dl Heterocigotos tienen menor respuesta a ACTHHeterocigotos tienen menor respuesta a ACTH

Figure 8. Nomogram for comparing 17-OHP levels before and 60 min after a 0.25 mg iv bolus of cosyntropin in subjects with or without 21-hydroxylase deficiency. Note that the values for normals and heterozygotes (carriers) overlap.

Deficiencia de 21-hidroxilasaDeficiencia de 21-hidroxilasaTratamientoTratamiento

Glucocorticoides para corregir la deficiencia de cortisol y Glucocorticoides para corregir la deficiencia de cortisol y suprimir ACTH (<virilización)suprimir ACTH (<virilización)

HidrocortisonaHidrocortisona 10-25mg/m10-25mg/m22 por día en dosis por día en dosis divididasdivididas

Meta:Meta: Supresión de 17-OH progesterona Supresión de 17-OH progesterona <1000ng/dl<1000ng/dl

Glucocorticoides en exceso- <crecimiento y >obesidadGlucocorticoides en exceso- <crecimiento y >obesidad

Deficiencia de 21-hidroxilasaDeficiencia de 21-hidroxilasaTratamientoTratamiento

Fludrocortisona Fludrocortisona 0.1 a 0.2 mg/día0.1 a 0.2 mg/día

Tab. NaCl 1-2 g/día (perdedor de sal)Tab. NaCl 1-2 g/día (perdedor de sal)

Adrenalectomía: controversialAdrenalectomía: controversial

Deficiencia de 21-hidroxilasaDeficiencia de 21-hidroxilasaMonitoreo de tratamientoMonitoreo de tratamiento

Niñas y niños prepúberes Niñas y niños prepúberes 17 OH P4 (0.1 a 1 17 OH P4 (0.1 a 1 g/L)g/L) Androstenediona, testosterona, DHEA Androstenediona, testosterona, DHEA

• normales (de acuerdo a edad y sexo)normales (de acuerdo a edad y sexo) Velocidad de crecimientoVelocidad de crecimiento

AdultosAdultos Evaluación clínicaEvaluación clínica 17 OH P4, androstenediona, testosterona, DHEA 17 OH P4, androstenediona, testosterona, DHEA DMODMO Dosis de estrés Dosis de estrés

Figure 6. Flowchart for decisions pertaining to newborn screening for 21-hydroxylase deficiency. ACTH stim 17-OHP, 17-Hydroxyprogesterone level after cosyntropin stimulation; 'lytes, electrolytes.

Figure 9. Flowchart for decisions pertaining to prenatal diagnosis of 21-hydroxylase deficiency.

HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITAHIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA DEFICIENCIA DE 17DEFICIENCIA DE 17 HIDROXILASA/17,20 Liasa HIDROXILASA/17,20 Liasa

P450c17P450c17

Gen CYP17 en cromosoma 10Gen CYP17 en cromosoma 10 Expresa en adrenal y gónadasExpresa en adrenal y gónadas No hay hipoglicemia por los No hay hipoglicemia por los

niveles altos de Corticosteronaniveles altos de Corticosterona Ausencia de PubertadAusencia de Pubertad Alteracion de genitales en Alteracion de genitales en

HombresHombres

HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITAHIPERPLASIA ADRENAL CONGENITADEFICIENCIA DE 11 BETA HIDROXILASADEFICIENCIA DE 11 BETA HIDROXILASA

P450 c 11P450 c 11

Zona fasciculadaZona fasciculada Gen CYP11B1 en cromosoma 8Gen CYP11B1 en cromosoma 8 Incidencia del 5-8% de la población gralIncidencia del 5-8% de la población gral Alta incidencia en Judíos Sefarditas.Alta incidencia en Judíos Sefarditas. Judíos Marroquies 1:5.000 a 7.000Judíos Marroquies 1:5.000 a 7.000 Portadores 1:40Portadores 1:40 Población israelí < 1:30.000Población israelí < 1:30.000