revisión de datos actuales - proyecto neon · revisión de datos actuales en melanoma urbano anido...

Revisióndedatosactualesenmelanoma

UrbanoAnidoHerranz

OncologíaMédicaCHUSantiago

SNC

Mama

Páncreas

Estómago

Ovario

Cabeza y Cuello

Pulmón

Hígado

Melanoma

Riñón

Colon-Recto

Vejiga

Linfoma

DatosinicialessugierenqueelbloqueodelejePD1/PDL1-2puedeseractivoen

múltiplestumores

TargetandAgent Class

PD-1Nivolumab (MDX-1106,BMS-936558)Pembrolizumab (MK-3475)Pidilizumab (CT-011)

IgG4fully humanAbIgG4 engineered humanized AbIgG1humanized Ab

PD-L1BMS-935559(MDX-1105)MPDL3280A(Atezolizumab)MEDI4736(Durvalumab)MSB-0010718C(Avelumab)

IgG4fully humanAbIgG1engineered fully humanAbIgG1 engineered fully humanAbIgG1fully humanAb

PD-1-positiveTcellsAMP-224 FCofhumanIgG-PD-L2fusion

Abbreviations:Ab,antibody;IgG,immunoglobulin G;PD-1,programmed cell death protein 1;PD-L1,programmed cell deathprotein 1ligand

Desarrolloclínico:Anticuerposanti-PD-1yanti-PD-L1

MELANOMA

IPILIMUMAB

NIVOLUMAB

PEMBROLIZUMAB

NIVOLUMAB- IPILIMUMAB

INMUNOTERAPIA:EFICACIAVISIÓNGLOBAL

Larkin.J,MelanomaManag.(2015)2(4),315-325

Patients at RiskIPI 1861 839 370 254 192 170 120 26 15 5 0

N=1861

Median OS, months (95% CI): 11.4 (10.7-12.1)a

3-year OS rate, % (95% CI): 22 (20-24)a

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Prop

ortio

n A

live

Months

IPICENSORED

CI, confidence interval.aIPI was given at different doses and as different lines of therapy, using different schedules across the 12 studies.

An OS plateau started at approximately 3 years, with follow-up of up to 10 years in some patients

IPILIMUMAB:EFICACIA

Schadendorf D,Hodi FS,RobertC,WeberJS,Margolin K,HamidO,etal.Pooled analysis oflong-term survival datafrom phase IIandphase IIItrials ofipilimumab inunresectable or metastatic melanoma.JClin Oncol 2015,Jun10;33(17):1889-94.

NIVOLUMAB : FASE 1

Hodi SMRNov-2014Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,Gettinger SN,SmithDC,McDermott DF,etal.Safety,activity,andimmune correlates ofanti-pd-1antibody incancer.NEngl JMed2012,Jun28;366(26):2443-54.

Advancedmelanoma(N=107)·ECOG-PS≤2·1to5lines ofpriorsystemictherapies

0.1mg/kgivQ2W(n=17)

0.3mg/kgivQ2W(n=18)

1.0mg/kgivQ2W(n=35)

3.0mg/kgivQ2W(n=17)

10mg/kgivQ2W(n=20)

Treatment for≤96weeks

• Primary objective – Safetyandtolerability• Secondary objectives – Preliminari efficacy anddose-responserelationships• Study amended tocollet overall survival data• Exploratory analysis toexaminethe outcomes ofpatients who were retreated with

nivolumab• Patients entering the follow-upperiod with ongoing disease control(CR,PR,or SD)

were permitted tore-initiate study therapy upon confirmed disease progression (atthesame dose assigned anduptoatotalof3years

NIVOLUMABFASEIDose,mg/kg

ORR,%, (n/N)

Median Duration of Response,months (range)

All doses 32 (34/107) 23 (4–32)0.1 35 (6/17) 10 (6–27+)0.3 28 (5/18) 32 (4–32)1 34 (12/35) 24 (8–31+)3* 41 (7/17) 22 (9–27+)10 20 (4/20) 26 (17–27+)

