reacciones de adición-eliminación de complejos

Universidad de Oviedo

Departamento de Química Física y Analítica

Área de Química Física

Reacciones de adición-eliminación de complejos

organometálicos y/o agua a disulfuro de carbono,

ésteres, amidas y péptidos: Un estudio teórico.

Tesis Doctoral

por

Violeta Yeguas García

2009

Resumen

En esta Tesis se han tratado, por medio de los métodos de la química

computacional, tres tipos importantes de procesos de adición-eliminación a

enlaces dobles carbono-heteroátomo: 1) Reacción de hidroxocomplejos

carbonílicos de Mo y Re con disulfuro de carbono, ésteres y amidas; 2)

Hidrólisis de oligopéptidos promovida por un complejo acuoso de Pd(II); 3)

Hidrólisis de un éster en presencia de β-ciclodextrina.

Para todos los casos abordados se ha llevado a cabo un estudio

mecanístico utilizando métodos de la Teoría del Funcional de la Densidad

(B3LYP, B1B95, B3PW91, M05, TPS, TPSSh, PBE) y también, en algún

caso concreto, métodos ab initio de la teoría de la Estructura Electrónica (RI-

MP2). Estos métodos se combinaron con bases split-valence de calidad doble-

ξ (6-31+G, 6-31+G(d,p) y aug-cc-pVDZ) y triple-ξ (def2-TZVP y def2-

TZVPP) y Potenciales Efectivos de Core relativistas para los metales (LAN y

SDD). La influencia del disolvente se ha tenido en cuenta mediante

metodologías híbridas continuas (PCM/UAHF, COSMO) o bien mediante

metodologías híbridas discretas (QM/MM). El tratamiento de las propiedades

dinámicas de los sistemas de estudio se llevó a cabo, en los casos en los que

fue preciso, mediante simulaciones clásicas de DM.

Las conclusiones obtenidas permiten una adecuada racionalización de

los resultados experimentales disponibles y, mientras que en los tipos de

procesos 1) y 2) la información obtenida puede servir como guía para el

diseño de procesos de adición-eliminación más eficientes, la obtenida en el

caso 3) es valiosa de cara a establecer un protocolo de actuación para el

tratamiento teórico de los procesos en reactores moleculares.

Summary

In the present work, three important types of addition-elimination

processes have been studied by means of computational chemistry methods:

1) Reaction of hydroxo-carbonyl complexes of Mo and Re with carbon

disulfide, esters, and amides; 2) Hydrolysis of oligopeptides promoted by a

palladium(II) aqua complex; 3) Ester hydrolysis in the presence of β-

cyclodextrin.

In all the cases, the mechanistic study has been performed by

employing Density Functional Methods (B3LYP, B1B95, B3PW91, M05,

TPS, TPSSh and PBE) and also, for some concrete issues, ab initio methods

of Electronic Structure Theory (RI-MP2). These methods have been used

along with several split-valence basis sets of valence doble-ξ (6-31+G, 6-

31+G(d,p), and aug-cc-pVDZ) and triple-ξ (def2-TZVP and def2-TZVPP)

quality in conjunction with relativistic Effective Core Potentials (LAN and

SDD) for metal atoms. The solvent effect has been introduced by using hybrid

continuum methods (PCM-UAHF and COSMO) as well as hybrid discrete

methods (QM/MM). The dynamical properties of the systems have been taken

into account by means of classical MD simulations when needed.

The resultant conclusions allow an adequate rationalization of the

available experimental evidences. In the case of the processes type 1) and 2)

the obtained information could be of interest in designing new and more

efficient addition-elimination reactions, whereas for the process type 3) it

could be valuable to establish a protocol for the theoretical treatment of

processes in molecular reactors.

Agradecimientos

Con estas palabras quiero expresar mi más sincero agradecimiento a

todos aquellos que han hecho que esta Tesis Doctoral sea posible.

En primer lugar, dar las gracias a mis directores, Ramón López

Rodríguez y Pablo Campomanes Ramos, por dedicarme su tiempo,

transmitirme sus conocimientos y solventar mis dudas.

También me gustaría agradecer a los compañeros del grupo de

Modelización de la Reactividad Química con los que he coincidido a lo largo

de esta etapa por ofrecerme, en todo momento, su ayuda y apoyo: Tomás L.

