El ABC de la Investigación Biomédica y las barreras al desarrollo

José M. de la Torre Hernández

INVESTIGACIÓNINNOVACIÓN

En el presente

= DESARROLLO

En el futuro

Balón

Abciximab AAS+Ticlop./Clop. Bivalirudina Prasugrel /Ticagrelor

StentStent farmacoactivo

1977 20021990 2015

Stent Absorbible

1985 2002 2015

TAVI

La Cirugía ya cubre las necesidades

Tecnica de alto riesgo de complicaciones y con muy poca aplicabilidad. Muy pocos se beneficiaran de ella.

¡ Alta tasa de fallo a corto y medio plazo ¡

Es ridículo pensar que esos dispositivos de metal implantadosen arterias tan pequeñas no se vayan a trombosar todos

Solo podrán implantarse en muy limitados casos dado el grosory la rigidez que tienen

Ya tenemos a la cirugía para resolver lo que no puede dilatarsecon garantias

Compañía X: “La idea mas estúpida que hoy jamas”

Compañia Y: “Totalmente irrelevante”

Compañía Z: “Limitaciones técnicas insuperables ”

Gasto en I+D en relación al PIB

Spain (1.24)

Inversión en investigación = crecimiento solido= Inversión en futuro

Innovación medica en Israel46 compañías encontradas

España, posición en innovaciónen el entorno de la EU

Alta dependencia tecnológica

Articulos cientificos / millon hab.2002-2012

Familias de patentes / millon de Hab.2000-2011

3% de artículos biomédicos y

2% de las citas

11º mundial y 7º europeo

Camí J y cols. Mapa bibliometrico de España. Periodo 1996-2004

Como estamos en Cardiología Intervencionista

En un año:

–46 ensayos presentados en ESC, ACC, AHA, TCT y PCR• 3 realizados en España (6.5%)

–Actualizacion en Cardiologia Intervencionista en la Revista Española de Cardiologia• 48 citas bibliograficas

– 6 españolas (12.5%)

De mas a menos:

1. Escasez de recursos económicos por baja prioridad socio-política2. Falta de cultura y motivación social3. Carga asistencial elevada4. Inestabilidad y precariedad laboral del investigador5. Escasa formación para la investigación6. No compensación económica7. Escaso reconocimiento profesional y social8. Falta de interés 9. Complejo de inferioridad10. Afán de comodidad

Barreras a la investigación medica en España¿ Que opinan 100 médicos del H. M. de Valdecilla ?

“Los picos mas altos solo se pueden encontrar en las cordilleras mas elevadas”

(S. Ramón y Cajal)

“Los países menos ricos creen que los países ricos investigan

porque tienen dineroy

los paises ricos saben que son ricos porque investigan“

Poblacion vive mas, “envejecimiento”Pacientes viven mas, “alta cronificación”Mas procedimientos de alta complejidad, “mas caros”

COSTOS en SALUD

INNOVACION

+

Nuevos farmacosNuevos dispositivos

EficaciaSeguridad

Crecimiento imparable del gasto sanitario

PCI

TAVI

Poblacion vive mas, “envejecimiento”Pacientes viven mas, “alta cronificación”Mas procedimientos de alta complejidad, “mas caros”

COSTOS en SALUD “Sostenible”

INNOVACION

+

EFICIENCIA

Identificación de nuevos problemas

Nuevos farmacosNuevos dispositivosNuevos procesos +

EficaciaSeguridad

Poniendo en valor la innovación

Dañoen salud

Beneficioen salud

Mas coste

Menor coste

Umbralde Cost-Efec

Umbralde Cost-Efec.