Hodi SMRNov-2014

NIVOLUMABFASE1:Overall Survival ay5Years ofFollow-up

Prob

abilityofS

urvival

Months

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 846 18 30 42 54 66 78

Database lock Oct 2015

107 6486 51 49 41 29 031543 36 17 12 1NumberofPatientsatRisk

AllPatients

AllPatients(events:69/107),medianand95%CI:17.3(12.5–37.8)

NIVO3mg/kg(events:11/17),medianand95%CI:20.3(7.2–NR)

17 1115 9 8 7 6 167 6 6 6 0NIVO3mg/kg

AACR2016

1-yearOS65%

2-yearOS47%3-yearOS41%

4-yearOS35%1-yearOS63%

2-yearOS48%

3-yearOS42% 4-yearOS32%

NIVOLUMAB:FASE31ªlinea

Nivolumab(N=210)

Dacarbazine(N=208)

ORR,%(95%CI) 40%(33–47%) 14%(10–19%)

Bestoverall response

Completeresponse 8% 1%

Partialresponse 32% 13%

Stabledisease 17% 22%

Progressivedisease 33% 49%

Unabletodetermine 11% 15%

RobertC,LongGV,BradyB,Dutriaux C,MaioM,Mortier L,etal.Nivolumab inpreviously untreatedmelanomawithout BRAFmutation.NEngl JMed 2015,Jan22;372(4):320-30.

NIVOLUMAB 1ª linea

RobertC.etalNEJMNovenmber 2014

SGsegúnexpresiónPDL-1

SUPERVIVENCIAGLOBAL

– Randomized,double-blind,phase3studytocomparetheNIVO+IPIregimenorNIVOalonetoIPIalone

– Co-primaryendpointswerePFSandOS

UnresectableorMetatasticMelanoma

• Previouslyuntreated

• 945patients

Treatuntilprogressionb

orunacceptable

toxicity

NIVO3mg/kgQ2W+IPI-matchedplacebo

NIVO1mg/kg+IPI3mg/kgQ3Wfor4dosesthen

NIVO3mg/kgQ2W

IPI3mg/kgQ3Wfor 4doses+

NIVO-matchedplacebo

Randomize1:1:1

Stratifyby:

• PD-L1expressiona

• BRAFstatus

• AJCCMstage

aVerified PD-L1 assay with 5% expression level was used for the stratification of patients; validated PD-L1 assay was used for efficacy analyses. bPatients could have been treated beyond progression under protocol-defined circumstances.PFS,progression-freesurvival.

n=314

n=316

n=315

NIVOLUMAB- IPILIMUMAB:CHECKMATE067

LarkinJ,Chiarion-Sileni V,Gonzalez R,Grob JJ,Cowey CL,LaoCD,etal.Combined nivolumab andipilimumab or monotherapy inuntreatedmelanoma.NEngl JMed2015,Jul2;373(1):23-34.

Nivolumab eIpilimumabPoblaciónglobal

PacientesPD-L1+

PacientesPD-L1-

Mássupervivencialibredeprogresiónacostadeunamayortoxicidad

LarkinJ,Chiarion-Sileni V,Gonzalez R,Grob JJ,Cowey CL,LaoCD,etal.Combined nivolumab andipilimumab or monotherapy inuntreatedmelanoma.NEngl JMed 2015,Jul2;373(1):23-34.

Nivolumab eIpilimumab

Hodi FS,Chesney J,Pavlick AC,RobertC,Grossmann KF,McDermott DF,etal.Combined nivolumab andipilimumab versusipilimumab alone inpatients with advancedmelanoma:2-yearoverall survival outcomes inamulticentre,randomised,controlled,phase 2trial.The Lancet Oncology 2016,Sep.

Progression-freesurvival Overall survival

NIVOLUMAB : FASE 32ª linea

NIVOLUMAB

QUIIMIOTERAPIA

ORR 32%

ORR 11%

WeberJS,D'Angelo SP,Minor D,Hodi FS,Gutzmer R,Neyns B,etal.Nivolumab versuschemotherapy inpatients with advancedmelanomawho progressed afteranti-ctla-4treatment (checkmate 037):Arandomised,controlled,open-label,phase 3trial.Lancet Oncol 2015,Apr;16(4):375-84.

