sistemas cos y carbopciclicos

11
Sistemas alifaticos y carbociclicos total o parcialmente saturados En este capitulo indicaremos los metod os generales utilizados mas frecuente- mente en la sintesis de farmacos que contienen grupos funcionales simples como alcoholes, cetonas, esteres, carbamatos 0 guanidinas, en un sistema alifatico 0 car- bocfclico, total 0 parcialmente saturado. 2. 1. Alcoholes y cetonas -'- EI esquema retrosintetico que conduce a la obtencion de alcoholes, tanto secun- darios como terciarios, y compuestos carbonflicos (cetonas y aldehidos) se indica en la figura 2.1. En general, los alcoholes se obtienen a partir de los correspondientes aldehi- dos 0 cetonas por reaccion con nucleofilos, bien sea por reduccion con hidruros 0 por adicion de reactivos organometalicos (reactivos de Grignard, derivados orga- noliticos, etc.). Asimismo, tambien es posible el empleo de nucleofilos carbonados generados por tratamiento con una base adecuada a partir de esteres, nitrilos 0 deri- vados nitrados que posean atomos de hidrogeno acid os en posicion u. EI zeranol es un estrogeno semisintetico no esteroideo que se obtiene a partir de la zeralenona, un producto natural,por hidrogenacion con Ni-Raney (figura 2.2). Los dos diastereomeros formados se separan por cristalizacion. Por otra parte, la sintesis del coleretico Jenipentol y del analgesico tramadol se lleva a cabo por adicion de reactivos de Grignard sobre precursores carbonflicos adecuados (figura 2.3).

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Page 1: Sistemas cos y Carbopciclicos

ERES TERAPEUTICO

lia corticotrofina

fenilbutazona

ico

prednisolona

Idos de la nifedipina

OOmetacina

eI propranolol grupo acet6nido

lOSina (ECA)

monas hipofisarias

o terapeutico. Como mrcas registradas de ~o de Especialidades mnaceuticos, 2001): D, Aspac®, Bandol®, luorol®, Efferalgan®, Melabon Infantil®,

opain®, Temperal®,

lIlarcas registradas y !ncia entre ambas es f<irmaco 0 principio , las marcas registra­IIlbre atiende a inte­!ca.

Sistemas alifaticos y carbociclicos total

o parcialmente saturados

En este capitulo indicaremos los metod os generales utilizados mas frecuente­mente en la sintesis de farmacos que contienen grupos funcionales simples como alcoholes, cetonas, esteres, carbamatos 0 guanidinas, en un sistema alifatico 0 car­bocfclico, total 0 parcialmente saturado.

2. 1. Alcoholes y cetonas -'­

EI esquema retrosintetico que conduce a la obtencion de alcoholes, tanto secun­darios como terciarios, y compuestos carbonflicos (cetonas y aldehidos) se indica en la figura 2.1.

En general, los alcoholes se obtienen a partir de los correspondientes aldehi­dos 0 cetonas por reaccion con nucleofilos, bien sea por reduccion con hidruros 0

por adicion de reactivos organometalicos (reactivos de Grignard, derivados orga­noliticos, etc.). Asimismo, tambien es posible el empleo de nucleofilos carbonados generados por tratamiento con una base adecuada a partir de esteres, nitrilos 0 deri­vados nitrados que posean atomos de hidrogeno acid os en posicion u.

EI zeranol es un estrogeno semisintetico no esteroideo que se obtiene a partir de la zeralenona, un producto natural,por hidrogenacion con Ni-Raney (figura 2.2). Los dos diastereomeros formados se separan por cristalizacion.

Por otra parte, la sintesis del coleretico Jenipentol y del analgesico tramadol se lleva a cabo por adicion de reactivos de Grignard sobre precursores carbonflicos adecuados (figura 2.3).

----­-------­- ---­ -­ -

--­ ----­-­ - ----­- -­

Page 2: Sistemas cos y Carbopciclicos

22 PARTE I: METOOOS GENERALES DE SiNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO

HO

retrosintesis

Rl OH

R2XR3

sintesis

(E ,. eN, N~. etc.) (M zMaX, Li)

FIGURA 2.1. Metodos de sinlesis de olcoholes y cetonos.

