según la real academia española, · en la tabla 1 se resumen estos factores clasificados ......

Según la Real Academia Española,

Desmontar: Separar los elementos de una estructura o sistema intelectual sometiéndolos a análisis.

Mito: Persona o cosa a la que se atribuyen cualidades o excelencias que no tiene.

Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 1 -

GRUPO DE TRABAJO:

Coordinadora:

María Francisca García Parra. Farmacéutica Atención Primaria.

AGS Norte de Almería

- Tania Cedeño Benavides. Médico de Familia. AGS Granada Nordeste

- Carlos Fernández Oropesa. Farmacéutico Atención Primaria. AGS

Granada Nordeste

- Benita Martín Castaño. Médico de Familia. Distrito Granada -

Metropolitano

- Purificación Sánchez López. FEA Medicina Interna. Hospital

Torrecárdenas

- Inmaculada Úbeda González. Médico de Familia. Distrito Almería

- Francisca Vicente Martínez. Médico de Familia. AGS Norte de Almería


INDICE

INTRODUCCIÓN 3

“ESTILO DE VIDA”: ESENCIAL PARA CONTROLAR LA DIABETES 4

1.- En segunda línea de tratamiento, ¿mejor un iDPP-4 que una

sulfonilurea? ¿son más seguros y eficaces? 6

2.- Los iSLGT-2, ¿son fármacos seguros y eficaces y reducen el

riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos? 31

3.- Los aGLP-1, ¿son de gran utilidad en la DM2 por su seguridad y

por la disminución de peso que producen? 43

BIBLIOGRAFÍA 54


INTRODUCCIÓN

El término Diabetes Mellitus (DM) define las alteraciones metabólicas

de múltiples etiologías caracterizadas por hiperglucemia crónica y trastornos

en el metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas,

resultado de defectos en la secreción de insulina, en la acción de la misma o

en ambas (OMS, 1999).

La DM puede presentarse con síntomas característicos, como sed,

poliuria, visión borrosa y pérdida de peso. Frecuentemente, los síntomas no

son graves o no se aprecian. Por ello, la hiperglucemia puede provocar

cambios funcionales y patológicos durante largo tiempo antes del

diagnóstico.

Múltiples estudios de cohorte y transversales han estudiado la relación

entre diferentes factores (estilo de vida, raza, sexo, fármacos, etc.) y el

desarrollo de diabetes. En la tabla 1 se resumen estos factores clasificados

según su relación con la aparición de diabetes.

Tabla 1. Factores relacionados con la incidencia de diabetes

Factores de riesgo relacionados con el riesgo de desarrollar diabetes

Factores relacionados con la disminución del riesgo de desarrollar

diabetes

Edad

Etnia (raza negra, asiáticos, hispanos)

Antecedentes familiares

Obesidad (sobre todo abdominal)

Alto consumo de carnes rojas y grasas

Sedentarismo

Tabaco

Síndrome de ovario poliquístico

Fármacos (antipsícoticos, betabloqueantes + diuréticos, glucocorticoides, anticonceptivos orales, tacrólimus, ciclosporina, ácido nicotínico, antirretrovirales inhibidores de la proteasa, etc)

Lactancia materna

Dieta rica en fibra y baja en grasas saturadas

Consumo de nueces (más de 5 unidades por semana)

Consumo de café y té verde

Consumo moderado de alcohol (5-30 g/día)

Actividad física moderada


La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está experimentando un aumento

preocupante de su frecuencia en todo el mundo como consecuencia de la

epidemia de obesidad ocasionada por los cambios en los hábitos de vida.

En España, la prevalencia de la DM2 está en torno al 6,5% en la

población entre 30 y 65 años, si bien puede variar entre el 6% y el 12% en

función de los distintos estudios, poblaciones y métodos utilizados para el

diagnóstico.

“ESTILO DE VIDA”: ESENCIAL PARA CONTROLAR LA

DIABETES “El estilo de vida es la intervención más poderosa para prevenir o

retrasar el desarrollo de la diabetes después de 15 años de seguimiento”

según el profesor David M. Nathan, del Hospital General de Massachusetts

en Boston, colaborador del Programa Prevención de la Diabetes (DPP).

El DPP, iniciado en 1996 y financiado por el Instituto Nacional de

Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de EEUU (NIDDK), es un

estudio de investigación clínico multicéntrico, dirigido a descubrir si la

pérdida de peso modesta a través de cambios en la dieta y el aumento de la

actividad física o el tratamiento con metformina podrían prevenir o retrasar

la aparición de diabetes tipo 2 en la población.

El 07 de febrero 2002, los investigadores publicaron en la revista New

England Journal of Medicine sus primeros resultados (3 años de

seguimiento) donde los participantes que perdieron una cantidad modesta

de peso, a través de cambios en la dieta y aumentar la actividad

física, redujeron drásticamente sus posibilidades de desarrollar

diabetes. Tomando metformina también se redujo el riesgo, aunque en

menor medida.

Ahora, 15 años después, han publicado en The Lancet los

resultados de continuación de este ensayo. Fueron incluidos 2.776 (88%)

individuos de la cohorte DPP sobrevivientes del estudio inicial. Se realizó

seguimiento desde el 1 de septiembre 2002 al 2 de enero 2014 (Estudio de

Resultados del Programa de la Prevención de la Diabetes – DPPOS) y se


analizó por intención de tratar en base a su asignación original al DPP.

Durante el estudio DPPOS, al grupo de intervención de estilo de vida

original se le ofreció el refuerzo de estilo de vida semestralmente y el grupo

de metformina recibió el tratamiento de forma desenmascarada.

Los objetivos principales fueron el desarrollo de diabetes y la

prevalencia de la enfermedad microvascular. Para la evaluación de la

enfermedad microvascular se utilizó un resultado agregado compuesto de la

nefropatía, retinopatía y neuropatía.

Durante un seguimiento medio de 15 años, la incidencia de diabetes se

redujo en un 27% en el grupo de intervención de estilo de vida (RR 0,73;

IC95%: 0,65-0,83; p<0,0001) y en un 18% en el grupo de metformina (RR

0,82, IC95%: 0,72-0,93; p = 0,001), en comparación con el grupo placebo,

con la disminución de las diferencias entre grupos a través del tiempo.

A los 15 años, la incidencia acumulada de diabetes fue del 55%

en el grupo de estilo de vida, del 56% en el grupo de metformina y

del 62% en el grupo placebo. La prevalencia al final del estudio de los

resultados microvasculares agregados no alcanzaron diferencias

significativas entre los grupos de tratamiento en la cohorte total (placebo

12,4%, IC95%: 11,1-13,8; metformina 13,0%, IC95%: 11,07-14,5;

intervención de estilo de vida 11,3%, IC95%: 10,1-12,7).

En comparación con los participantes que desarrollaron diabetes, los

que no desarrollaron diabetes tenían una prevalencia un 28% menor de

complicaciones microvasculares (riesgo relativo 0,72; IC95%: 0,63-0,83;

p<0,0001). Este resultado es realmente el que apoya la importancia

de la prevención de la diabetes, ya que las personas que no

desarrollaron diabetes son, casi un 30% menos propensas a tener

nefropatía, retinopatía y neuropatía.

Con este estudio se concluye que la intervención de estilo de vida o

metformina durante al menos 15 años reduce significativamente el

desarrollo de la diabetes, no encontrándose diferencias en los resultados

microvasculares agregados cuando ya se desarrolla la diabetes.


1.- En segunda línea de tratamiento, ¿mejor un

iDPP-4 que una sulfonilurea? ¿son más

seguros y eficaces?

¿Son iguales todas las sulfonilureas?

¿Son eficaces las sulfonilureas en el control glucémico de la DM2?

Hipoglucemias asociadas al grupo de las sulfonilureas, ¿son todas iguales?

En relación al aumento de peso, ¿son iguales todas las sulfonilureas?

¿Qué perfil de paciente se puede beneficiar del uso de sulfonilureas?

Recomendaciones de uso de las sulfonilureas

¿Tienen relación los iDPP-4 con la actividad pancreática?

¿Son eficaces los iDPP-4 en el control glucémico de la DM2?

¿Disminuyen el peso los iDPP-4?

Aspectos de seguridad de los iDPP-4

Recomendaciones de uso adecuado de los iDPP-4

El Proceso Asistencial Integrado de Diabetes, actualmente en revisión,

recomienda el uso de sulfonilureas en la seguna línea de tratamiento de

esta enfermedad, cuando no hay un control adecuado de la glucemia con

metformina y en primera línea cuando metformina está contraindicada, no

se tolera, o en personas sin sobrepeso. Estas recomendaciones están en

línea con las guías de práctica clínicas basadas en la evidencia publicadas

por el Servicio Vasco de Salud (2014) y el National Institute for Health and

Care Excellence (NICE, 2015).


Las sulfonilureas son fármacos hipoglucemiantes de gran eficacia,

generalmente bien tolerados y seguros, máxime cuando se hace un uso

prudente de los mismos y con una gran experiencia clínica que, además,

gracias a la competencia de los genéricos, tienen un bajo coste. Junto a la

metformina son los únicos antidiabéticos que han demostrado, hasta la

fecha, tener impacto en las complicaciones de la enfermedad. Por todo lo

anterior, como reconoce el algoritmo de tratamiento del PAI de Diabetes,

tienen un lugar preeminente en la segunda línea de tratamiento.

Otros fármacos (meglitinidas, pioglitazona, incretín miméticos) no han

demostrado ser tan eficaces como metformina o las sulfonilureas en el

control glucémico y tampoco están libres de efectos indeseables. Es más, su

perfil de seguridad no es aún del todo conocido, lo que ha motivado que las

agencias reguladores hayan emitido varias alertas corrigiendo las fichas

técnicas y modificando sus condiciones de uso.