NIVOLUMAB:FASE32ªlinea

WeberJS,D'Angelo SP,Minor D,Hodi FS,Gutzmer R,Neyns B,etal.Nivolumab versuschemotherapy inpatients with advancedmelanomawho progressed afteranti-ctla-4treatment (checkmate 037):Arandomised,controlled,open-label,phase 3trial.Lancet Oncol 2015,Apr;16(4):375-84.

0 8 16 24 32 40 48 56 64

On treatment

Off treatment

Censored

First response

Death

NIV

OIC

C

Treatment

Median Timeto Response(Range), mo

Median Durationof Response(Range), mo

NIVO 2.1 (1.6, 7.4) NR (1.4+, 10.0+)

ICC 3.5 (2.1, 6.1) 3.5 (1.3+, 3.5)“+” denotes patients who are censored (still in response)

Estudiodefase1bdedosiscomparativas,multicéntrico,abierto,aleatorizadoynocontroladoencursoenelquesehanincluido276pacientesendoscohortesdefinidas,unaconpacientestratadospreviamenteconipilimumab(yencasodemutaciónV600deBRAF positiva,uninhibidordeBRAFoMEK)yotraconpacientesquenohanrecibidotratamientoprevioconipilimumab1

aLadosisrecomendadadepembrolizumabesde2mg/kg,administradaporvíaintravenosadurante30minutoscada3semanas.TCE=tasadecontroldelaenfermedad;SG=supervivenciaglobal;SLP=supervivencialibredeprogresión;RECIST=Criteriosdeevaluacióndelarespuestaentumoressólidos.

CriteriosdevaloracióndelensayoPrincipal:tasaderespuestaglobal(TRG)evaluadamedianteunarevisiónindependienteutilizandolasrespuestas

confirmadasyloscriteriosRECIST,versión1.1Secundarios:TCE,duracióndelarespuesta,SLPySG

Mantenimientodeltratamiento

hastalaaparicióndeprogresiónotoxicidad

inaceptable

Suspensióndeltratamiento

Sealeatorizóapacientesconmelanomairresecableo

metastásicoquerecibieronipilimumabypresentaron

progresiónarecibir

unainfusiónde30minutos

depembrolizumab2o10mg/kg

cada3semanas

Respuestadeltumorevaluada

aintervalosde12

semanas

Pacientescon≥1lesión

mensurableenelmomentobasalsegúnla

revisiónindependiente

Respuestacompletaoparcialo

enfermedadestable

Progresióndelaenfermedadconfirmadaotoxicidad

inaceptable

Semanas

3 6 9

Diseñodelestudio


metastásicoquenohabíanrecibidotratamientoprevio

conipilimumab

1.FichatécnicadeKEYTRUDA™(pembrolizumab).Juliode2015.

PEMBROLIZUMAB:KEYNOTE001

Estudiodefase1bdedosiscomparativas,multicéntrico,abierto,aleatorizadoynocontroladoencursoenelquesehanincluido276pacientesendoscohortesdefinidas,unaconpacientestratadospreviamenteconipilimumab(yencasodemutaciónV600deBRAF positiva,uninhibidordeBRAFoMEK)yotraconpacientesquenohanrecibidotratamientoprevioconipilimumab1

aLadosisrecomendadadepembrolizumabesde2mg/kg,administradaporvíaintravenosadurante30minutoscada3semanas.TCE=tasadecontroldelaenfermedad;SG=supervivenciaglobal;SLP=supervivencialibredeprogresión;RECIST=Criteriosdeevaluacióndelarespuestaentumoressólidos.