1. H2, Ni-Raney

2. cristaUzaci6n fracc.

o zeralenona z.,.anol

FIGURA 2.2. Oblencion del zeronol 0 partir d. 10 zerolenono.

a)

b)

OCH3Q Mg,THF,

Br

fenipentol

{:t}-tramadol

FIGURA 2.3. Oblencion d. olcoholes par odicion de reoctivos de Grignord sobre derivodos corbonilicos.

l

l

l .,

I

Page 3: Sistemas cos y Carbopciclicos

rUEs TERAPEunco

'MlS.

--fXH3CH

~'~' t)-4ramadol

Jnc:ud sobra derivados

SISTEMAS AliFATICOS YCARBOcicLiCOS TOTAL 0 PARCIALMENTE SATURADOS 23

Por ultimo, una de las sintesis descritas para el eutomero del tuberculostatico etambutol se inicia con la preparacion del (±)-2-amino-l-butanol mediante una reac­cion de Henry entre ell-nitropropano y el formaldehido (figura 2.4). Posteriormente el amino alcohol racemico se resuelve por cristalizacion fraccionada de su sal con acido L-tartarico. Es de sefialar que este compuesto se administro durante mucho tiempo como mezc1a de isomeros obtenidos a traves de esta misma secuencia obvian­do la etapa de resolucion del racemico.

CH31 base C~H3 1. H2, Ni-Raney " + HCHO- ---- ­

N02 HO N0 2. resoluci6n 2

..........CICI' ..........

CH31 etambutol

FIGURA 2 . .4. Reoccion de Henry entre el formoldehido y el l·nitropropono.

La mayoria de los metodos sinteticos que conducen a cetonas alifaticas se basan en la adicion de un compuesto organometaIico, generalmente un reactivo de Grignard, a un nitrilo y en la posterior hidrolisis de la imina intermedia. Un ejem­plo representativo se encuentra en una de las ultimas etapas de la sintesis del anal­gesico opioide metadona, en la que tiene lugar la adici6n de un reactivo de Grignard sobre un ~-aminonitrilo intermedio (figura 2.5). La metadona racemica resultante puede resolverse por cristalizaci6n con acido (+)-tartarico para dar el enantiome­ro activo, de configuraci6n absoluta R .

.,

CHa, ~CH3 CH3, ~CH3

1.CHiMgBr : CH3 ~~~: N

~"'CH3 2. HaO(±) r'1 r'1~

CHa 0 ~

CH3 0 ~

(±)-metadona (R)-metadona

FIGURA 2.5. Sintesis de 10 (R)-metadono.

Otro metodo de sintesis de cetonas alifaticas se basa en el empleo de reaccio­nes de condensaci6n ald6lica entre la posicion a de una cetona y un compuesto car­bonilico adecuado. Esta aproximacion se ha empleado con exito en la obtenci6n de algunos farmacos colereticos como la eic/ovalona 0 la tenilidona (figura 2.6). N6tese que en ambos casos se trata de una doble condensacion ald6lica, 10 que hace

Page 4: Sistemas cos y Carbopciclicos

24 PARTE I: METODOS GENERALES DE SlNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO f

I innecesario la activaci6n de una de las dos posiciones a de la cetona de partida fren­te ala otra. " lo

CH30~,,<:::'.7 OCH3 ~ I

'.7 I

HO ~ ~ OH

ciclovalona

tenilidona

FIGURA 2.6. Sintesis de cetonas alifaticas por condensaci6n ald6lica.

2.2. Esteres y carbamatos

Los metodos mas usuales para la formaci6n de esteres consisten en la reacci6n entre un haluro de acilo y un alcohol en presencia de una base, generalmente trie­tilamina 0 piridina. Esta ultima suele emplearse tambien como disolvente de la reac­ci6n en muchos casos. Como altemativa a los haluros de acilo pueden usarse los correspondientes anhfdridos, cuya reactividad es comparable a la de aquellos. La reacci6n de esterificaci6n es muy frecuente en sfntesis de farmacos, ya que son numerosos los que contienen una funci6n de este tipo. EI cLoruro de acetiLcolina, un neuro­transmisor, y el acetato de menadioL, un antihemornigico, son dos ejemplos repre­sentativos (figura 2.7).

b)

cloruro de acetilcolina

b) o

o acetato de menadiol

FIGURA 2.7. Farmacos obtenidos por esterificaci6n de alcoholes 0 fenoles.