Sordo, Mª Isabel Menéndez, Dimas Suárez, Natalia Díaz, Diego Ardura,

Haydée Valdés, Ernesto Suárez, Jefferson Méndez, Elkin Tílvez y Cristina

Iglesias.

Quiero darle las gracias a Manuel F. Ruíz-López por todo lo que he

aprendido (y seguiré aprendiendo) trabajando a su lado así como por el buen

trato recibido en mis dos estancias en Nancy.

También me gustaría corresponder a algunas de las personas que he

ido conociendo a medida que iba descubriendo este mundo de la

investigación. En particular a Bea, compañera infatigable en Nancy I, a

Delphine por su hospitalidad y simpatía, a Hassan por su buena disposición y

a los compañeros de los cursos de doctorado.

No puedo olvidarme de todos los amigos de la Facultad, que han hecho

mucho más entretenido el venir a trabajar: Antonio; los amantes del café:

Miguel, Berto, Montejo y Adri; y las niñas de orgánica: Pame, Elena, Paula,

Ana, Patri, Noemí y Estefi. Gracias por las risas en los cafés, en las comidas,

en las reuniones de los viernes, etc., y por todo lo que hemos compartido en

estos años.

También debo agradecer a mis amigos que viven (tan tranquilos) al

margen de la ciencia por todo lo que me han aguantado y por todos los buenos

momentos que hemos vivido.

Asimismo, a Rubén por el cariño y apoyo de estos últimos meses.

Para terminar me gustaría dar las gracias a mi familia: A mi abuela por

darme su ternura y su cariño. A mis padres porque a ellos les debo (y deberé

siempre) todo lo que soy. Espero que me lo cobren a bajo interés.

A mis padres

.