Estos antidiabéticos orales, a pesar agruparse en un mismo subgrupo

terapéutico, difieren de forma notable en sus propiedades farmacocinéticas

tal y como puede verse en el siguiente cuadro y en su potencia. Todo ello es

importante en aspectos farmacológicos relacionados con la seguridad y la

posología, tal y como puede verse en la tabla de la siguiente página. Como

ocurre en otros subgrupos terapéuticos, es arriesgado hablar de efectos de

clase tanto en lo relativo a la seguridad y eficacia.

1.1 ¿Son iguales todas las sulfonilureas?

Una primera cuestión que debemos aclarar es que no todas las SU son

iguales. Se distinguen 2 generaciones y muchas de ellas fueron retiradas en

su día por cuestiones de seguridad. Actualmente, de las comercializadas en

España en el SSPA sólo se recomiendan 3: gliclazida, glimepirida y glipizida

y hay una, glibenclamida, que está expresamente desaconsejada por

motivos de seguridad.

Entre las distintas SU existen diferencias de tipo farmacocinético (vida

media, vía de metabolización o excreción) que redundan en su perfil de


efectos adversos. No todas las SU son iguales y es más: no todas, como

hemos dicho, son recomendables.


Porcentaje de pacientes que normalizan la HbA1c tras un año de tratamiento:

o 80% con gliclazida o 74% con glibenclamida o 40% con glipizida o 40% con gliquidona o 17% con clorpropamida

Tasa de fallos secunarios a los 5 años de tratamiento en una comparación de 3 sulfonilureas en 248 pacientes. o 7% con gliclazida o 17.9% con glibenclamida o 25.6% con glipizida

1.2 ¿Son eficaces las sulfonilureas en el control glucémico de la DM2?

Las SU son unos fármacos muy eficaces en el control de la

hiperglucemia asociada a la DM2. Otros fármacos con una eficacia similar

son la metformina, las glinidas (nateglinida/repaglinida) y la insulina. De

hecho, hay estudios que concluyen que la disminución del nivel de

HbA1c en la actividad clínica diaria es superior a la que inicialmente se

había determinado en los ensayos clínicos aleatorizados. Forzar la dosis de

SU no produce descensos adicionales de la HbA1c y se incrementa el riesgo

de producir hipoglucemias.

Por tanto, en el caso de las SU (como ocurre con muchos otros

medicamentos) es recomendable comenzar con una dosis baja e irla

escalando paulatinamente hasta alcanzar el efecto esperado. Es decir, usar

la dosis mínima eficaz.

1.- Control glucémico: un meta-análisis financiado por NHS Diabetes

y el Oxford NIHR Biomedical Research Centre ha estimado que disminuyen

la HbA1c en torno a un 1,51% frente a placebo (IC95% 1,25%-1,78%)

valores que son superiores a los anteriormente establecidos. Esto las sitúa

como uno de antidiabéticos más eficaces que hay, en términos de control

glucémico, tal y como puede apreciarse en la siguiente tabla:


2.- Eficacia clínica: las sulfonilureas deben su relevancia terapéutica

al estudio UKPDS 33 en el que mostraron que, en el contexto de un control

intensivo de la glucemia, eran capaces de disminuir las complicaciones

microvasculares de la DM2 (no así las macrovasculares o la mortalidad). Los

fármacos que concretamente participaron en dicho estudio fueron

clorpropamida, glibenclamida y glipizida.

1.3 Hipoglucemias asociadas al grupo de las sulfonilureas, ¿son todas iguales?

En los últimos años, se han publicado varias revisiones sistemáticas

con conclusiones muy similares: no todas las SU están asociadas al mismo


riesgo de hipoglucemias, siendo glibenclamida la más afectada por este

problema y gliclazida la más segura.

En general, la frecuencia de efectos adversos de las sulfonilureas es

baja (2%-5%). El Proceso Asistencial Integrado de Diabetes recoge que los

efectos secundarios más frecuentes de las sulfonilureas son las

hipoglucemias y el aumento de peso. Se ha estimado que un 14% de los

pacientes/año sufren hipoglucemias leves-moderadas y un 0,6% de los

pacientes/año, graves.

Las hipoglucemias son unas de las reacciones adversas más graves de

algunos antidiabéticos, entre los que destacan las sulfonilureas. Un reciente

estudio realizado en el País Vasco ha estimado que la prevalencia de

hipoglucemias graves (aquéllas que requieren asistencia hospitalaria) es de

un 0,56% aunque los autores reconocen que puede haber infranotificación.

Se asocian a las hipoglucemias los siguientes factores de riesgo: ser mujer,

tener un estatus socioeconómico inferior, la edad y unos niveles de HbA1c

>7%. El coste estimado de cada episodio es de unos 2.500€.

Otros efectos adversos suelen ser leves e infrecuentes y consisten en

trastornos gastrointestinales inespecíficos (náusesas, vómitos, diarrea y

estrenimiento).

El aumento de peso y las hipoglucemias asociadas al uso de las

sulfonilureas han sido utilizadas como argumento promocional de los

fármacos incretín miméticos y lograr así el recambio terapéutico. El riesgo

es conocido y gestionable a través de medidas relacionadas con un uso

prudente de estos fármacos:


En relación al paciente:

o Tener en cuenta al prescribir que hay factores que hacen al

paciente más susceptible de sufrir una hipoglucemia, como por

ejemplo:

Insuficiencia renal y/o hepática

Consumo de alcohol

Disminución u omisión de la ingesta

Tratamiento concomitante con fármacos que interfieren

en su metabolismo y/o eliminación.

o Proporcionarle información por escrito de los síntomas y signos

de las hipoglucemias y su tratamiento.

o Informar qué hacer en caso de olvido de dosis

En relación a la selección del fármaco:

o Utilizar preferentemente gliclazida y glimepiride en pacientes

en los cuales, por sus especiales características, las

hipoglucemias sean un problema ya que son las que menos

hipoglucemias producen.

o Evitar el uso de glibenclamida y clorpropamida (no

comercializada actualmente en España) en dichos pacientes ya

que son los que más hipoglucemias producen.

En relación al tratamiento:

o Tener en cuenta que la mayor parte del efecto hipoglucemiante

se alcanza con dosis menores a las usadas habitualmente. Una

revisión no pudo demostrar que dosis más altas de glimepirida

y glipizida consiguieran disminuir la HbA1c de forma

significativa en comparación con las dosis más bajas, por lo

que se recomienda no forzar la dosis con estos fármacos.

o Tomar las sulfonilureas con las comidas o 20-30 minutos antes.


1.4 En relación al aumento de peso, ¿son iguales todas las sulfonilureas?

Otra de las críticas que se ha hecho a las SU en los últimos años es

que aumentan de forma considerable el peso ¿esto se ajusta a la realidad?

No podemos olvidar que la mayoría de los pacientes con DM2 sufren un

sobrepeso importante o, directamente, están obesos. Y que la base del

tratamiento de esta enfermedad es la modificación de los hábitos de vida,

con especial énfasis en el tabaquismo, una dieta saludable y el ejercicio

físico.

Pero volviendo a la cuestión, en 4 revisiones sistemáticas también se

aborda el incremento de peso con una conclusión clara: glibenclamida es

la que más aumenta el peso y gliclazida y glimeperida, las que

menos. También es importante tener en cuenta que, como puede verse en

la pantalla, el incremento de peso es de unos 2,3 Kg con un intevalo de

confianza que oscila entre 1,3 y 3,3 kg.

Por tanto es importante la selección del fármaco: gliclazida y

glimepirida son los que menos aumento de peso producen y, por tanto, los

preferibles en pacientes con sobrepeso/obesos (tal y como, por cierto, se

recomienda actualmente).


o El aumento de peso asociado al uso de sulfonilureas es de

aproximadamente 2,31 Kg (IC95% 1,31-3,32) lo que supone

un 2,9% en una persona de 80 Kg de peso y tiene una

significación clínica cuestionable.

o De nuevo hay diferencias entre fármacos, siendo gliclazida y

glimepirida las que menos aumento de peso producen y, por

tanto, las preferibles en los que el peso sea un problema.

1.5 ¿Qué perfil de paciente se puede beneficiar del uso de sulfonilureas?

Como resumen de todo lo anterior tenemos que, el perfil del paciente

que probablemente va a responder mejor al tto farmacológico con SU, es un

paciente relativamente joven, de diagnóstico reciente y glucemias y peso no

muy elevadas. Además, de entre todas las SU se recomienda el uso

preferente de gliclazida y glimepirida.

Los pacientes que probablemente van a responder mejor a

sulfonilureas tienen las siguientes características:

Diagnóstico reciente (<5 años)

Peso 110-160% del ideal

Glucemia basal <200 mg/dl

No insulinodependientes o con unas necesidades de <40 UI/día

de insulina

Si se cumplen estos criterios, los fallos primarios son inferiores a 15%.

El fallo secundario a sulfonilureas se ha estimado en 10% por año.

1.6 Recomendaciones de uso de las sulfonilureas


1.- A la hora de prescribir un antidiabético, se recomienda individualizar el

tratamiento, lo que en la práctica clínica se traduce en realizar la selección

teniendo en cuenta las características del paciente.

2.- Utilizar, preferentemente, gliclazida y glimepirida por tener una eficacia

similar y un mejor perfil de seguridad que otras sulfonilureas.

Aunque se habla de sulfonilureas como un grupo homogéneo, hay

pruebas de que son diferentes tanto en términos farmacológicos como en

términos de morbimortalidad asociada a su uso. Así, una revisión

sistemática concluyó que el uso de gliclazida y glimepirida se asocia a una

menor mortalidad cardiovascular o por cualquier causa que glibenclamida.

También hay evidencias de que gliclazida produce menos hipoglucemias que

glimepiride y que el riesgo de hipoglucemias (graves o no) es sensiblemente

menor con gliclazida que con otras sulfonilureas.