O)lCH3

~CH3

~ 0-yCH3

Page 5: Sistemas cos y Carbopciclicos

I

TERES TERAPEUTICO SISTEMAS ALiFATICOS YCARBOcicLiCOS TOTAL 0 PARCIALMENTE SATURADOS 25

etona de partida fren­

)n ald6lica.

)nsisten en la reaccion iSe, general mente trie­D disolvente de la reac­cilo pueden usarse los lie a la de aquellos. La ~ ya que son numerosos Iced/colina, un neuro­ID dos ejemplos repre­

rum de acetilcolina

o 0)lCH3

~CH3

~ °i(CH3

o acetato de menadiol

des 0 fenoles.

Los carbamatos son esteres de acidos carbamicos, compuestos inestables que se descomponen produciendo anhfdrido carbonico y una amina 0 amoniaco, si se trata de un carbamato no sustituido. A diferencia de los acidos carbamicos, los car­bamatos son compuestos estables cuya sfntesis puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos que se indican en la figura 2.8.

retrosintesis

o a aO b II 1 H ~ II ~ 2

Y-C-0-R2 ¢::= R -N-rC-r0-R

isocianato cianatobY = CI: cloroformiato ila + Y =R20: carbonato o

II CI-C-Cl

fosgeno

FIGURA 2.8. Mlltodos de obtenci6n de carbamatos.

El metodo mas frecuente para la obtencion de carbamatos consiste en la reac­cion de un c1oroformiato con una amina 0 amoniaco cuando se desea un carbamato no sustituido sobre el :itomo de nitrogeno. A su vez, el cloroformiato procede de la reaccion de un equivalente de alcohol con fosgeno. De esta forma se obtiene el estiramato, un relajante muscular, el hipnotico etinamato 0 el para simpatico mime­tico betanecol (figura 2.9). No obstante, la reaccion del fosgeno con exceso de un alcohol conduce a los correspondientes carbonatos, que pueden emplearse tambien en la sintesis de carbamatos por reaccion con una amina.

Aunque menos empleados, los isocianatos son tambien precursores de carba­matos por reaccion con alcoholes. En este caso se obtienen carbamatos sustituidos sobre el atomo de nitrogeno. Es interesante mencionar que los isocianatos proce­den de la alquilacion del cianato, que pese a tratarse de un anion bidentado da lugar a reacciones de N-alquilacion con haluros de alquilo (figura 2.10).

2.3. Guanidinas

La sfntesis de guanidinas se suele llevar a cabo por condensacion entre una S-metiltiourea y una amina primaria (figura 2.11). Las S-metiltioureas se obtienen, a su vez, por alquilacion de la correspondiente tiourea con yoduro de metilo. Es interesante sefialar que la alquilacion de las tioureas con electrofilos carbonados

Page 6: Sistemas cos y Carbopciclicos

---- -

l 26 PARTE I: METODOS GENERALES DE SiNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO

a) ~OHOH" 1. COCI2

I ~ 2. NH3

estiramato

.CH Na HX 1.COCI2

+ HC"'CH --­ U 2. NH3

etinamato

o CH3c) CH3 1. COCI2 GH NAo..-l- CI

2 ­ 10HO~ CH3-~-CH3CI

CH3

betanecol

FIGURA 2.9. Sintesis de fermacos que contienen la funci6n carbamato.

lacfc;e]t ~ R-N=C=O

~=c=9. isocianatos

FIGURA 2.10. Reactividad del cianato frente a haluros de alquilo.

retrosintesis

NH NH II H 2II 21 H H S=C=N-R2

R -N-C-N-R ==> CH3S-C-N-R ==> guanidinas S-metiltioureas isotiocianatos

sintesis

SCH3I C=NH I NHR2

NH 1 H II H 2

R -N-C-N-R

guanidinas

FIGURA 2.11. Esquema general para la sintesis de guanidinas.

tiene lugar sobre el atomo de azufre, mas blando que el de nitr6geno. Por otra par­te, las tioureas se obtienen por tratamiento de isotiocianatos con aminas.

EI antiarritmico meobentina contiene una N,N'-dimetilguanidina procedente de la reacci6n de la S-metiltiourea convenientemente sustituida con metilamina (figura 2.12).