Perdida en salud

Ganancia en salud

Mayor valor

Mayor valor

La mas verdadera Innovación: Necesidades no identificadas

Mas alla de fármacos o tecnología:INNOVACIONES EN PROCESOS

REDES DE MANEJO DEL INFARTO

INNOVACION SIN VALORINNOVACION FUTILINNOVACION ESTUPIDA

Generando evidencias para nuevos tratamientos

Ensayos clinicos y Meta-analisis de ensayos

Nueva terapia

Estimacion de eficacia Calidad de vida y costo-efectividadGuias e implementacion en practica

Absorcion por el “proveedor-pagador” y comunidad medica

Observaciones clinicas Estudios geneticos, moleculares y celulares

Estudios experimentalesEstudios epidemiologicos

Multiples agencias dispensadoras

Aprobacion de baja exigencia

Mas rapida

Uso precoz de innovaciones

Mas riesgo de fallo

Mas aprobaciones “me too” o devalor real desconocido

Agencia unica

Estricta

Demora importante de tiempo

Incorporacion tardia de innovaciones

Menos aprobaciones fallidas

Menos aprobaciones futiles o secundarias

Regulación-aprobación

Decenas de DES aprobados,...

De la evidencia a las Guías clínicas

INDUSTRIAFARMA-DISPOSITIVOS

UNIVERSIDADFONDOS PUBLICOS(ISCIII, CSIC,…..)

MECENAZGO DE EMPRESAS/ FUNDACIONES

INVESTIGACION DE LA INDUSTRIA

IDENTIFICACION PROBLEMA DE SALUD

INVESTIGACION

(Industrial / no industrial)

INNOVACION

(Industria / no industrial)

EVALUACION PRE-APROBACION

(Industria: RCT- Registros)

APROBACION (agencias reguladoras)

IMPLEMENTACION PRACTICA CLINICA(guias clinicas,...)

RE-EVALUACION (industria, medicos investigadores, sociedades cientificas,..)

Beneficiosglobales

Dinero / Riesgo

Tiempo / Riesgo

Lenta penetración( tiempo de patente)

Dinero / Riesgo

Riesgo

Riesgo

IDENTIFICACION PROBLEMA DE SALUD

INVESTIGACION

(Industrial / no industrial)

INNOVACION

(Industria / no industrial)

EVALUACION PRE-APROBACION

(industria: RCT- Registros)

APROBACION (agencias reguladoras)

IMPLEMENTACION PRACTICA CLINICA(guias clinicas,...)

RE-EVALUACION (industria, medicos investigadores, sociedades cientificas,..)

El ciclo de los nuevos farmacos-dispositivos:Un largo y costoso camino

$ 1.700 mill

Alto coste por paciente en los ensayos

Coste por paciente = $48,000

Menor eficiencia de los ensayos

ES MAS CARO Y DIFICIL DEMOSTRAR SUPERIORIDADRESPECTO A TRATAMIENTOS PREVIOS

La limitada vida de las patentes y el proceso regulatorio

• Las patentes duran 20 años desde su registro• Desarrollo del farmaco, fase III, regulacion y aprobacion se

toman 15 años • Esto conduce a fases II y III precipitadas con decisiones a

veces erroneas “go/no go”• Una vida de patente de 10 años tras aprobacion evitaria

ensayos fallidos

• FDA: Evaluacion 303 dias (185-372), aprobacion 435 dias– 75% aprobadas (50% aprobadas inicialmente)

• EMA: 366 dias (310-445)

APROBACION-REGULACION = BUROCRACIA

La investigación industrial se ve amenazada:

Altas exigencias regulatoriasCostos muy elevados de los estudiosLicencias cortas en relación a tiempos de ensayosPenetración lenta en mercadoPrecios cada vez mas ajustados

Por ello, la investigación industrial esta:

Orientada a dispositivos o fármacosIntereses propiosExigencia de resultados a corto-medio plazoCondicionada y controlada por la industriaMonopolizada por una elite de investigadores

Investigación bio-médica

con fondos públicos

Los hospitales deben ejecutar y generar conocimiento

-Formación en investigación básica a los clinicos (liberaciones,....)

