Transducción de señales por fosforilación en tirosinas

Principlamente relacionado con la regulación del crecimiento y diferenciación celular (aunque también se asocia a funciones metabólicas esenciales y características específicas de tejido), este mecanismo acepta 2 variantes de acuerdo al tipo de receptor involucrado:

•Receptores transmembrana con actividad de tirosina kinasa intrínseca, esto implica la existencia de un dominio catalítico dentro de la estructura tridimensional del receptor.

•Receptores transmembrana con actividad de tirosina kinasa asociada, dada por una kinasa que se encuentra próxima al receptor y que reconoce los cambios conformacionales ocasionados por la unión del ligando al receptor.

Rc. con actividad intrínseca Rc. con actividad asociada

Similitudes entre los diferentes receptores con actividad intrínseca.

La unión del ligando lleva al receptor a la conformación activa y dispara la autofosforilación en residuos de tirosina de ambas subunidades, y a la fosforilación en residuos de tirosina de otras proteínas que son reconocidas como sustrato de los dominios catalíticos.

Existen variantes de receptores con act. Inrtínseca: a) el receptor inactivo se encuentra como monómero y dimeriza gracias a la unión al ligando. Esto pone en contacto a los dominios catalíticos de ambas subunidades.b)el receptor inactivo se encuentra como dímero, pero los dominios catalíticos de ambas subunidades no están lo suficientemente cerca como para reaccionar entre sí. La unión del ligando induce un cambio conformacional que acerca dichos dominios.

En el momento de la dimerización, en algunos casos existe la posibilidad de que se formen mas de un dímero. Existen para algunos ligandos, familias de receptores asociados que aumentan la variabilidad de respuesta al formar distintos transductores luego de la unión del ligando. De este modo se pueden formar homodímeros y héterodímeros que podrán tener una cascada de señales intracelulares diferentes.

La autofosforilación tiene una doble función: aumentar la actividad catalítica del receptor, y brindar sitios de anclaje para moléculas efectoras. Los efectores se pueden unir a los residuos de Tyr fosforilados a través de dominios llamados SH2.

Algunos efectores son:•PI3K – fosfatidil inositol-3-kinasa•PLCγ – fosfolipasa C gamma•Tirosina kinasas citosólicas de la familia Src•Proteínas adaptadoras como Grb2 y Shc (via de señales Ras) o el sustrato principal del receptor de insulina IRS-1•Proteín.tirosina fosfatasas como SH-PTP2

Apagado de la señal

Para evitar una sobreestimulación de la célula que podría llevar a la desregulación de su función y ciclo celular, existen diversos mecanismos que ponen fin a la señalización :

•Antagonistas naturales y expresión de subunidades inactivas•Defosforilación por PTPs•Unión a proteínas inhibitorias con dominios SH2•Fosforilación por PKC en residuos de Ser/Thr•Endocitosis y degradación del receptor.

Receptores con actividad kinasa asociada

Es un mecanismo muy utilizado en la transducción de señales de citoquinas (sist. inmune). Un ejemplo es la Proteína tirosina kinasa Jak. Esta kinasa puede fosforilar al receptor al cual se asocia en residuos de tirosina, de modo que se generan sitos de anclaje para efectores como los descriptos anteriormente.

Una vía característica activada por este mecanismo es la vía Jak/STAT, utilizada por numerosas citoquinas para mediar cambios rápidos en el patrón de expresión de proteínas de las células blanco.

Este es un ejemplo de una vía sencilla que directamente por fosforilación en residuos de tirosina logra activar factores de transcripción, algo que en otras vías como la de las MAPK involucra numerosos componentes.

Las proteínas STAT también pueden activarse por receptores con actividad intrínseca, tirosina kinasas citosólicas, e incluso indirectamente por receptores acoplados a proteína G

Receptores acoplados a proteína G (GPCRs)

Es una gran familia de proteínas cuya secuencia se encuentra altamente conservada a nivel evolutivo, experimentando pequeños cambios en la estructura primaria, lo que posibilita el reconocimiento de los diferentes ligandos. Son proteínas integrales de membrana, con 7 pasos transmembrana (7TMS).Se acoplan a proteínas con actividad GTPásica (monoméricas o heterotriméricas) las cuales actúan como transductor de la señal extracelular.

Gq

Receptores de la visión

Receptores del olfato

Receptores del gusto

Receptores intracelulares