3.- Si las hipoglucemias suponen un problema, para disminuir el riesgo se

recomienda:

- A la hora de prescribir, no olvidar que los principales factores de riesgo de

las hipoglucemias relacionados con el paciente son:

Edad avanzada

Insuficiencia renal y/o hepática

Consumo de alcohol

Disminución u omisión de la ingesta

Tratamiento concomitante con fármacos que interfieren en su

metabolismo y/o eliminación (ver listado de interacciones del SAS).

- Utilizar, preferentemente, gliclazida ya que su uso se asocia a menor

riesgo de este tipo de reacción adversa.


- Ajustar la dosis paulatinamente, siguiendo las recomendaciones recogidas

en las fichas técnicas y tener en cuenta que éstas recomiendan no escalar la

dosis, salvo que sea estrictamente necesario.

Fármaco(*) Dosis inicial

Rango de dosis Dosis máxima

Observaciones

Glipizida 5 mg/día 2,5-30 mg/día 40 mg/día 3 tomas diarias, 30’ antes de D-A-C

Glimepirida 1 mg/día 1-6 mg/día 6 mg/día Toma única diaria 30’ antes del desayuno

Gliclazida 30 mg/día 30-120 mg/día 120 mg/día Toma única diaria 30’ antes del desayuno

(*) Fuente: fichas técnicas.

- En relación con el punto anterior, se debe tener presente que la evidencia

actual recomienda no forzar la dosis, ya que se aumenta el riesgo de

provocar efectos adversos (fundamentalmente hipoglucemias) sin que se

observe un aumento de la eficacia. Por otra parte, una revisión concluyó

que las sulfonilureas no tienen una relación dosis-respuesta lineal y que la

mayoría de su efecto sobre la HbA1c se produce a la mitad de la dosis

máxima recomendada.

- Tomar las sulfonilureas con las comidas o 20-30 minutos antes.

- Proporcionar al paciente información por escrito de los síntomas y signos

de las hipoglucemias y qué hacer en caso de que se presenten.

- Informar qué hacer en caso de olvido de dosis.

1.7 ¿Tienen relación los iDPP-4 con la actividad pancreática?

Son fármacos de eficacia intermedia (-0.6-0.8 de HbA1c) con efecto

neutro sobre el peso y poca incidencia de hipoglucemias.

Su mecanismo de acción se basa en las acciones glucorreguladoras de

las «incretinas». Hace tiempo que se descubrió que la ingesta oral de


glucosa desencadena un pico de insulina mayor que la infusión de glucosa

endovenosa. Este efecto, denominado «incretina», se debe a la acción de

las llamadas «incretinas», un grupo de hormonas endógenas secretadas

tras la ingesta por las células del intestino delgado, que actúan sobre las

células beta del páncreas, estimulando la secreción de insulina. Son

responsables del 50-70% de la secreción posprandial de insulina. Las

incretinas más representativas son el Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1) y el

Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP), que son degradadas

rápidamente (en 1-2 minutos) por la enzima Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP-4).

Teniendo en cuenta estas acciones, se ha considerado este “efecto

incretina” como una diana terapéutica. Para ello, se han seguido dos vías:

inhibir la enzima que las degrada (la DPP-4), o buscar análogos del GLP-1

que no sean metabolizados por la misma. Con ambos grupos de

medicamentos se produce un incremento en la secreción de insulina por

parte de las células β pancreáticas y una disminución de la secreción de

glucagón, de forma glucosa dependiente. Además, los análogos del GLP-1

retrasan el vaciado gástrico (lo que disminuye la velocidad a la que la

glucosa derivada de la ingestión de comidas aparece en la circulación) y

reducen la ingesta de alimentos debido a una disminución del apetito y un

aumento de la saciedad.

Existen 2 tipos de fármacos reguladores de las incretinas:

– los potenciadores de las incretinas (inhibidores de la DPP-4 o

gliptinas): linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina. Se

administran por vía oral.

– los incretín-miméticos o análogos del GLP-1: exenatida, exenatida

semanal, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dudaglutida. Se administran

por vía subcutánea.

La sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina pertenecen a

una clase de hipoglucemiantes que se denominan inhibidores de la

dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). La DPP-4 es la enzima que inactiva las

hormonas incretinas. Estas hormonas, incluidos el péptido-1 similar al


glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa

(GIP) son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan

en respuesta a las comidas. Las incretinas forman parte de un sistema

endógeno que participa en la homeostasis de la glucosa. Si las

concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP

aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células beta

pancreáticas. Con niveles de insulina elevados, el GLP-1 aumenta la

captación tisular de glucosa y reduce la secreción de glucagón de las células

alfa pancreáticas. La actividad del GLP-1 y GIP está limitada por la enzima

DPP-4 que hidroliza rápidamente las incretinas para formar productos

inactivos. Los inhibidores de IDDP4 evitan la hidrólisis al inhibir la DPP-4

con lo que aumentan las formas activas de GLP-1 y GIP, aumentando la

liberación de insulina y reduciendo los niveles de glucagón, con un

comportamiento glucosa dependiente. Por tanto, los IDDP4 se consideran

amplificadores de incretina porque prolongan la vida media y disponibilidad

de la GLP1, a diferencia de los agonistas de GLP1 ó incretin miméticos

(exenatina, liraglutida, etc) que son análogos sintéticos de esta hormona,

resistentes a la degradación por DPP4-1.


Del mecanismo de acción de los iDPP4 se deduce que su actividad

farmacológica va a depender de que exista un páncreas funcionante y que

pueden producir (de hecho, producen) hipoglucemias.

A través de la inhibición de la enzima DPP-4 se produce un “efecto

incretina” que se manifiesta a 2 diferentes niveles: por una parte suprimen

la secreción de glucagón y así reducen la producción hepática de glucosa,

pero por otra parte aumentan la secreción de insulina de forma gluco-

dependiente.

1.8 ¿Son eficaces los iDPP-4 en el control glucémico de la DM2?

Como podemos ver en el cuadro que en su día publicó Nathan en el

NEJM, las gliptinas reducen de forma modesta la HbA1c y en porcentajes

muy inferiores a otros fármacos como la insulina, metformina, sulfonilureas

y meglitinidas (nateglinida, repaglinida).


En el control glucémico de la DM2, por tanto, los iDPP4 NO son

superiores a todos estos fármacos y, en particular, a las SU.

Para su autorización, la FDA y la EMA sólo exigen que los nuevos

antidiabéticos demuestren frente a un placebo que son capaces de

disminuir la HbA1c. No obstante, desde el escándalo de la rosiglitazona, la

FDA obliga a los laboratorios a demostrar que estos fármacos son seguros

desde una perspectiva cardiovascular.

1.9 ¿Disminuyen el peso los iDPP-4?

En esta variable, el resultado favorece a los iDPP4, si bien las

diferencias no son muy importantes y hay autores que cuestionan su

significación clínica.

Todos los estudios señalan que se comportan de forma neutra con el

peso, es decir, no lo incrementa. En comparación con SU (glipizida y

glimepiride), los pacientes tratados con IDPP-4 (sitagliptina y vildagliptina),

durante 1 y 2 años respectivamente, pesaron 2.5 y 1.5 Kg menos (es decir:

-1.5 Kg tras 2 años de tratamiento).

1.10 Aspectos de seguridad de los iDPP-4

Hay un numeroso grupo de reacciones adversas identificadas en la

vigilancia post-comercialización y cuya frecuencia, actualmente, se

desconoce. En relación al cáncer de páncreas, actualmente hay indicios

sólidos que asocian el uso de los IDPP4 a este efecto adverso, sobre todo, a

sitaglipina. Dichos indicios proceden del análisis de las notificaciones

voluntarias de reacciones adversas de la FDA y suelen contravenir los

resultados obtenidos de los ensayos clínicos que suelen estar más limitados

en la detección de problemas de seguridad.


Los pacientes tratados con un IDPP-4, ¿tienen más riesgo de pancreatitis?

Se ha asociado el uso de IDPP4 a la aparición de casos de pancreatitis

y, más concretamente, con sitagliptina, saxagliptina y alogliptina. No

obstante, la incidencia global observada es baja y actualmente no hay datos

suficientes para determinar una relación causal, si bien el asunto fue

investigado en su momento por la EMA. Debe sospecharse una pancreatitis

en pacientes con un dolor abdominal agudo persistente (con o sin náuseas)

y, en este caso, debe suspenderse el tratamiento con iDPP4. Si se confirma

el diagnóstico, no se reiniciará el tratamiento con estos antidiabéticos. En

este orden de cosas, no se debe iniciar el tratamiento con un iDPP4 en

pacientes con un historial personal de pancreatitis. Así mismo, se han

comunicado casos de inflamación pancreática subclínica, cáncer de páncreas

y tumores neuroendocrinos con sitagliptina aunque, de nuevo, no se ha

podido establecer una relación causal. En cualquier caso, la duda continúa y

mientras se aclara este extremo de la seguridad de los iDPP4 se recomienda

hacer un seguimiento de este tipo de reacciones adversas y comunicar

cualquier sospecha en este sentido.

A finales de febrero de 2015 se publicó en la revista JAMA Intern Med

un estudio de casos y controles que relaciona las terapias basadas en la

incretina para la diabetes con el incremento del riesgo de

hospitalización por pancreatitis aguda. Los fármacos relacionados son

exenatida (un mimético de la incretina) y sitagliptina (un inhibidor de la

dipeptidilpeptidasa IV). Otras terapias como saxagliptina o liraglutida no

estaban disponibles durante el periodo de estudio, entre 2005 y 2009. Sin

embargo se intuye un efecto de clase debido a que se han generado señales

con todos los fármacos basados en la incretina que llevan más de dos años

en el mercado.

El riesgo era conocido por la comunicación de reacciones adversas y

figura en las respectivas fichas técnicas aprobadas. El estudio, realizado a

partir de los datos de más de un millón de pacientes a los que se les había

prescrito al menos un fármaco para la diabetes tipo2 en el periodo descrito

anteriormente, identificó 1269 casos de pancreatitis aguda que fueron


emparejados con sus controles. El riesgo de pancreatitis en los casos

duplica a los controles. Tras el ajuste por las variables confundidoras,

obtienen un OR de 2.24 (IC95% 1.36-3.68) para los tratamientos de menos

de 30 días y de 2.01 (IC95% 1.37-3.18) para los tratamientos de más de

30 días y menos de dos años. Los hallazgos no son generalizables a

personas mayores de 64 años ya que estas fueron excluidas.