-Becas post-MIR-Interesar a los básicos en la clínica-Mas peso de investigación en criterios de acceso a plazas asistenciales-Reconocer los méritos de investigación- Intredisciplinariedad e investigación en redes

INVESTIGACION CLINICA EN ESPAÑA

Fondos reducidos y muy competitivos

Favorece a grupos vinculados a la Universidad(endogamia, servilismo, nepotismo,……)

Favorece a grupos ya consolidados

Dependencia política de turno

Premia la investigación básica sobre la clínica

MECENAZGOEmpresas privadas e investigación

-La industria desarrolla cada vez mas su propia investigacion para el desarrollo de nuevos farmacos y dispositivos

-Los costos de esa investigacion son cada vez mayores (x 10-20 veces los de un estudio independiente similar)

-La investigacion es menos atractiva para el medico clinico

-La financiacion publica de investigacion se centra en basica, genomica, proteomica, ......

- Investigación de interes clinico no comercialmente interesante se queda por hacer,....

-Institución similar al NIH americano

-Mas inversión en investigacion clínica

-Proyectos trans-nacionales en toda la UE

-Colaboración con industria farmacéutica

-Financiación de múltiple origen(gobiernos, aseguradoras, industria, .....)

-Institución similar al NIH americano

-Mas inversión en investigacion clínica

-Proyectos trans-nacionales en toda la UE

-Colaboración con industria farmacéutica

-Financiación de múltiple origen(gobiernos, aseguradoras, industria, .....)

Implicar a todos los agentes e integrar la investigación con la asistencia clínica

Instituciones de investigacion

ReguladorIndustria

Comunidad clinica

Pacientes y sociedad

Agencias de gobiernoy otros financiadores

ASISTENCIA INVESTIGACION

Industria farmaceutica-dispositivos Servicios de Salud – Ag. reguladoras

Intitutos de investigacion / Soc. y Secc. cientificasRedes hospitalarias de investigacion

Registros Ensayos aleatorizados

Aprobación y extensión de uso de la innovaciónbajo principios de seguridad, efectividad y eficiencia

INNOVACION +

+

+

Varios estudios en uno: El modelo del DAPT study ¡¡ 26.000 pacientes ¡¡

Colaboracion instituciones publico/privadas de investigacion + industria

Investigación en el XXI

Las nuevas tecnologías y las nuevas ideas al servicio de la

investigación

Monocéntrica

Alianza estable - ocasional de 2 centros

Red convergente con coordinación unicéntrica

Red plenamenteinteractiva multinodal

Evoluciónen investigaciónclínica

La gran saga germana de los

ISAR trials

SWEDEHEART

“La interdisciplinariedad es necesaria pues la realidad no tiene la culpa de los planes de estudios

de las universidades”

Un proyecto para TAVI del NIHCardiologia Interv. Imag. Clin.Cirugia cardiovascularRadiologiaInternaGeriatriaEnfermeriaIngenieriaInformaticaAsistente social

El Smartphone y la tecnología WirelessEnormes posibilidades para la investigación

Micro-mecenazgoInvestigación de interés publico

financiada por la gente

Investigación independiente

en cardiología

intervencionista

¿ Por que hacerla ?Evidencias no tan evidentes

Aprobaciones basadas en ensayos aleatorizados – Pequeños o sin representacion de ciertos subgrupos o

indicaciones– Objetivos no clinicos (surrogados) o clinicos “blandos”– Corto seguimiento– Control no “gold” estandar– Ausencia de placebo correcto (sham proc.)

Aprobaciones basadas en registros

Aprobaciones basadas en opiniones de un panel (C)

¿ REPRODUCIBILIDAD ?