- I -

Índice general

1 INTRODUCCIÓN 1

1.1 Reacciones de adición-eliminación a enlaces dobles carbono-

heteroátomo 1

1.2 Reactividad de hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re 6

1.2.1 Adición a ésteres 7

1.2.2 Adición a amidas 8

1.2.3 Adición a disulfuro de carbono 9

1.3 Hidrólisis regioselectiva de péptidos mediante complejos acuosos

de Pd(II) 12

1.3.1 Estudios teóricos previos 15

1.4 Hidrólisis de ésteres en presencia de β-ciclodextrinas 16

1.4.1 Estudios teóricos previos 21

1.5 Objetivos del presente trabajo 22

2 MÉTODOS 25

2.1 Métodos de la Química Cuántica 25

2.1.1 Ecuación de Schrödinger independiente del tiempo 25

2.1.2 Aproximación de Born-Oppenheimer 27

2.1.3 Superficies de energía potencial 31

2.1.3.1 Optimización de geometrías 33

2.1.3.2 Caminos de reacción 36

2.1.4 Teoría de Hartree-Fock-Roothaan 37

2.1.4.1 Ecuaciones de Hartree-Fock 37

II ÍNDICE GENERAL 2.1.4.2 Aproximación de Roothaan 40

2.1.4.3 Funciones de base 42

2.1.5 Energía de correlación 48

2.1.6 Teoría del funcional de la densidad 50

2.1.6.1 Ecuaciones de Kohn-Sham 51

2.1.6.2 Funcionales de intercambio y correlación 55

2.1.7 Análisis termodinámico 62

2.1.8 Análisis NBO de la función de onda 66

2.2 Métodos de la Mecánica Molecular 69

2.3 Métodos mixtos: Efectos del entorno 74

2.3.1 Métodos híbridos discretos: QM/MM 76

2.3.2 Métodos híbridos continuos 78

2.3.2.1 Modelo PCM 79

2.3.2.1.1 Modelo COSMO 81

2.4 Métodos de la Dinámica Molecular 82

2.4.1 Valores iniciales 83

2.4.2 Condiciones de periodicidad 84

2.4.3 Método de las sumas de Ewald 86

2.4.4 Integración de las ecuaciones de Newton 90

2.4.5 Escalado de temperatura y presión 93

3 DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS 95

3.1 Reactividad de hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re 95

3.1.1 Adición al acetato de fenilo 95

3.1.2 Adición a la formamida 100

3.1.3 Adición a β-lactamas 102

3.1.4 Adición al disulfuro de carbono 106

3.2 Hidrólisis regioselectiva de péptidos mediante complejos acuosos

ÍNDICE GENERAL III de Pd(II) 110

3.3 Hidrólisis de ésteres en presencia de β-ciclodextrinas 118

4 PUBLICACIONES Y MANUSCRITOS 125

4.1 The Importance of a Conformational Equilibrium on the

Reactivity of Molybdenum and Rhenium Hydroxo-Carbonyl Complexes

Toward Phenyl Acetate: A Theoretical Investigation 126

4.2 A Theoretical Study of the Cleavage of the Amide Bond of

Formamide by Attack of the Hydroxyl Ligand in [Mo(OH)(η3-

C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] Complexes 134

4.3 Ring Opening at N1-C2 Bond of Azetidin-2-Ones by a

Molybdenum Hydroxo-Carbonyl Complex: Evidence from a

Computational Study 142

4.4 A Theoretical Study on the Reactivity of a Rhenium Hydroxo-

Carbonyl Complex Toward β-Lactams 151

4.5 Reactivity of a Rhenium Hydroxo-Carbonyl Complex Toward

Carbon Disulfide: Insights from Theory 160

4.6 Understanding Regioselective Cleavage in Peptide Hydrolysis by

a Palladium(II) Aqua Complex: a Theoretical Point of View 170

4.7 Modeling Reactions in Molecular Reactors: Ester Hydrolysis in

a β-Cyclodextrin as a Test Case 214

5 CONCLUSIONES 245

6 BIBLIOGRAFÍA 251

- IV -

- V -

Índice de Figuras

1.1 Proceso de adición-eliminación por etapas a un enlace doble

C=O………………………………………………………….………………...2

1.2 Proceso de adición-eliminación concertado a un enlace doble

C=O………………………………………………………………...………….2

1.3 Propuestas mecanísticas para la adición de complejos metálicos, Mn, a

enlaces dobles C=O…………………………………………………………...5

1.4 Esquema de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re…………7

1.5 Esquema de la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y

Re con el acetato de fenilo……………..……………………………………...8


Re con la formamida…………………..……………………………………....8


Re con distintos derivados β-lactámicos……………...…………………….....9

1.8 Representación esquemática del hidrosulfurocomplejo de

Re…………………………..………………………………………………...11

1.9 Propuesta mecanística para la síntesis de hidrosulfurocomplejos

carbonílicos de Mo y Re a partir de la reacción de hidroxocomplejos

carbonílicos de Mo y Re con CS2……………………………………............12

1.10 Enlace del ión Pd(II) a la cadena lateral de la Met y etapas de

coordinación del grupo NH desprotonado en el esqueleto peptídico upstream

desde el punto de anclaje……………………………………….……………14

VI ÍNDICE DE FIGURAS 1.11 Modos de complejación hidrolíticamente activos propuestos por los

experimentales para las secuencias Gly∼Gly-Met y Gly~Pro-

Met…………………………………………….……………………………..14

1.12 A) Representación esquemática de un enlace α(1,4) interglucosa entre

dos unidades de glucosa. B) y C)Vistas desde arriba y frontal de una β-CD,

respectivamente………………………………………………………………18

1.13 Propuesta mecanística para la hidrólisis de ésteres en CD…..............19

2.1 Condiciones periódicas de contorno………………………………....85

2.2 Representación de la división de la densidad de cargas (se han

utilizado diferentes colores para indicar el sentido de la carga). A: partículas

discretas, B: partículas discretas rodeadas de una nube de carga (gaussiana) de

igual magnitud pero de signo contrario. C: Nubes de carga (gaussianas)

centradas en las posiciones de carga originales con carga de igual magnitud y

sentido que las partículas originales……………………………………...….88

3.1 Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Mo)

para la reacción entre el [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y acetato de

fenilo………………………………………………………………………....97

3.2 Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Re)

para la reacción entre [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] y acetato de

fenilo…………………………………………………………………….…...98

3.3 Interacciones “donor-aceptor” en la base NBO para el TS

determinante de la velocidad de la reacción entre el complejo [Mo(OH)(η3-

C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y el acetato de fenilo. Se incluyen también entre

paréntesis y en kcal/mol las energías de perturbación de segundo orden

correspondientes………………………………………………………….….99

3.4 Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ para Mo) para

ÍNDICE DE FIGURAS VII la reacción entre [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y formamida en

CH2Cl2……………………………………………………………………...100

3.5 Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ para Re) para

la reacción entre [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] y formamida en