Aunque muchas evaluaciones realizadas a estos fármacos mostraban

dudas sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, en 2015 la ADA/EASD las

incluía en el algoritmo de tratamiento de la DM en una segunda línea de

tratamiento tras metformina y al mismo nivel que sulfonilureas, glitazonas o

insulina, modificando el algoritmo previo que diferenciaba entre terapias

más o menos validadas.

Una revisión sistemática reciente publicada en BMJ sobre los

inhibidores de la DPP-4 en pacientes con diabetes tipo 2 señala que pueden

ser utilizados como tratamiento de segunda línea en pacientes que no

logran sus objetivos glucémicos con metformina sola, con una eficacia

similar en la reducción de la HbA1 a sulfonilureas y pioglitazona, pero con

incertidumbre sobre la seguridad a largo plazo y a un coste superior a

éstas.

Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca publicaron una carta dirigida

directamente a los profesionales de la salud con respecto a nueva

información de seguridad sobre el uso de saxagliptina y el riesgo

asociado de reacciones de hipersensibilidad graves y pancreatitis

aguda. La revisión de los datos de farmacovigilancia identifica la aparición

de angioedemas y reacciones anafilácticas con el uso de saxagliptina por lo

que:

- Saxagliptina está contraindicado en pacientes con antecedentes de

reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas,

shock anafiláctico, o angioedema a la saxagliptina o cualquier inhibidor de la

DDP-4.

- Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave a

Saxagliptina, se debe interrumpir el tratamiento.


Un examen de los informes post-comercialización de la pancreatitis

reveló que los signos se produjeron después del inicio del tratamiento con

saxagliptina y se resolvieron tras la suspensión, lo que sugiere una relación

causal. Además, la pancreatitis ha sido reconocida como un efecto adverso

de otros inhibidores de la DPP-4, por lo que:

- Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos

de la pancreatitis aguda, dolor abdominal grave y persistente.

- Si se sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento.

El editorial del BMJ se pregunta si deberíamos estar preocupados

acerca de esto y su respuesta es que mucho. El GLP-1 el un agente

pleitrópico que tiene muchas acciones aparte de sus efectos terapéuticos en

la secrección de insulina, inhibir la liberación de glucagón, retrasar el

vaciamiento gástrico y la reducción del apetito. También interactúa por

ejemplo con receptores del corazón, riñón, tiroides y páncreas exocrino.

Además, el GLP-1 es un péptido de muy corta duración y las consecuencias

de la estimulación farmacológica a largo plazo.

Además de la pancreatitis aguda, también preocupa la inflamación

subclínica del páncreas, ya que todas las formas de pancreatitis, clínica o

subclínica, predispondrían al carcinoma de páncreas.

¿Qué relación existe entre el uso de los IDPP-4 y la artralgia?

Recientemente la FDA ha alertado del riesgo de dolor articular grave e

incapacitante asociado al uso de iDPP-4 para el tratamiento de la DM2 y se

ha añadido este riesgo en las fichas técnicas de sitagliptina, saxagliptina,

linagliptina y alogliptina (la vildagliptina no está comercializada en Estados

Unidos).

Se han descrito series de casos de artralgia, artritis y poliartropatía, en

ocasiones graves, en pacientes tratados con gliptinas que pueden afectar

cualquier articulación. El dolor empieza típicamente durante el primer mes


de tratamiento (aunque el período de latencia podría ser desde un día a

años).

En concreto, desde octubre de 2006 a diciembre de 2013, la FDA ha

identificado 33 casos de artralgia grave en pacientes tratados con gliptinas

en su base de datos AERS (Adverse Event Reporting System). El dolor

articular en cualquier sitio comenzaba desde un día a años después de

iniciar el tratamiento, y 10 pacientes requirieron ingreso hospitalario a

causa del dolor incapacitante. Generalmente, el dolor desaparece en menos

de un mes, tras suspender el medicamento (ver original).

En un estudio de tres años de seguimiento se registraron 13 casos de

poliartropatía entre 385 pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4

(3,3%) en comparación con ninguno en 356 pacientes diabéticos no

tratados con estos fármacos. Los síntomas se consideraron resueltos tras un

promedio de 3 meses desde la suspensión del tratamiento.

Se desconoce el mecanismo, aunque se ha sugerido que la DPP-4 se

expresa de manera constitutiva en varios tipos de células, como

fibroblastos, linfocitos T y macrófagos, de manera que su inhibición podría

alterar la homeostasis inflamatoria y afectar articulaciones y huesos.

Cuando un paciente tratado con una gliptina presente dolor, hay que

pensar en el fármaco como posible causa y considerar la suspensión del

tratamiento, sin olvidar que otros fármacos de uso común, como

bisfosfonatos y estatinas, son causa no infrecuente de dolor articular o

muscular.

Seguridad cardiovascular de los IDPP4

Hasta la fecha se han publicado 3 ECA de no inferioridad de iDPP4 vs

placebo en pacientes con DM2 para evaluar su seguridad cardiovascular. La

edad media de los pacientes fue de 61-66 años; el 67-71% eran varones, la

HbA1c entre 7,2-8,0% y ≥74% tenían un historial personal de enfermedad

cardiovascular.


- Saxagliptina 5 mg/día (SAVOR-TIMI 53): 16.492 pacientes.

Seguimiento de 2,1 años. Se mejoró la HbA1c en un 0,3%. No se

encontraron diferencias en eventos cardiovasculares agrupados (7,3% vs

7,2%) ni por separado o en términos de mortalidad. Los efectos adversos

se incrementaron en el grupo tratado con saxaglitpina de forma

estadísticamente significativa: ICC (NNH=143), hipoglucemias (NNH=53).

La observación de una mayor incidencia de hospitalización por

insuficiencia cardiaca en los pacientes tratados con saxagliptina fue

inesperada y debe considerarse en el contexto de las múltiples pruebas que

pueden haber dado lugar a un resultado falso positivo. Este hallazgo merece

mayor investigación y debe ser confirmado con otros estudios en curso, y

no debe presuponerse un efecto de clase. El aumento del riesgo de

insuficiencia cardíaca se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes,

incluyendo tiazolidindionas.

Por tanto, en comparación con placebo, la saxagliptina demostró un

aumento relativo del 30% en el riesgo CV, sin embargo, no demostró

beneficios CV (superioridad estadística). Los resultados para el análisis

secundario de eventos cardiovasculares mayores (es decir, una variable


combinada de eventos cardíacos mayores, más hospitalización por angina

de pecho inestable o la hospitalización por revascularización coronaria)

fueron consistentes con el análisis primario de eventos cardiovasculares

mayores. Sin embargo, se observó un mayor riesgo de hospitalización por

insuficiencia cardiaca en los sujetos tratados con saxagliptina y el análisis

de sensibilidad de la FDA sugirió un posible aumento del riesgo de

mortalidad por cualquier causa en los sujetos tratados con saxagliptina. En

el estudio SAVOR, se informó de un aumento del 27% en la tasa de

eventos hasta el primer episodio de hospitalización por insuficiencia

cardíaca en los sujetos tratados con saxagliptina.

- Alogliptina 25 mg / día (EXAMINE): 5.380 Pacientes con

Antecedentes de SCA. Seguimiento de 1,5 años. Mejoró la HbA1c en 0,36%.

No se observaron diferencias en eventos cardiovasculares agrupados

(11,3% vs 11,8%) ni específicos ni en mortalidad. Los efectos adversos no

fueron significativamente mayores.

A la vista de los resultados del SAVOR-TIMI 53, se publicó en Lancet

un análisis de los datos del EXAMINE cuya conclusión es que: En los


pacientes con diabetes tipo 2 y los síndromes coronarios agudos recientes,

alogliptina no aumentó el riesgo de resultados con insuficiencia cardiaca.

- Sitagliptina 100 mg/día (TECOS):

El estudio TECOS, ensayo clínico de no inferioridad sobre resultados

cardiovasculares de la sitagliptina, ha evaluado su seguridad cardiovascular

a largo plazo cuando se añade a la terapia habitual, en comparación con

placebo, en más de 14.000 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad

cardiovascular establecida. La media de seguimiento de los pacientes fue de

tres años, con un seguimiento máximo de 5,7 años.

El principal resultado cardiovascular se midió como la combinación del

tiempo hasta el primer evento confirmado de muerte cardiovascular, infarto

de miocardio no mortal, derrame cerebral no mortal u hospitalización por

angina inestable.

La sitagliptina no fue inferior al placebo para el resultado primario

compuesto cardiovascular (HR = 0,98; IC95% 0,88-1,09; p <0,001). Las

tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca no fueron

diferentes entre los dos grupos (HR= 1,00; IC95% 0,83 a 1,20; P =

0,98). No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de

pancreatitis aguda (P = 0,07) o el cáncer de páncreas (P = 0,32).

Los autores concluyen que entre los pacientes con diabetes tipo 2 y

enfermedad cardiovascular establecida, la adición de sitagliptina a la

atención habitual no parece aumentar el riesgo de eventos

cardiovasculares adversos, hospitalización por insuficiencia cardiaca u

otros eventos adversos.

Aunque estos resultados proporcionan información clínica sobre el

perfil de seguridad cardiovascular, todavía no hay pruebas concluyentes

sobre la reducción de complicaciones macrovasculares cuando se

añade sitagliptina al tratamiento habitual de nuestros pacientes, objetivo

final de la terapia antidiabética. Es decir, ha demostrado bajo riesgo pero

¿se obtiene algún beneficio a largo plazo?