Cuestiones clínicas no resueltas y/o no interesantes para la industria

DES vs. BMS en octogenarios

Uso de beta-bloqueantes pre-ICP 1ª

Cuestiones clínicas no resueltas y/o no interesantes para la industria

Cuestiones clínicas no resueltas y/o no interesantes para la industria

Oclusiones totalesintrastent

Registro TORO (Dr Rumoroso)

Cierre percutaneo CIAs grandes

Registro REPERA(Dr Hernandez)

Terapia celular en C. Isquemica Estudio PROGENITOR(Dra Jimenez Quevedo)

Uso actual Rotablator Registro WILMA (Drs. Moreiras y Palazuelos)

Terapia en ICPde rescate

Registro RESPIRE(Drs Sadaba y Subinas)

Comparaciones aleatorizadas entre dispositivos no promovidas por la industria

Comparaciones aleatorizadas entre dispositivos en contextos clínicos específicos

SES vs. EES en CTO

EES vs. BMS en infarto

Comparaciones entre nuevos dispositivos en contexto original

Evaluar tecnologías con resultados todavía no claros y no contrastados a gran escala

Trombectomia7.244 pacientes

Registro aletorizado Sueco(dentro del SWEDEHEART)

Actividad asistencial sistematica en registro

Aleatorizacion pre-uso de una tecnologia(uso / no uso; uso de vieja / nueva; .... )

Evolucion clinica sistematica en registro

Registros con aleatorizaciónAlternativa disruptiva a los RCT

Ensayos

Registros

Gold estandarElimina confusores

Alta selección de centros y pacientesObjeivos surrogados o clinicos no durosLargo tiempo de realizacionCarisimosLimitada reproducibilidad en practica real

Poblacion menos seleccionadaMas reproducibilidadObjetivos clinicos durosSeries muy amplis aconsecutivasBaratos en general

Calidad deficiente de datosFalta de ciertas variablesfactores confusoresAnalisis multivariante de limitado valor

El estudio es rigurosamente aleatorizado Tamaño amplio, alto poder clinico, analisis de subgruposPlena reproducibilidadMulticentrico a escala nacionalMas barato y rapido

Diseños simplesMenos informacion en ciertos parametros que un RCT(solo disponibles variables de uso habitual)

Registro con Aleatorización

Comparar tecnologías “vieja / nueva” en contextos no abordados en ensayos

21 centros, 770 pacientes

16 centros, 700 pacientes pareados

Registros de disponibilidad pareada

DES de 1ª vs. 2ª generaciónen el tronco

DES de 1ª vs. 2ª generaciónen el infarto

Penetración de nueva tecnología

Periodo uso vieja tecnica Periodo uso nueva tecnicaCasos consecutivos retros. Casos consecutivos retro /prosp.

Cortetemporal

Registros de disponibilidad pareadaComparación no aletorizada con reducción de sesgos de selección

Uso de “vieja” tecnología

Registros nacionalesde uso de nuevastecnologías

-Resultados en prácticaclínica real

-Resultados en subgrupos especiales

-Estudio de complicaciones infrecuentes

Registros nacionalesde uso de nuevastecnologias

20 centros, 23.500 pacientes

34 centros, 4.768 pacientes

2007

2009

-Resultados en practica

-Resultados en subgrupos especiales

- Uso “off-label”

-Complicaciones infrecuentes(trombosis tardía con DES)

ICP y Cirugia en el tronco común

Registro nacional de intervenciones en contexto especifico

PI: Drs. Baz, Pinar, Mauri, Albarran

Línea temática de estudios

Validación de un ALM por IVUS en el tronco

Impacto del IVUS en la PCI con DES del tronco

22 centros; 354 pac

37 centros1.100 pac

Familia de estudios RIBS I a VIDr F. Alfonso

Línea temática de estudios en fases

Tratamiento optimode reestenosisde: BMS, DES,....con: B, BMS, DEB, DES

Múltiples estudios en bifurcacionesGrupo CORPAL

Línea temática de estudios

Uso de dispositivos en contextos nuevos

Multiples estudios en infartoGrupo GRACIA

Linea temática de estudios

Cuestiones clínicas no planteablesen general por la industria

Evaluacion de periodos mas cortos de antiagregacion dobletras implante de DES:-retrospectivo 12 meses -prospectivo 6 meses