CH2Cl2……………………………………………………………………...101

3.6 Representación esquemática de la ruta más favorable encontrada para

la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con la 2-

azetidinona………………………………………………………...………..102

3.7 Representación esquemática de la ruta más favorable encontrada para

la reacción del hidroxocomplejo carbonílico de Mo con la N-sulfonato-2-

azetidinona………………………………………………………………….104

3.8 Representación esquemática de la ruta mecanística más favorable

encontrada a nivel PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Mo) para

la reacción entre 3-formilamino-N-sulfonato-2-azetidinona y [Mo(OH)(η3-

C3H5)(CO)2(N2C2H4)] en CH2Cl2. Las energías de Gibbs en disolución se

incluyen entre paréntesis expresadas en kcal/mol………………….………105

3.9 Representación esquemática de la ruta mecanística más favorable

encontrada a nivel PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Re) para la

reacción entre 3-formilamino-N-sulfonato-2-azetidinona y

[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] en CH2Cl2. Las energías de Gibbs en disolución se

incluyen entre paréntesis expresadas en kcal/mol……………………...…..105

3.10 Vista esquemática de los mecanismos de reacción encontrados para la

reacción [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 → [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS al

nivel B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para el Re) utilizando el modelo de

solvatación PCM-UAHF. Los valores entre paréntesis son las energías libres

de Gibbs en disolución expresadas en kcal/mol...………………………….107

VIII ÍNDICE DE FIGURAS 3.11 Perfil energético en disolución que involucra las especies críticas más

significativas para la reacción entre [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] y CS2 para dar

[Re(SCH3)(CO)3(bipy)] y COS calculado a nivel B3LYP/6-31+G(d,p)

(LANL2DZ + f para Re). Las energías libres de Gibbs en disolución para los

funcionales TPSS y TPSSh se muestran entre paréntesis y entre corchetes

respectivamente……………………………………………………………..110

3.12 Superposición de las estructuras más representativas de cada cluster

derivadas de los análisis de clustering de las simulaciones de MD. El grosor

de los modelos se corresponde con el número de snapshots

representados………………………………………………………..………113

3.13 Perfil de energía libre de Gibbs en disolución acuosa para el proceso

hidrolítico de la secuencia GlyGlyMet catalizado por el ión Pd(II) al nivel

B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ para Pd)….……………………….………...116

3.14 Perfil de energía libre de Gibbs en disolución acuosa para el proceso

hidrolítico de la secuencia GlyProMet catalizado por el ión Pd(II) al nivel

B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ para Pd). También se incluyen las geometrías

de las especies químicas más significativas solamente con las aguas que

intervienen en el proceso reactivo para una mejor visión…………………..117

3.15 Perfil de energía libre a nivel B3LYP/6-31G(d) correspondiente a los

mecanismos de reacción para la hidrólisis asistida del p-nitrobenzoato de

metilo en medio acuoso neutro (modelo implícito) y geometrías optimizadas

de las especies. Las distancias más relevantes se expresan en Å……...……119

3.16 Análisis de las trayectorias MD de los TSs en β-CD acuosa. Los

puntos representan las posiciones instantáneas de los átomos C carbonílico y

N del grupo nitro directamente enlazados al anillo de fenilo con respecto al

centro de masas de la macrocavidad. Se representan los planos XZ y YZ. Se

dibuja una única estructura arbitraria para la CD para una mayor

ÍNDICE DE FIGURAS IX claridad……………………………………………………………….……..122

3.17 Funciones de distribución radial para los enlaces de hidrógeno entre

uno de los H de las aguas reactivas y los átomos de oxígeno de las aguas del

disolvente…………………………………………….……………………..123

3.18 Estructuras tridimensionales típicas para TSc y TS2 en un punto de la

trayectoria MD. Los ángulos se expresan en grados……………..…………124

- 1 -

1 Introducción

La gran variedad de reacciones químicas que pueden experimentar los

diversos compuestos orgánicos conocidos se suelen clasificar en reacciones de

sustitución, adición a enlaces múltiples, β-eliminación, reagrupamiento,

oxidación-reducción y combinación de las anteriores. Dentro del segundo tipo

de transformaciones, los procesos de adición-eliminación a enlaces múltiples

carbono-heteroátomo son particularmente interesantes por su implicación en

numerosos procesos químicos y bioquímicos, por lo que han sido y siguen

siendo muy investigados. En este capítulo presentaremos las generalidades de

esta clase de reacciones para luego profundizar en aquellas que han sido

objeto de estudio en la presente Tesis Doctoral.