--- ~------------,--

Page 7: Sistemas cos y Carbopciclicos

flIRES TERAPEUTICO SISTEMAS AliFATICOS YCARBOCicliCOS TOTAL 0 PARCIAlMENTE SATURADOS 27

~\ ~ CH

~~6 etinamato

CH3

'O~· CIG , 10

CH:t-~-CH3 CH3

IIanecoI

I carbamato.

:Ie alquilo.

sotiocianatos

NH , II H 2 t-C-N-R

uanidinas

onidinas.

litr6geno. Por otra par­)S con aminas. IDidina procedente de la netilamina (figura 2.12).

~' N

CH3'NANLCH3 H H

meobentina

FIGURA 2.12. Sintesis de la meobentina.

El guanadrel es un antihipertensor que posee una estructura de guanidina. Su sintesis comprende la preparaci6n de una amina primaria por el metodo de Gabriel. EI posterior tratamiento de la misma con S-metiltiourea conduce al farmaco indi­cado (figura 2.13).

p-TsOH

() o~o

H

NaH

guanadrel

FIGURA 2.13. Slntesis del guanadrel.

2.4. Sistemas carbociclicos

En este apartado se introduciran algunos de los procesos mas representativos que conducen ala obtenci6n de cicloa1canos de interes terapeutico. En el caso de cic1opropanos y cic1obutanos se prestara especial atenci6n a los metodos que ori­ginan dichos sistemas a partir de precursores de cadena abierta. Para los deriva­dos cic1opentanicos (a excepci6n de los analogos de prostaglandinas, que se trata­ran en el capitulo 17), cic1ohexanicos y sus hom610gos superiores, resulta dificil ele­gir criterios que permitan una sistematizaci6n adecuada de los distintos metodos sinteticos que pueden emplearse para su obtenci6n. Por ello, no los vamos a con­

Page 8: Sistemas cos y Carbopciclicos

28 PARTE I: METODOS GENERALES DE SiNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO

siderar de forma independiente sino que, a 10 largo del texto, se iran comentando individualmente aquellos aspectos que se consideren de inten!s.

2.4. 1. Ciclopropanos y ciclobutanos

La mayoria de los metod os sinteticos que conducen a ciclopropanos se basan en reacciones de inserci6n de carbenos sobre olefinas. Una reacci6n cbisica es la de Simmons-Smith, en la que tiene lugar la formaci6n de un carbeno in situ por des­composici6n de un dihaloalcano en presencia de zinc 0, alternativamente, de die­tilzinc. En la figura 2.14 se indica un ejemplo de esta reacci6n en el contexto de la sfntesis de un amllogo de la vitamina D3 actualmente en desarrollo como antican­ceroso.

~OHCH,I,I E',z" ~~OH________ _

yu CH2CI2 l? TBOMSO TBOMSO

amilogo vitamina 0 3

FIGURA 2.14. Sintesis de cicloproponos por reocci6n de Simmons-Smith.

Un metodo alternativo para la generaci6n de carbenos es la descomposici6n de diazocompuestos, como se ilustra en la sfntesis del antiarrftmico cifenlina y del antidepresivo tranilcipromina (figura 2.15). La cifenlina contiene ademas un nuc1eo

(±)-cifenlina

8<B

() "-':: "-':::: 1. N=N=CH-C02Et

I

h­ 2. separacion cis/trans (±)-tranilcipromina

FIGURA 2.15. Sintesis de 10 (±).<:ifenlino y de 10 I±J-tranilcipromino.

Page 9: Sistemas cos y Carbopciclicos

l'ERES TERAPEUTICO

'. se iran comentando :res.

dopropanos se basan reacci6n clasica es la

arbeno in situ por des­:mativamente, de die­in en el contexto de la ;arrollo como antic an­

analogo vitamina D3

immons-Smith.

5 es la descomposici6n rritmico cifenlina y del tiene ademas un nucleo

(±)-cifenlina

if"'NH _ I 2

) ~

(±)-tranilcipromina

likipromina.

SISTEMAS AliFATICOS YCARBOcicliCOS TOTAL 0 PARCIAlMENTE SATURADOS 29

de 2-imidazolina. Los metod os generales de sfntesis para este heterociclo se des­criben en el apartado 4.6.