En resumen, 14.671 pacientes. Seguimiento de 3,0 años. Se

disminuyó la HbA1c en un 0,29%. No hubo diferencias en la variable

combinada de tipo cardiovascular (11,4% vs 11,6%) ni en las variables por

separado o en términos de mortalidad. No hubo diferencias

estadísticamente significativas en relación a las reacciones adversas.

- Vildagliptina: No está actualmente autorizada por la FDA. Sí por la

EMA. No conocemos la existencia de ensayos clínicos que evalúen de forma

específica la seguridad cardiovascular de este antidiabético.


- Linagliptina: Autorizada por la FDA y por la EMA. El estudio

CAROLINA está evaluando de forma específica la seguridad cardiovoascular

de este antidiabético. Se estima que concluya en septiembre de 2018.

Cabe destacar que estos ensayos clínicos, de no inferioridad, se

realizaron en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. El fármaco

estudiado en cada caso se añadía al tratamiento estándar y se comparaba

con placebo. En todos los casos las disminuciones adicionales de la HbA1c

logradas al añadir el iDPP4 fueron del orden de 0,3%.

Otras reacciones adversas comunicadas En mayo de 2015 la EMA hizo públicas 36 notificaciones de obstrucción

intestinal en pacientes tratados con sitagliptina. Hasta junio de 2015,

también se habían notificado 19 casos de obstrucción intestinal asociada a

vildagliptina.

1.11 Recomendaciones de uso adecuado de los iDPP-4

- No hacer un uso extensivo de los IDPP4, ajustando su uso a las

recomendaciones del PAI de diabetes.

- No utilizarlos sin extremar las precauciones en pacientes con riesgo de

padecer pancreatitis y cáncer de páncreas.

- En pacientes de riesgo en los que se necesite utilizar un IDPP4,

seleccionar preferentemente aquéllos actualmente asociados a un menor

riesgo (alogliptina y linagliptina).

- Notificar cualquier reacción adversa de estos medicamentos.


Paciente apropiado

Intervención/Comparación Resultados

Efectos secundarios

Cefaleas Infecciones respiratorias

y urinarias Efectos gastrointestinales

(Nauseas, Diarrea) Hipoglucemias (1.8%) Pancreatitis

Mecanismo de acción

“Mecanismo incretina”): ↓ secreción de glucagón

y ↓ la producción hepática de glucosa

↑ secreción de insulina de forma glucosadependiente

Menores de 75 años (excepto Saxagliptina), con diabetes no muy evolucionada, IMC > 25 y riesgo de hipoglucemias

Efecto sobre el peso

Efecto neutro (No lo incrementa)

Comparado con SU hay una diferencia de - 1.5-2.5 Kg

Es importante que los clínicos tengan en cuenta que la incidencia de

hipoglucemias en pacientes tratados con iDPP4 es del 3% por lo que

deberán tenerse las mismas precauciones que con otros fármacos cuyo uso

se asocia a este tipo de efectos adversos.


2.- Los iSLGT-2, ¿son fármacos seguros y

eficaces y reducen el riesgo cardiovascular en

pacientes diabéticos?

¿Cómo actúan los iSLGT-2?

¿Son los iSLGT-2 eficaces en el control glucémico de la DM2?

¿Son eficaces los iSLGT-2 desde el punto de vista clínico?

¿Disminuyen el peso los iSLGT-2?

¿Son seguros los iSLGT-2?

¿Cuál es su lugar en terapéutica?

Los iSLGT-2 son un grupo de fármacos aprobados en la Unión europea

en Noviembre de 2012, aunque no se han comercializado en nuestro país

hasta principio de 2014, siendo dapagliflozina la primera molécula

aprobada., tienen un mecanismo de acción totalmente diferente a los

actuales. Son fármacos antihiperglucemiantes que al actuar de manera

glucosa dependiente no producen hipoglucemias “per sé”.

Consiguen su efecto antihiperglucemiante a través del aumento de la

pérdida renal de glucosa. Es mediante esta perdida de glucosa por la orina

la forma de disminuir los niveles plasmáticos de glucemia y la responsable

de la pérdida de peso.

Tienen efecto antihiperglucemiante a través de acciones extra-

pancreáticas. Su principal mecanismo de acción es inhibiendo la enzima

SGLT-2 localizada en el túbulo contorneado proximal del riñon, encargada

de reabsorber la glucosa filtrada en el glomérulo. Es mediante esta perdida

de glucosa por la orina la forma de disminuir los niveles plasmáticos de

glucemia y además por esta perdida renal de azúcar se pierden calorías


que son las responsables de la pérdida de peso que producen. También

producen descensos de la presión arterial sistólica.

Al ser fármacos que ejercen su efecto de forma glucosa dependiente,

no producen hipoglucemias, y en general son fármacos bien tolerados.

2.1. ¿Cómo actúan los iSLGT-2?

Los iSGLT-2 son fármacos que actúan inhibiendo el enzima SGLT-2

localizado en el túbulo contorneado proximal del riñon, encargado de

reabsorber la glucosa filtrada en el glomérulo. Como consecuencia, se

produce un efecto glucosúrico, responsable de la disminución de la

glucemia, una pequeña pérdida de peso y una discreta disminución de la

presión arterial.

Es interesante destacar que estos fármacos, al actuar de manera

glucosa-dependiente no producen hipoglucemias per se. Además tienen un

efecto antihiperglucemiante mediante una acción extrapancreática.


2.2. ¿Son los iSLGT-2 eficaces en el control glucémico de la DM2?

Las gliflozinas producen una discreta disminución de la HbA1c, del

mismo orden a la conseguida por los iDPP4 y muy inferior a otros

antidiabéticos.

2.3. ¿Son eficaces los iSLGT-2 desde el punto de vista clínico?

El EMPA-REG outcome es un ensayo clínico cuyo objetivo fue (ver

diapositiva) evaluar la seguridad cardiovascular de empagliflozina, añadida

al tratamiento estándar, en pacientes de alto riesgo cardiovascular. De

forma sorpresiva, se observó una DISMINUCIÓN de una variable de

resultado que incluía muerte de origen cardiovascular, IAM y ACV no

mortal.

Objetivo: evaluar los efectos de empagliflozina, en comparación con

placebo, sobre la morbimortalidad en pacientes con DM2 de alto riesgo

cardiovascular sometidos al tratamiento habitual,


Conclusión: los pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular

tratados con empragliflozina tuvieron, en comparación con placebo, una

menor tasa de eventos de una variable de resultado cardiovascular

combinada y una menor mortalidad por cualquier causa, cuando se añadió

dicho fármaco al tratamiento habitual.

Hay que ser muy cauto a la hora de prescribir un inhibidor de SGLT2,

ya que en el estudio EMPA-REG OUTCOMES los pacientes incluidos fueron

específicamente de muy alto riesgo cardiovascular. Casi la mitad de los

pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio, cerca de tres cuartas

partes tenían evidencia de enfermedad arterial coronaria, un 25% habían

tenido ictus previo y una quinta parte presentaban enfermedad vascular


periférica. La mayoría de los pacientes tenían más de 10 años de historia de

diabetes tipo 2, la tercera parte habían sufrido microalbuminuria y la

décima parte tenía macroalbuminuria.

Los resultados de las dosis de empagliflozina ensayadas se dan de

forma conjunta. Y conjuntamente obtienen en el resultado de la variable

principal una significación estadística marginal que, sin embargo, no

alcanzan por separado lo que, según los autores, se debe al bajo número de

eventos registrado.

Hay una discordancia entre el resultado de la variable combinada y

sus componentes, ya que los IAM (HR: 0,87; IC95% 0,70-1,09) y ACV (HR:

1,24; IC95% 0,92-1,67) no mortales, no alcanzan la significación

estadística.

La magnitud del resultado es pequeña e imprecisa. El NNT calculado

es de 62 (IC95% entre 21 y 2.151).

El resultado sobre la mortalidad por cualquier causa (HR: 0,68; 0,57-

0,82) corresponde a una variable secundaria y no es, propiamente dicha,

un resultado del estudio sino que genera una hipótesis que deberá ser

refutada o confirmada en un ensayo clínico ad hoc.

Los estrictos y extensos criterios de inclusión y, sobre todo, de

exclusión merman la validez externa del ensayo, dejando el posible

beneficio al alcance de un reducido subgrupo de diabéticos con múltiples

condicionantes (haber sufrido un evento cardiovascular, no tener una

glucemia fuera de control, >240 mg/dl en ayunas, no padecer una

hepatopatía, ni una IRC grave, no ser paciente oncológico, etc, etc).

Por lo tanto, estos resultados no deben ser aplicados en la diabetes

tipo 2 sin enfermedad cardiovascular y el perfil de beneficio-riesgo de estos

antidiabéticos necesita mayor aclaración (en particular los efectos adversos

genitales, infecciones, cetoacidosis,….). Se necesita más experiencia de uso

para establecer el lugar de los inhibidores de SGLT2 entre los múltiples

medicamentos antidiabéticos en el manejo clínico de la diabetes tipo 2. Por

lo tanto, será importante confirmar estos resultados con otros ensayos en


curso de inhibidores SGLT2 (canagliflozina – CANVAS y dapagliflozina –

DECLARE-TIMI58).

- Canagliflozina (Estudio CANVAS). No está publicado. Se espera que

termine en junio de 2017.

- Dapagliflozina (Estudio DECLARE TIMI-58). Se espera que finalice en

abril de 2019.

- Empagliflozina (Estudio EMPA-REG OUTCOME). Se ha publicado en

2015 en el NEJM. La conclusión de los autores es que “los pacientes con

DM2 de alto riesgo cardiovascular tratados con empragliflozina tuvieron, en

comparación con placebo, una menor tasa de eventos de una variable de

resultado cardiovascular combinada y una menor mortalidad por cualquier

causa, cuando se añadió dicho fármaco al tratamiento habitual.”

2.4. ¿Disminuyen el peso los iSLGT-2?