1.1 Reacciones de adición-eliminación a enlaces

dobles carbono-heteroátomo

Las reacciones de adición-eliminación son aquellas en las que a la

adición de una especie química sigue la eliminación de otra. En la Figura 1.1,

a modo de ejemplo, se recoge la adición de la especie HY a un enlace doble

C=O que contiene dos grupos adyacentes A y B. En este tipo de reacciones se

engloban los procesos de adición-eliminación a enlaces dobles C=O, C=N y

C=S. El sistema π de estos enlaces presenta una región de elevada densidad

electrónica que, en el caso de los enlaces C=O y C=N, se encuentra

fuertemente polarizada de tal modo que una especie nucleofílica se adicionaría

al átomo de carbono del enlace doble carbono-heteroátomo mientras que un

electrófilo lo haría al átomo de oxígeno o nitrógeno de dicho enlace. Las

2 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN adiciones a los enlaces C=S son mucho menos comunes y debido a la menor

polarización de este enlace también podría ocurrir que el electrófilo se

adicionara al carbono y el nucleófilo al azufre [1].

Figura 1.1. Proceso de adición-eliminación por etapas a un enlace doble C=O.

Las reacciones de adición-eliminación pueden transcurrir bien por

etapas, mediante la formación de un intermedio tetraédrico como aparece

reflejado en la Figura 1.1, o bien de forma concertada (véase Figura 1.2).

Figura 1.2. Proceso de adición-eliminación concertado a un enlace doble C=O.

Ambos mecanismos fueron corroborados por el grupo de Prof. S.

Yamabe al investigar diferentes adiciones sobre derivados de ácidos

carboxílicos en fase gas mediante métodos semiempíricos [2]. La conclusión

alcanzada fue que el mecanismo de reacción depende de la naturaleza de los

grupos adyacentes A y B. La aparición del intermedio tetraédrico se asocia

con una diferencia de energía relativamente grande entre el orbital *C Oπ − del

carbonilo (LUMO) y el orbital *C Bσ − del enlace C-B (LUMO+1). Si la

diferencia energética entre ambos orbitales moleculares es relativamente

pequeña, lo que frecuentemente se asocia con un enlace C-B débil, el proceso

es concertado. Sin embargo, existen estudios espectroscópicos experimentales

de desplazamiento nucleofílico en fase gas que sugieren que los haluros de

acilo experimentan adiciones nucleofílicas vía intermedio tetraédrico para un

amplio rango de nucleófilos [3].

La reacciones de hidrólisis de ésteres, amidas y péptidos, en las que el

ADICIÓN-ELIMINACIÓN A ENLACES DOBLES CARBONO-HETEROÁTOMO 3 agua se adiciona al enlace C=O, son ejemplos de procesos de adición-

eliminación que han atraído y siguen atrayendo mucha atención debido a su

presencia en numerosas transformaciones tanto químicas como bioquímicas.

La mayoría de estas reacciones requieren tiempos de reacción demasiado

largos en medio neutro; por ejemplo, la hidrólisis de un enlace peptídico a pH

7 y 25º C tiene un tiempo de vida medio de siete años [4]. Ésto hace que sea

necesario el uso de catalizadores. Con este fin pueden utilizarse ácidos, que

actúan sobre el sustrato haciéndolos más susceptibles al ataque, o bases, que

catalizan convirtiendo la especie HY en un nucleófilo más potente Y-. No

obstante, tanto los catalizadores ácidos como básicos pueden resultar muy

agresivos y desnaturalizar los sustratos, que en muchas ocasiones son

delicados, requiriendo, por tanto, el uso de condiciones más suaves tanto de

pH como de temperatura.