CriteriosdevaloracióndelensayoPrincipal:tasaderespuestaglobal(TRG)evaluadamedianteunarevisiónindependienteutilizandolasrespuestas

confirmadasyloscriteriosRECIST,versión1.1Secundarios:TCE,duracióndelarespuesta,SLPySG

Mantenimientodeltratamiento

hastalaaparicióndeprogresiónotoxicidad

inaceptable

Suspensióndeltratamiento


metastásicoquerecibieronipilimumabypresentaron

progresiónarecibir

unainfusiónde30minutos

depembrolizumab2o10mg/kg

cada3semanas

Respuestadeltumorevaluada

aintervalosde12

semanas

Pacientescon≥1lesión

mensurableenelmomentobasalsegúnla

revisiónindependiente

Respuestacompletaoparcialo

enfermedadestable

Progresióndelaenfermedadconfirmadaotoxicidad

inaceptable

Semanas

3 6 9

Diseñodelestudio


metastásicoquenohabíanrecibidotratamientoprevio

conipilimumab

1.FichatécnicadeKEYTRUDA™(pembrolizumab).Juliode2015.


89pacientestratadosconpembrolizumab2mg/kgcada3semanasytratadospreviamenteconipilimumab

60%SGalos12meses

51pacientestratadosconpembrolizumab2mg/kgcada3semanassinipilimumab previo

72%SGalos12meses

PEMBROLIZUMABFASE1:KEYNOTE001

SUPERVIVENCIA GLOBAL

IPIprevio52%BRAFi previoMedianadeseguimiento15M Daud ,ASCO2015,abs 9005

SUPERVIVENCIA 1ª Linea

N CR,% ORR,%(95%CI)

RECISTv1.1

IPI-N 186 8 40(32-48)

IPI-T 197 2 28(22-35)

Total 365 5 34(29-39)

irRC

IPI-N 190 8 43(36-51)

IPI-T 221 3 31(25-37)

Total 411 5 37(32-41) RibasASCO2014.

Criteriosdevaloracióndelensayo

• Principales:SLPevaluadamedianteunaEROIconformealoscriteriosRECIST,versión1.1,ySG,2

• Secundarios:TRGyduracióndelarespuesta1,2

EROI=Evaluaciónradiológicayoncológicaintegrada;IV=porvíaintravenosa;TRG=tasaderespuestaglobal;SG=supervivenciaglobal;SLP=supervivencialibredeprogresión;RECIST=Criteriosdeevaluacióndelarespuestaentumoressólidos.

Ensayo de fase 2, abierto y multicéntrico en curso en el que se han incluido pacientes con melanoma irresecable o metastásico tratados previamente con ipilimumab y, en caso de mutación V600 de BRAFpositiva, con un inhibidor de BRAF o MEK1

PEMBROLIZUMAB10mg/kgIVcada3semanasN=181

1:1:1

QuimioterapiaaeleccióndelinvestigadorN=179

PEMBROLIZUMAB10mg/kgIVcada3semanas

Progresióndelaenfermedadotoxicidadinaceptable

Sealeatorizóapacientesconmelanomairresecableometastásicoquerecibieronipilimumabypresentaronprogresión1,2

PEMBROLIZUMAB2mg/kgIVcada3semanasN=180

Crossover

PEMBROLIZUMAB2mg/kgIVcada3semanas


RibasA,Puzanov I,Dummer R,Schadendorf D,HamidO,RobertC,etal.Pembrolizumab versusinvestigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractorymelanoma(KEYNOTE-002):Arandomised,controlled,phase 2trial.Lancet Oncol 2015,Aug;16(8):908-18.