La sintesis de la tranilcipromina es tambien interesante por otros aspectos. Asi, la reacci6n de inserci6n del carbeno conduce a la mezc1a de is6meros cis y trans del2-fenilcicIopropanocarboxilato de etilo, que deben separarse en una etapa pos­terior. Por otra parte, el grupo amino procede de la reacci6n de degradaci6n de Curtius, que consiste en la pir6lisis de una acilazida para dar un isocianato. Dicho isocianato es precursor de una amina primaria por hidr6lisis 0 bien de carbamatos por tratamiento con un alcohol (figura 2.16).

0(\ H20 ~ R-NH2o II II+~. ~.

R-C-N: ----. R-N=C=O ~ ____ ~H

R-C-N=N=N

R'OH R'O-C-N-R

FIGURA 2.16. Degradoci6n de Curtius de acilazidas.

Gtro de los metodos generales de sintesis de cic1opropanos que encuentra apli­caci6n en la sfntesis de farmacos es la adici6n de iluros de azufre sobre sistemas carbonilicos a,[:3-insaturados. Debido a la elevada longitud del enlace C-S, esta trans­formaci6n es poco sensible al impedimento estereo. En la figura 2.17 se indica un ejemplo relacionado con los esteroides, un grupo de compuestos en el que esta reac­ci6n se emplea frecuentemente (vease el capitulo 14).

H'C,H 1\

-~-CH-CH-

o o II

CH3-S-CH3

FIGURA 2.17. Formaci6n de ciclopropanos por odici6n de iluros de azufre sobre cetonas a/~insaturados,

En ocasiones, la formaci6n de cicIopropanos tiene lugar por doble alquila­ci6n de un grupo metileno activo con un electr6filo bidentado adecuado. La Sln­

Page 10: Sistemas cos y Carbopciclicos

30 PARTE I: METODOS GENERALES DE SINTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUnCO

tesis del antidepresivo midalcipr(m (figura 2.18) constituye un ejemplo de esta estrategia.

1. NaNH2• tolueno

~ 2·cl~

~CN 3.NaOH 0

midalcipran

FIGURA 2.18. Sintesis del midalcipran.

La estrategia anterior es tambien una de las que suele emplearse para la sinte­sis de ciclobutanos. Un ejemplo 10 encontramos en el antidepresivo y anorexigeno (±)-sibutramina, en el que la formaci6n del anillo de ciclobutano tiene lugar por doble alquilaci6n del grupo metileno del 4-clorofenilacetonitrilo con ell ,3-dibro­mopropano (figura 2.19).

1. HCONH2• HCOOH

o2.H30

(±)-sibutramina

FIGURA 2.19. Sintesis de la (±}-sibutramina.

Las cicloadiciones fotoquimicas [2+2] constituyen uno de los metod os de sin­tesis de ciclobutanos mejor estudiados. Los sistemas de dobles enlaces conju­gados (dienos, sistemas carbonilicos a,~-insaturados, derivados del acrilonitri­10, etc.) son los mas adecuados para este tipo de reacciones, debido a que la con­jugaci6n del sistema permite que la absorci6n de energia para alcanzar el esta­do excitado tenga lugar a longitudes de onda mayores_ En cualquier caso, estos procesos sue len llevarse a cabo en presencia de fotosensibilizadores_ La sinte­sis del farmaco lobaplatin (figura 2.20) constituye un ejemplo de este tipo de reacciones.

Page 11: Sistemas cos y Carbopciclicos

IJERES TERAPEUTICO SISTEMAS ALlF.A.TICOS Y CARBOcicLiCOS TOTAL 0 PARCIALMENTE SATURADOS 31

'e un ejemplo de esta CN CN ONH2CH;F" 1. hv o!!. r--I 1. LiAIH4 '<', /CI

+ ----- U . "Pt,2. separacion "" 2. K2PtCIJ H20 "" .'. CI

cisitrans CN '-NH2

1. AgNOy H20 eI 2. Diaion SA10A, OH NH

~ (resina de intercambio ionico) O'~ 2 orO -------------. ',p{

" ,3. acido L-Iactico ""'-NH

2 ° "" CH3

lobaplatfn

FIGURA 2.20. Sinlesis dellobaplalin.

mplearse para la sinte­:presivo y anorexigeno butano tiene lugar por ritrilo con ell,3-dibro­

l I

(±)-sibutramina

) de los metodos de sin­: dobles enlaces conju­:rivados del acrilonitri­es, debido a que la con­a para alcanzar el esta­~n cualquier caso, estos lsibilizadores. La sinte­:jemplo de este tipo de