Estos inhibidores de SGLT2 tienen efectos insulina-independiente. Los

datos preclínicos indican que inducen pérdida de peso y disminuyen la

presión arterial a través de procesos que son distintos de los implicados en

la disminución de los niveles de glucosa en plasma. En modelos

experimentales, la reabsorción tubular proximal de sodio se aumenta

en la diabetes sin tratar, y hay menos sodio suministrado a porciones

distales de la nefrona y al aparato yuxtaglomerular. Esto

provoca una disminución del volumen de plasma, lo que conduce a un

aumento de la presión intraglomerular y, en última instancia, una

hiperfiltración junto con aumentos en la presión arterial.

Los inhibidores de SGLT2 revierten estos cambios mediante el

bloqueo de la reabsorción tubular proximal de sodio, obteniéndose un

balance de sodio negativo, una disminución de volumen de plasma y, por lo

tanto, una reducción de la presión arterial. Por lo tanto, alteran la

hemodinámica intrarrenal y ahora se sabe que las irregularidades renales

conducen a un aumento del riesgo cardiovascular.


En relación al peso, en función de la dosis se consiguen disminuciones

que van desde 2 a 3,3 kg.

2.5. Aspectos de seguridad de los SGLT2

En mayo de 2015 la FDA emitió una nota informativa de seguridad

sobre los inhibidores del SGLT2 (canagliflozina, empagliflozina y

dapagliflozina) y cetoacidosis. El estudio que ha evaluado la incidencia de

estos eventos adversos graves se acaba de publicar en Diabetes Care.

Los registros de farmacovigilancia contenían datos de 17.596

pacientes, con cerca de 24.000 pacientes-años expuestos, procedentes de

ensayos clínicos aleatorizados, finalizados o todavía en marcha de

canagliflozina. La media global de exposición en este análisis es de 1,4

años. Los estudios incluidos en el análisis fueron patrocinados por el

laboratorio fabricante de la canagliflozina y fueron criterios de exclusión la

diabetes tipo 1 o la cetoacidosis.


Hasta el 11 de mayo de 2015 había 12 pacientes con 13

acontecimientos adversos graves de cetoacidosis, y 3 eventos adicionales

que no fueron incluidos en el análisis. Estos 3 eventos adicionales provenían

del estudio CANVAS, actualmente en marcha.

Se informaron eventos adversos graves de cetoacidosis y eventos

relacionados en 12 pacientes (0,07%), de los cuales 4 (0,07%), 6 (0,11%)

y 2 (0,03%) tratados con canagliflozina 100 y 300 mg y comparador,

respectivamente; las tasas de incidencia correspondientes fueron 0,522,

0,763 y 0,238 por cada 1.000 pacientes-año, respectivamente. La mayoría

de estos pacientes tenían durante la cetoacidosis una glucemia> 300 mg/dl,

recibían insulina y tenía factores precipitantes de cetoacidosis , algunos de

ellos con diabetes tipo 1 / diabetes autoinmune latente de la edad adulta.

La incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis fue del

0,07% (12 pacientes de 17.596). Por grupo de tratamiento fue 0,07% (4 de

5.337 pacientes con canagliflozina 100 mg), 0,11% (6 de 5.350 pacientes

con canagliflozina 300 mg) y 0,03% (2 de 6.909 pacientes con el

comparador) correspondiendo la tasa de incidencia 0,522; 0,763 y 0,238

por 1.000 pacientes-año respectivamente.

Después de ser diagnosticados con cetoacidosis, 6 pacientes con

canagliflozina tenían diabetes autoinmune o dieron positivo a anticuerpos a

la decarboxilasa del ácido glutámico, marcador de la destrucción

inmunológica de las células beta del páncreas.

Excluyendo a estos pacientes, la incidencia de eventos adversos graves

de cetoacidosis en el grupo de pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2

fue 0,02% (1 paciente de 5.334), 0,06% (3 pacientes de 5.347) y 0,03% (2

pacientes de 6.909) con canagliflozina 100 mg, 300 mg y comparador,

respectivamente, con una tasa de incidencia de 0,130; 0,381 y 0,238 por

1.000 pacientes-año respectivamente.

Comparados con otros pacientes en el programa de canagloflozina,

estos 12 pacientes fueron predominantemente hombres, blancos, mayores,


y con una larga duración de la diabetes, bajo índice de masa corporal, alta

hemoglobina glicosilada y bajo filtrado glomerular estimado.

Los autores concluyen que la cetoacidosis ocurre con una baja

frecuencia y no hay un fenotipo clínico de base que permita identificar a

los pacientes con riesgo de desarrollarla. Sin embargo la mayoría de los

pacientes tienen factores precipitantes de cetoacidosis. Son necesarias

futuras investigaciones para conocer y entender mejor, el mecanismo de la

cetoacidosis asociada a los inhibidores SGLT2.

Los SGLT2 son antidiabéticos orales que inhiben el cotransportador de

sodio-glucosa tipo 2. Dicho cotransportador es el responsable de la mayor

parte de la reabsorción de la glucosa desde la luz de los túbulos renales, por

lo que su inhibición aumenta la excreción urinaria de glucosa y por tanto

reduce sus concentraciones plasmáticas. Estos fármacos están autorizados

para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2

(bien en monoterapia o en asociación con otros medicamentos

hipoglucemiantes), pero no tienen la indicación autorizada en diabetes

tipo 1.

Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética, algunos de

ellos con riesgo para la vida del paciente, en pacientes tratados con

inhibidores de la SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en

diabetes tipo 2.

• En algunos de estos casos, la presentación de la misma fue atípica,

con tan sólo un aumento moderado de la glucemia. Esta presentación

atípica de cetoacidosis diabética podría retrasar su diagnóstico y

tratamiento.

• Con objeto de prevenir un retraso en el diagnóstico y tratamiento, se

deben determinar los cuerpos cetónicos en pacientes en tratamiento con

inhibidores de la SGLT2 cuando presenten síntomas de acidosis.

• También se han notificado casos de cetoacidosis diabética en

pacientes con diabetes tipo 1 tratados con inhibidores de la SGLT2. Se


recuerda a los prescriptores que no está autorizado el tratamiento de la

diabetes tipo 1 con esta clase terapéutica.

Recientemente la FDA ha publicado una nueva alerta en virtud de la

cual se modifica la ficha técnica de los SGLT2 para incluir el riesgo de

cetoacidosis e infecciones urinarias graves con complicaciones (urosepsis y

pielonefritis) que pueden provocar el ingreso hospitalario del paciente.

De todos es sabido que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2

tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares y de enfermedad renal, los

cuales aumentan el riesgo de muerte. Aunque el control intensivo de la

glucemia ha mejorado los marcadores de riesgo cardiovascular en estos

pacientes, no se ha obtenido una reducción significativamente importante

en el riesgo de eventos cardiovasculares, incluido el accidente

cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio y muerte por causas

cardiovasculares.

Como ya comentamos anteriormente, según el estudio EMPA-REG

OUTCOME añadir empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-

glucosa tipo 2 (SGLT2), además del tratamiento estándar, reduce la

morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y

alto riesgo cardiovascular.

Para entender las implicaciones de este estudio, es importante

recordar que la glucosa es un compuesto polar y que su solubilidad y

transportabilidad se producen a través de transportadores de glucosa en

tejidos especializados, sobre todo en el túbulo renal, el intestino delgado, el

cerebro y los tejidos periféricos, gracias a los cotransportadores de sodio-

glucosa (SGLT) y a los transportadores facilitadores de glucosa (GLUTs).

Mientras GLUTs facilitan el transporte esencialmente pasivo a lo largo de las

membranas, los SGLT están involucrados en el transporte activo. SGLT2, el

transportador renal más importante, reabsorbe casi el 90% de la

glucosa que se filtra por los glomérulos y se expresa mínimamente en

otros lugares, y SGLT1 actúa en el resto de órganos. Por lo tanto, la

inhibición de SGLT2 es esencialmente específica en el riñón.


2.6. Lugar en la terapéutica de los SGLT-2

El NICE ha publicado un borrador sobre el uso en monoterapia de los

SGLT-2 cuya versión definitiva verá la luz, previsiblemente, a mediados de

2016. El texto actual dice así:

1.1.- Canaglifozina, dapagliflozina y empagliflozina en monoterapia,

se recomiendan como opciones para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en

adultos cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionan un control

glucémico adecuado y para los pacientes en los que metformina está

contraindicada sólo si:

- No se le puede prescribir un IDPP-4

- Una sulfonilurea o pioglitazona no son apropiadas.

1.2.- En la Guía NICE, no se recomiéndale uso de SLGT-2 en

monoterapia en adultos, pero si se ha iniciado el tratamiento, se debe

continuar hasta que la revisión por el médico.

En base al perfil de eficacia y seguridad observado inhibidores de la

SGTL2, puede considerarse una opción de tratamiento en pacientes con un

filtrado glomerular renal > 60 ml/min, en las siguientes situaciones:

• Monoterapia: pacientes con mal control a pesar de dieta y ejercicio

que no tolerasen o presentasen contraindicación para el uso de MET y de SU

como una alternativa más de tratamiento.

• Tratamiento combinado doble con MET: se considera una alternativa

más a SU, cuando exista contraindicación o intolerancia al uso de SU, en

pacientes diabéticos en los que dieta, ejercicio y MET no sean suficientes

para conseguir un control glucémico como una alternativa más de

tratamiento.

• En tratamiento combinado triple: en combinación con MET+SU, como

una alternativa más de tratamiento, cuando la insulinización no se

considere una opción adecuada.


Con respecto al tratamiento combinado (doble o triple) con insulina,

ISLGT-2 podría considerarse como una alternativa más de tratamiento. No

disponen de ensayos clínicos a largo plazo que ofrezcan resultados de

morbi-mortalidad.


3.- Los aGLP-1, ¿son de gran utilidad en la

DM2 por su seguridad y por la disminución de

peso que producen?

¿Tienen relación los aGLP-1 con la actividad pancreática?

¿Son eficaces los aGLP-1 en el control de la glucemia?