PEMBROLIZUMABKEYNOTE002

OSmets superiority threshold if p<0.01for either pembrolizumab dose vschemotherapy.Datacutoff Nov16.2015

Hamid,ESMO2016

Criteriosdevaloracióndelensayo21

• Principales:SLPevaluadamedianteunaEROIconformealoscriteriosRECIST,versión1.1,ySG– LaSLPseevaluóenelprimeranálisisintermedio.Todoslospacientesfueronobjetodeseguimientodurantealmenos6

mesesb– LaSGseevaluóenelsegundoanálisisintermedio.Todoslospacientesfueronobjetodeseguimientodurantealmenos9

mesesohastaqueladuraciónmínimadelseguimientofuede12meses,loquesucedieraprimeroc• Secundariosseleccionados:TRG

aLadosisrecomendadadeKEYTRUDAesde2mg/kg,administradaporvíaintravenosadurante30minutoscada3semanas.bFechadecortedelosdatos:3deseptiembrede2014.cFechadecortedelosdatos:3demarzode2015.RC=respuestacompleta;EROI=Evaluaciónradiológicayoncológicaintegrada;IV=porvíaintravenosa;TRG=tasaderespuesta global;SG=supervivenciaglobal;SLP=supervivencialibredeprogresión.1 RECIST=Criteriosdeevaluacióndelarespuestaentumoressólidos.

1.FichatécnicadeKEYTRUDA™(pembrolizumab).Juliode2015.2.RobertCycols.,enrepresentacióndelosinvestigadoresdelestudioKEYNOTE-006.NEnglJMed.2015;372(26):2521-2532.3.RobertCycols.,enrepresentacióndelosinvestigadoresdelestudioKEYNOTE-006.Apéndicesuplementariode:Pembrolizumabversusipilimumabinadvancedmelanoma.(NEnglJMed. 2015;372(26):2521-2532.)

• Ensayo de fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado y controlado en el que participaron pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) no tratados previamente con ipilimumab y que habían recibido no más de un tratamiento sistémico previo1

Pembrolizumab10mg/kgIVcada3semanas(N=277)1

A1:1:1N=834

Ipilimumab3mg/kgIVcada3semanas(N=278)1


metastásicoquenohabíansidotratadospreviamenteconipilimumabyquehabíanrecibido≤1tratamientoprevio1

Pembrolizumab10mg/kgIVcada2semanas(N=279)1 Mantenimientodeltratamiento

hastalaaparicióndeprogresióndelaenfermedadotoxicidad

inaceptable2,3

4ciclosohastalaaparicióndeprogresióndelaenfermedad,

toxicidadinaceptable,decisióndelinvestigadordesuspendereltratamientooretiradadel

consentimientodelpaciente2,3


KEYNOTE-006:SGestimadaconpembrolizumab

Grupodetratamiento RRIb(ICdel95%) ValorP c

PEMBROLIZUMAB10mg/kgcada2semanas

0,63(0,47, 0,83) 0,00052


0,69(0,52, 0,90) 0,00358

Ipilimumab — —

Tiempo,meses

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Supe

rviven

ciaglob

al,%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

IC = intervalo de confianza; RRI = razón de riesgos instantáneos; EROI = Evaluación radiológica y oncológica integrada; IT = por intención de tratar; ND = no disponible; NA = no alcanzada; SG = supervivencia global; RECIST = Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos.

Robert C y cols. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532.

Estimaciones de Kaplan-Meier de SG (población IT)a

• Reduccióndel37%delriesgodemuerteconpembrolizumab10mg/kgcada2semanasencomparaciónconipilimumab• Reduccióndel31%delriesgodemuerteconpembrolizumab10mg/kgcada3semanas encomparaciónconipilimumab• Ladosisrecomendadadepembrolizumabesde2mg/kgcada3semanas

212202

279277278

266266242

248251212

233238188

219215169 157

177158117

677151

N.ºenriesgo191817

000

74%68%

58%

Fechadecortedelosdatosparaelanálisis:3demarzode2015.

12


KEYNOTE-006:SLPestimadaconpembrolizumab1,2,a

Grupodetratamiento RRIc(ICdel95%) ValorP d

PEMBROLIZUMAB10mg/kgcada 2semanas

0,58(0,46,0,72) <0,00001


0,58(0,47, 0,72) <0,00001

Ipilimumab — —

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Supe

rviven

cialib

redeprogresión

,%

0 2 4 6 8 10 12 14Tiempo,meses

IC = intervalo de confianza; RRI = razón de riesgos instantáneos; EROI = Evaluación radiológica y oncológica integrada; IT = por intención de tratar; SLP = supervivencia libre de progresión; RECIST = Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos.