6 meses vs. 12 meses1.268 vs. 1.268 pareados

Cuestiones clinicas no planteablesen general por la industria. “Muy baja casuistica local”“Tecnica industrialmente huerfana”

Evaluacion de resultados a muy largo plazo de la ablacion septal con etanol en la MCHO

Seguimiento a mas de 10 años de 45 pacientes en 5 centros

Investigación en modelo animal

Respuesta biológica a BMS, DES, DEB,……………………………………………

Claves para un proyecto multicéntrico independiente

DiseñoFinanciación

Implicación de centros

Inclusión de casuística/datos

Análisis

Redacción de resultados

Comunicaciones

Publicación

Originalidad, “focus”, implicar

Contacto personal continuo,contibucion flexible

Seguimiento y apoyo continuo

No demoras innecesarias(estadisticas < 1 mes)¡Evitar apilarlo en el olvido¡

Agilidad y marcar fechas¡ COMPROMISO ¡¡ Generosidad y rigor en las autorías ¡

La frustración de los proyectos inacabados: ¡¡ todo estudio tiene su momento ¡¡

DiseñoFinanciación

Implicación de centros

Inclusión de casuística / datos

Análisis estadístico

Redacción de resultados

Comunicaciones

PublicaciónFase mas vulnerable

Exito

Las claves de la investigación independiente mínimamente o nada financiada

• Objetivo claro, original y de implicacion práctica

• Proyecto sencillo, alterar en lo mínimo la práctica habitual

• Solicitar la información precisa y esencial

• Contribucion flexible individualizada, “mejor poco bueno que mucho malo”

• Contacto, apoyo, complicidad durante inclusión y seguimiento

• Compromiso de difusión y publicación

• Autorias amplias, ordenadas por contribución

Las limitaciones,….

Esfuerzo personal muy elevado

Financiación escasa o nula

Colaboraciones altruistas o poco remuneradas

Monitorización de datos escasa o nula

Análisis estadístico de calidad variable

Capacidad de publicación limitada

2010

Programade reconocimientoa estudios multicentricosde la SHCI

Ecosistema de Investigación

Comité científico

En desarrollo,...

Solicitud y evaluación de propuestas científicas: asesoramiento

Creación simple de los CRF mediante plantillas excel

Gestión simple de datos

• El sistema dispone de herramientas sencillas para generar estadísticas descriptivas, crear subgrupos de pacientes y exportar la información para su análisis

Apoyo y asesoramiento estadístico

Traducción y revisión de manuscritos

-Elevar el nivel cultural social para generar mayor reconocimiento del científico

-Instrucción científica en las facultades

-La Universidad debe ser organo principal de la investigación (= Alemania) y no solo dispensadora de titulos y de enseñañnza profesional.

-Fomentar periodos de formación en el extranjero

-Mejorar el reconocimiento socio-politico de la investigación

-Introducir en el MIR los creditos de investigación

-La Universidad necesita cambio radical (= EEUU, EU, Canada)

-Incorporar a los IIS la innovación (patentes, spin-off, start-up) y potenciar la relación con empresas biomédicas.

¿ Como mejorar la investigación en España?

S. Ramón y Cajal

1912

J. Rodes

2012

¿ Como mejorar la investigación en España?

-Elevar el nivel cultural social para generar mayor reconocimiento del cientifico

-Instrucción cientifica en las facultades

-La Universidad debe ser organo principal de la investigacion (= Alemania) y no solo dispensadora de titulos y de enseñanza profesional.

-Fomentar periodos de formación en el extranjero

-Mejorar el reconocimiento socio-politico de la investigación

-Introducir en el MIR los creditos de investigación

-La Universidad necesita cambio radical (= EEUU, EU, Canada)

-Incorporar a los IIS la innovación (patentes, spin-off, start-up) y potenciar la relación con empresas biomedicas.