¿Son seguros los aGLP-1?

¿Disminuyen el peso los aGLP-1?

Efectos adversos más frecuentes de los los aGLP-1

Lugar en terapéutica aGLP-1

Recomendaciones de uso adecuado de los aGLP-1

A pesar de los avances en las opciones para el tratamiento de la

diabetes, a menudo no se logra un control glucémico óptimo. Las

hipoglucemias y el aumento de peso asociado con muchos medicamentos

antidiabéticos puede interferir a largo plazo con las terapias "intensivas".

Por este motivo los tratamientos actuales se han centrado en:

Aumentar la disponibilidad de la insulina (ya sea a través de la

administración directa a través de insulina o agentes que promueven la

secreción de insulina).

Mejorar la sensibilidad a la insulina, lo que retrasa la entrega y

la absorción de hidratos de carbono desde el tracto gastrointestinal.

Aumento de la excreción de glucosa urinaria. Se trata de una

terapias incretínica que afecta al control de la glucosa a través de varios

mecanismos:

o Mejora de la secreción de insulina dependiente de glucosa.


o Elentecimiento del vaciado gástrico.

o Reducción de glucagón postprandial.

Reducción de la ingesta de alimentos, debido en parte a los

efectos de GLP-1 en los centros gástricos de vaciado y del apetito en el

cerebro, por lo que se asocia con pérdida de peso, incluso entre pacientes

sin náuseas y vómitos significativos (uno de sus posibles efectos

secundarios).

El papel de los análogos de GLP-1 en la homeostasis de la glucosa es

por el denominado "efecto incretina", en el que la glucosa oral tiene un

efecto estimulante mayor en la secreción de insulina que la glucosa

intravenosa por el efecto de péptidos gastrointestinales, en particular GLP-

1, que se liberan tras la ingesta y estimulan la síntesis y secreción de

insulina, efecto que no ocurre cuando la glucosa se administra por vía

intravenosa.

Además, Exenatida ha demostrado promover la regeneración de las

células beta y la diferenciación en ratas prediabéticas y diabéticas. Aunque

el GLP-1 puede mantener la promesa de detener la progresión de la

insuficiencia de las células beta, que a menudo se produce en la diabetes

tipo 2, los resultados en modelos animales no se han reproducido en los

seres humanos. Por otra parte, tras la interrupción de los agonistas de GLP-

1, su eficacia hipoglucemiante se disipa rápidamente, desmintiendo sus

efectos tróficos sobre las células beta.

En los pacientes con diabetes tipo 2, hay una respuesta de la insulina

deteriorada a GLP-1, posiblemente relacionado con una reducción de la

secreción postprandial de GLP-1. La regulación de GLP-1 también puede ser

anormal en la diabetes tipo 1. El papel de GLP-1 en el tratamiento de la

diabetes tipo 1 está bajo investigación y no está bien definido. Por lo tanto,

esta discusión se limitará a su uso en la diabetes tipo 2.

De forma fisiológica el GLP-1 exhibe una vida media corta de uno a dos

minutos debido a la degradación por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-


4). Por eso las investigaciones se han centrado en agonistas de GLP-1

resistentes a la degradación por el DPP-4 y agentes que aumentan GLP-1 a

través de la inhibición de la DPP-4.

Así los análogos de GLP-1 son resistentes a la degradación por la

enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y por lo tanto tiene una vida media

más larga, facilitando uso clínico. Se unen al receptor de GLP-1 y estimulan

la liberación de insulina dependiente de glucosa de los islotes pancreáticos.

3.1. ¿Tienen relación los aGLP-1 con la actividad pancreática?

Hay controversias al respecto. Por ejemplo, dulaglutide desarrolló los

estudios AWARD-2 (en pacientes en tratamiento con metformina y

glimepiride) y AWARD-4 (en pacientes con insulina pandrial lispro) donde se

afirmaba que se podía sustituir la insulina basal por dulaglutide. Otro

ensayo aleatorio examinó la sustitución de insulina por exenatida en

pacientes con diabetes tipo 2 tratados con combinación de insulina y

agentes orales, obtuviendo un deterioro glucémico en el 38% (11 de 29

pacientes) cuando fue sustituido por exenatida, comparado con el 19% (3

de 16 pacientes) que siguió con insulina. Los pacientes con empeoramiento

glucémico eran más propensos a tener una mayor duración de la

enfermedad, las concentraciones de péptido C más bajas y mayores

requerimientos de insulina basales.

Por lo tanto, las comparaciones entre aGLP-1 y tratamiento activo (por

ejemplo, la insulina basal) deben interpretarse con cautela. En algunos de

los ensayos las dosis no se ajustaban tan intensivamente como se realizaría

en la práctica clínica habitual. Pensamos que un aGLP1 podría sustituir a

una insulina basal en estadios no avanzados de la enfermedad, cuando los

requerimientos insulínicos son escasos (o hay buena reserva pancreática).

Cuando ésto no ocurra, el aGLP1 sería insuficiente y difícilmente podría

sustituir a una insulina basal.


3.2. ¿Son eficaces los aGLP-1 en el control de la glucemia?

Son eficaces para mejorar el control glucémico, como lo ilustran los

resultados de un meta-análisis de 17 ensayos aleatorios que comparaban

agonistas de GLP-1 (exenatida, liraglutida, albiglutida, taspoglutida,

lixisenatide) con placebo o un comparador activo (insulina glargina,

inhibidor DPP-4, tiazolidinedionas, sulfonilurea) en pacientes con diabetes

tipo 2 y control subóptimo en uno o dos agentes orales (metformina y / o

sulfonilurea). La duración de los ensayos individuales varió de 8 a 30

semanas. En comparación con el placebo, los agonistas de GLP-1 reducen la

hemoglobina glicosilada (A1C) en aproximadamente 1 punto porcentual

(diferencia de tratamiento de 0,47 a 1,56 por ciento).

En comparación con las tiazolidinedionas, inhibidores de la DPP-4, y la

insulina glargina, liraglutida fue superior en la reducción de HbA1C. Del

mismo modo, la exenatida una vez por semana (2 mg) redujo más que las

tiazolidinedionas, inhibidores de la DPP-4, la exenatida (10 mcg dos veces al

día), y la insulina glargina [9]. Las comparaciones entre GLP-1 agonistas y

tratamiento activo (por ejemplo, la insulina glargina) deben interpretarse

con cautela. En algunos de los ensayos, los comparadores activos,

especialmente la insulina, a menudo no se ajustaban las dosis tan

agresivamente como se realizaría en la práctica clínica habitual. Además, a

pesar de las reducciones reportadas en HbA1C de los agonistas de GLP-1

frente a insulina glargina fueron estadísticamente significativos, la

diferencia fue pequeña (0,2 puntos porcentuales) y de significado clínico

incierto. En futuros estudios que comparen estos agentes se debría

supervisar una titulación de insulina adecuada.

3.3. ¿Son seguros los aGLP-1?

Aunque han demostrado que mejoran el control glucémico, existen

pocos estudios que evalúen resultados clínicamente importantes de

salud, como disminución de eventos CV o mortalidad, la durabilidad

de la pérdida de peso o la seguridad a largo plazo. Tampoco está claro

su papel en combinación con otros medicamentos para la diabetes.


Estos agentes no suelen causar hipoglucemia a no ser que estén

asociados a otras terapias que causen hipoglucemia, ya que dependen de

los niveles glucosa en sangre. Si se añaden a sulfonilureas o una terapia de

insulina basal, puede ser necesario, una reducción en la dosis de estos

medicamentos para prevenir la hipoglucemia.

Éstos son los estudios de seguridad cardiovascular en los análogos de

la GLP-1 hasta el momento:

- Dulaglutida (estudio REWIND): estudio en curso. Se espera que

finalice en abril de 2019.

- Exenatida (estudio EXSCEL): estudio en curso. Se espera que

finalice en abril de 2018. 14.000 pacientes con DM. Variables (mortalidad

cv, iam no letal, ictus no letal).

- Liraglutida (estudio LEADER): el estudio finalizado en diciembre

de 2015. No se han publicado los resultados. 9340 pacientes con DM y ECV

Variables (mortalidad cv, iam no letal, ictus no letal).

- Lixisenatida (estudio ELIXA): el estudio finalizó en agosto de

2009. ELIXA es el primer ensayo diseñado para evaluar la seguridad y

eficacia de un agonista GLP-1 en DM2 y con riesgo cardiovascular (CV) alto.

Su diseño está publicado en American Heart Journal. Se trata de un ensayo

aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, de grupos

paralelos, de lixisenatida en pacientes con diabetes tipo 2 y un evento de

SCA reciente. El objetivo primario de eficacia es uno compuesto por muerte

cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no

fatal u hospitalización por angina inestable. El estudio incluyó a 6.068

pacientes que fueron seguidos durante aproximadamente 2 años. Los

resultados no muestran diferencias significativas en el objetivo compuesto

primario (HR = 1.02; IC95% 0.89–1.17), ni en los objetivos secundarios.

ELIXA ha demostrado la seguridad CV de lixisenatida pero no superioridad

en la reducción de eventos CV.


Placebo (N=3034)

Lixisenatida (N=3034)

Hazard Ratio (IC95%)

Variable principal: Mortalidad CV, IAM, Ictus o Angina inestable

399 (13.2%) 406 (13.4%) 1.02 (0.89-1.17)

Mortalidad CV 158 (5.2%) 156 (5.1%) 0.98 (0.78-1.22) IAM 261 (8.6%) 270 (8.9%) 1.03 (0.87-1.22) Ictus 60 (2.0%) 67 (2.2%) 1.12 (0.79-1.58) Angina inestable 10 (0.3%) 11 (0.4%) 1.11 (0.47-2.62)

3.4. ¿Disminuyen el peso los aGLP-1?

La pérdida de peso es común con los agonistas del receptor de GLP-1.