Robert C y cols., en representación de los investigadores del estudio KEYNOTE-006. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532.

Estimaciones de Kaplan-Meier de SLP (población IT)b

Reduccióndel42%delriesgodemuerteconpembrolizumab10mg/kgcada2semanasencomparaciónconipilimumabReduccióndel42%delriesgodemuerteconpembrolizumab10mg/kgcada3semanasencomparaciónconipilimumab

279 231 147 98 49 7 2 0277 235 133 95 53 7 1 1278 186 88 42 18 2 0 0

N.ºenriesgo

47%

46%

27%

6


ModelodesensibilidadparaInterferon gamma

Zaretsky JM,Garcia-Diaz A,Shin DS,Escuin-OrdinasH,HugoW,Hu-Lieskovan S,etal.Mutations associated with acquired resistance toPD-1blockade inmelanoma.NEngl JMed 2016,Sep 1;375(9):819-29.

MutacionesenJAK1 yJAK2 oenB2M alteranlavíadeseñalizacion delINF-gammayprovocanresistenciaadquiridaatratamientosanti-PD-1yanti-PD-L1

DecisiónparatratamientoenprimeralíneaBRAF/MEK Anti-PD-1 NIVO+IPI

Response rate ✔ ✔ ✔ ✔

Timetoresponse ✔ ✔ (ESMO16) ✔ (ESMO16)

Duration ofresponse ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

Activity inbrain metastases ✔ ✔ ?Activity inLDHhigh ✔ ✔ ✔

Activity inLDHlow ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

Activity inuvealmelanoma X X ?Activity inmucosalmelanoma X ✔ ✔

Effectiveness insecond line ✔ ✔ ✔ ?Toxicity + +/- ++

Keyconcers:Dabrafenib +trametinib:feverVemurafenib +cobimetinib:photosensitivity

Keyconcers:Immune-related AEsAffect various organs systems (including skin,GI,hepatic,endocrine)NIVO+IPIhigher toxicity than anti-PD-1alone

ESMO2016

Dosisdeipilimumab

a After initial response(or SD>3months)andsubsequent PDinthe absence ofintolerabletoxicityb Patients could not betreated with BRAF/PD-1therapy

Ascierto,ESMO2016

CA184-169study

Ascierto,ESMO2016

IPILIMUMABADYUVANCIA

Ipilimumab adyuvante

Ipilimumab adyuvante

Eggermont AM,Chiarion-Sileni V,Grob JJ,Dummer R,Wolchok JD,SchmidtH,etal.Prolonged survival instage IIImelanomawith ipilimumab adjuvant therapy.NEngl JMed 2016,Oct7.

INMUNOTERAPIA:SEGURIDADVISIÓNGLOBAL

Larkin.J ,MelanomaManag.(2015)2(4),315-325

CONCLUSIONES

ü Elbloqueo deleje PD1/PDL1-2ha mostrado seractivo en melanoma

ü Conbuena tolerancia ybuen perfil deseguridad (AA<10%)

ü Posible mayoractividad enlostumores conmayorcarga mutacional conmayorfrecuencia demutaciones yneoantigenos

ü Losdatosdesupervivenciadelosdiferentesestudiosclinicos lamayoria sinlargoseguimiento,salvolosdatosdeseguimientoa5añosdelEstudio Fase1CA209-003(PacientesconMelanomaavanzadotratadosconNivolumab enmonoterapiapreviamentetratados)enlosqueseevidenciaunplateau alos48meses

ü LaexpresióndePDL1nopareceserunbuenbiomarcador paraayudaraseleccionarlospacientesatratar(diferentestécnicas,diferentescutoff,determinaciónPDL1encélulastumorales,infiltradoinmune,microambientetumoral,expresióndinámica,…)

ü Esnecesariolabúsquedabiomarcadoresqueayudenaunamejorcaracterizacióninmunológicadeltumoryalaseleccióndelaestrategiamáseficaz

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