En una revisión sistemática de 17 ensayos aleatorios que compararon

agonistas de GLP-1 (exenatida, liraglutida, albiglutida, taspoglutida,

lixisenatide) con placebo o un comparador activo (insulina glargina,

inhibidor DPP-4, tiazolidinedionas, sulfonilurea) en pacientes con diabetes

tipo 2 y control subóptimo en uno o dos.

La reducción en el peso corporal con el tratamiento de GLP-1 agonista

se confirmó en otro meta-análisis de 21 ensayos que compararon agonistas

de GLP-1 con el placebo, ninguna intervención u otros medicamentos para

la diabetes en pacientes con sobrepeso con o sin diabetes (diferencia de

medias ponderada -2.9 kg , 95% IC -3,6 a -2,2). La reducción de peso se

produjo en pacientes con (18 ensayos) y sin (tres ensayos) diabetes

(diferencia media -2.8 y -3.2 kg, respectivamente). La mayoría de los

ensayos en el meta-análisis fueron diseñados principalmente para evaluar el

efecto de los agonistas de GLP-1 sobre el control glucémico. El peso

corporal era un objetivo secundario. Además, hubo una heterogeneidad

significativa en los resultados debido a las diferencias en el diseño del

ensayo.

En un ensayo posterior diseñado específicamente para evaluar el

efecto de liraglutida en la pérdida de peso en pacientes con diabetes tipo 2,

846 pacientes con sobrepeso u obesos con diabetes tipo 2 (3,0 mg o 1,8 mg

una vez al día ) o placebo. Todos los pacientes recibieron asesoramiento

para reducir la ingesta calórica en 500 calorías por día y realizar ejercicio


físico ≥150 min / semana. La mayoría de los pacientes fueron tratados con

metformina solamente, metformina más una sulfonilurea o con dieta y

ejercicio. Después de 56 semanas, la pérdida de peso significativa se

produjo en los grupos de liraglutida (-6,4 kg [-6,0 por ciento] y -5.0 kg [-

4,7 por ciento] en comparación con -2.2 kg [-2,0 por ciento] en el grupo

placebo). El tratamiento con liraglutida se asoció con un mejor control

glucémico, una reducción en el uso de agentes hipoglucémicos orales, y una

reducción en la presión arterial sistólica. Los efectos secundarios fueron

similares a los encontrados en estudios previos de terapia de aGLP con un

aumento de tres a seis veces en los efectos secundarios gastrointestinales.

Las náuseas se desarrollaron en 32.7, 31.4, y 13.7 por ciento de los

participantes asignados a 3 mg, 1,8 mg, y placebo, respectivamente.

La pérdida de peso puede ser debido, en parte, a los efectos de GLP-1

en el vaciado gástrico retardado y sus efectos secundarios bien reconocidos

de náuseas y vómitos. De todas formas, la pérdida media de peso es de 1,5

a 2,5 kg y no justifica su uso exclusivamente para este objetivo. Si el

paciente presenta obesidad se trataría de una buena opción para incentivar

a la pérdida de peso inicial e continuar un estilo de vida saludable para una

mayor pérdida ponderal.

3.5. Efectos adversos más frecuentes de los los aGLP-1

- Gastrointestinales: lo más frecuente, particularmente las náuseas,

vómitos y diarrea, y se producen consistentemente en los ensayos del 10 al

50% de los casos. Las náuseas puede disminuir con el ajuste de la dosis y

con formulaciones prolongadas (26 versus 50 por ciento).

- Hipoglucemia: El riesgo es pequeña. Pueden ocurrir episodios de

hipoglucemia cuando se combinan con medicamentos para la diabetes que

se sabe causan hipoglucemia (por ejemplo, insulina basal, sulfonilureas,

glinidas). La seguridad a largo plazo con agonistas de GLP-1 no ha sido

establecida.


- Pancreatitis aguda: Se ha descrito asociado al tratamiento con

aGLP1. En el momento actual, no hay datos suficientes para saber si existe

una relación causal. Si se confirma la pancreatitis debe suspenderse y no

debe reiniciarse. Además, los agonistas de GLP-1 no deben ser iniciadas en

un paciente con antecedentes de pancreatitis. En general, la incidencia de

pancreatitis es baja (16 casos entre los 14.562 pacientes incluidos en los

ensayos aleatorios de GLP-1 agonistas).

- Reacciones en el lugar de inyección: En los estudios que

compararon la administración de insulina con agonistas de GLP-1, una vez a

la semana, incluyendo albiglutida y exenatida, reacciones en el lugar de la

zona son más comunes con aGLP-1 (aproximadamente el 10 por ciento), en

comparación con 1 a 5 por ciento con la insulina. En los ensayos de

comparación, reacciones en el lugar de inyección fueron significativamente

más frecuentes en comparación con exenatida una vez por semana con

exenatida dos veces al día y más común con exenatida semanal o

albiglutida de liraglutida. Las reacciones observadas con exenatida incluyen

una vez por semana abscesos, celulitis, y necrosis, con o sin nódulos

subcutáneos.

- Inmunogenicidad: Se pueden desarrollar Anticuerpos de aGLP. En

la mayoría de los pacientes, el título de anticuerpos disminuye con el tiempo

y no afecta el control glucémico. Sin embargo, algunos pacientes

desarrollan títulos elevados que puede atenuar la respuesta glucémica. En

un meta-análisis de 17 ensayos, la proporción de pacientes con anticuerpos

contra el GLP-1 fue mayor en el grupo albiglutida en comparación con el

placebo (6,4 por ciento albiglutida 30 mg a la semana frente al 2 por ciento

con placebo). Además, hasta el 50 por ciento de los pacientes desarrollaron

niveles bajos de anticuerpos anti-exenatida, sin relación con los parámetros

de control o de seguridad glucémico.


3.6. Lugar en terapéutica aGLP-1

Los aGLP-1 no se consideran como terapia inicial para la mayoría de

pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Se debe comenzar con dieta,

ejercicio y metformina como fármaco de primera línea (en ausencia de

contraindicaciones).

Después de una primera respuesta exitosa al tratamiento oral, la

mayoría de los pacientes con el tiempo requieren tratamiento adicional

(agregar un segundo agente oral o inyectable). La selección de

medicamentos se basa en ensayos clínicos y la experiencia clínica en el

logro de los objetivos glucémicos. Además, debemos considerar los

riesgos/beneficios de cada grupo terapéutico e individualizar el tratamiento.

Las guías sitúan a los aGLP1 en el segundo y tercer escalón

terapéutico y asociado a insulina basal. A menudo se prescriben cuando no

responden a uno o dos agentes orales, cuando la pérdida de peso o evitar

hipoglucemias sea una consideración primordial y/o queramos una terapia

intensiva con bajadas de HbA1c entre 1 y 1,5 puntos porcentuales. Debido a

que es una terapia de alto coste económico, sólo debería usarse en segundo

y tercer escalón terapéutico y cuando el paciente cumpla las premisas

descritas.

No hay datos suficientes para apoyar el uso de aGLP-1 en combinación

con los inhibidores de la DPP-4 o insulina prandial. Sin embargo, cuando se

usa en combinación con insulina basal (excepto exenetide semanal, que no

está aprobado en ficha técnica asociado a insulina basal), el uso de aGLP-1

en comparación con placebo ha logrado objetivos glucémicos, con reducción

de las dosis de insulina y bajada de peso, aunque con más efectos

secundarios gastrointestinales.

Cuando se ha tomado la decisión de utilizar un aGLP-1, tenemos varias

opciones disponibles: exenatida (dos inyecciones diarias o una inyección

semanal en la formulación prolongada), liraglutida (inyección una vez al

día), albiglutida (inyección una vez por semana), o dulaglutide (una vez a la

semana). Tienen en común los efectos secundarios (muy similares en todos


ellos) y que no disponemos de datos sobre resultados importantes para el

paciente, como eventos cardiovasculares o mortalidad. Podremos tener en

cuenta que la reducción de HbA1C con los de acción prolongada parece ser

algo mayor y la preferencia del paciente (al ser los procedimientos de

inyección diferentes).

1.- Si la triple terapia con metformina y otros dos fármacos no es

efectiva, no se tolera o está contraindicada, considerar la terapia combinada

de meformina + SU + un análogo del GLP-1 en pacientes:

- Con un IMC ≥35 kg/m2 algún problema relacionado con la

obesidad.

- Con un IMC <35 kg/m2 si la insulinoterapia tiene implicaciones

ocupacionales significativas o la pérdida de peso pueda beneficiar otras

patologías relacionadas con la obesidad.

2.- Continuar el tratamiento con análogos del GLP-1 si hay una

respuesta beneficiosa (una reducción de la HbA1c de al menos un 1% y una

pérdida de peso de al menos el 3% en 6 meses.

3.- Asociar un análogo del GLP-1 a insulina con supervisión de un

especialista y el seguimiento de un equipo multidisciplinar.

3.7. Recomendaciones de uso adecuado de los aGLP-1

No deben utilizarse en pacientes con una historia de

pancreatitis.

No están aprobados por la Food and Drug Administration (FDA)

para su uso en personas con diabetes tipo 1.

La exenatida (formulaciones dos veces al día y una vez a la

semana) y lixisenatide no debe utilizarse en pacientes con:

Tasa de filtración glomerular estimado (FGe) <30 ml / min.


Enfermedad gastrointestinal grave (por ejemplo,

gastroparesia).

La liraglutida, albiglutida, dulaglutide y exenatida una vez por

semana no debe utilizarse en pacientes con:

Una historia personal o familiar de cáncer medular de tiroides o

múltiple 2A neoplasia endocrina o 2B

Deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia

renal.


BIBLIOGRAFÍA

Lecturas recomendadas:

Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco; 2008. Guías de Práctica Clínica en el SNS: OSTEBA Nº 2006/08 National Institute for Health and Care Excellence. Type 2 diabetes in adults: management. London. NICE guidelines [NG28] December 2015

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según la real academia española, · en la tabla 1 se resumen estos factores clasificados ......

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