Por ello, se han propuesto otras estrategias para llevar a cabo dicha

hidrólisis de manera más eficiente. Una de las más activas consiste en utilizar

iones de metales de transición en forma de iones libres [5-8], coordinados a

proteínas y enzimas o como complejos metálicos que imitan a metaloenzimas

hidrolíticas [8-16]. Los iones metálicos no sólo son capaces de activar los

sustratos de las reacciones hidrolíticas, sino también el reactivo agua mediante

la conversión de su constituyente OH en un potente metalo-nucleófilo M-OH

[17-19]. La síntesis de complejos metalo-nucleófilos M-OH, también

llamados hidroxocomplejos, es de gran interés por sus aplicaciones como

metaloenzimas hidrolíticas y también debido a la rica reactividad que

presentan estos compuestos y que está centrada en el grupo OH. Esta

reactividad puede además aprovecharse en procesos catalíticos de utilidad

industrial y en la química de materiales [20-31].

Los estudios sobre la reactividad de hidroxocomplejos

organometálicos son escasos [32-37]. El primer caso fue descrito por

Bergman y Woerpel al observar que un hidroxocomplejo de Ir reaccionaba

4 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN con acetileno [18]. Posteriormente, se encontró que un hidroxocomplejo de Os

insaturado reaccionaba también con acetileno así como con otros electrófilos

[35]. Los patrones de reactividad encontrados en estos procesos son similares

a los presentados recientemente en el caso de alcoxo o amidocomplejos que

contienen metales de transición de los grupos 8-10 [19, 21, 22, 38-41]. En los

últimos años, se ha comenzado a investigar la química de los

hidroxocomplejos de fragmentos de metales de transición de los grupos 6 y 7,

que hasta entonces había permanecido inexplorada. En particular, un buen

número de investigaciones recientes han abordado la síntesis y reactividad de

hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re [17, 42-45].

Por otra parte, otro atractivo de la utilización de metales en las

reacciones de hidrólisis y que es de gran aplicación al trabajar con péptidos y

proteínas es la posibilidad de lograr un anclaje específico del ión o del

complejo metálico para luego promover el proceso de adición-eliminación de

forma selectiva. Una vez roto el enlace amida, el ión o complejo metálico se

elimina fácilmente. Además, sólo se requieren cantidades equimolares o un

ligero exceso de sustrato, con lo que son útiles en diferentes aplicaciones

bioquímicas [46]. El diseño y la síntesis de nuevos complejos organometálicos

capaces de promover de forma selectiva la ruptura hidrolítica del enlace amida

en péptidos y proteínas están en continuo auge [8]. En este sentido, se han

llevado a cabo rupturas selectivas del enlace amida promovidas por distintos

metales como Ce(IV), Co(II), Co(III), Cu(II), Mo(IV), Ni(II), Pd(II), Pt(II),

Zn(II) y Zr(II) [8, 47-52]. En particular, los complejos de Pd(II) han sido muy

investigados porque se han mostrado como agentes inorgánicos muy eficaces

en la ruptura de péptidos y proteínas.

En la literatura se han propuesto básicamente cuatro tipos de

mecanismos de adición de complejos metálicos a sistemas que contienen

enlaces dobles C=O tales como ésteres, amidas, péptidos y proteínas (véase

Figura 1.3) [8, 9]. En el primero de ellos el metal activa el grupo hidroxo

ADICIÓN-ELIMINACIÓN A ENLACES DOBLES CARBONO-HETEROÁTOMO 5 coordinado, que es el responsable del ataque nucleofílico intramolecular sobre

el enlace carbonílico (Figura 1.3 (A)). El segundo caso es un mecanismo de

tipo disociativo en el que el resto metálico activa el enlace carbonílico por

coordinación de tal modo que aumenta la susceptibilidad del carbono

carbonílico hacia el ataque nucleofílico por parte del anión hidróxido (Figura

1.3 (B)). La tercera propuesta es una combinación de las dos anteriores en la

que el grupo metal-OH actúa simultáneamente como nucleófilo y como ácido

de Lewis (Figura 1.3 (C)). El cuarto caso es similar a la situación anterior pero

con una molécula de agua externa, presente en el medio de reacción, que

asiste el proceso (Figura 1.3 (D)).

Figura 1.3. Propuestas mecanísticas para la adición de complejos metálicos, Mn, a enlaces

dobles C=O.

Aunque una buena parte de los procesos reactivos comentados hasta

aquí tienen lugar en presencia de agua, la mayoría de los disolventes

utilizados en la química tradicional son compuestos orgánicos volátiles, que

son tóxicos, inflamables y están presentes en la muchos de los problemas

medioambientales. La concienciación medioambiental y la preocupación por

la salud y la seguridad comienzan a estar presentes en la mente de todos y ésto

hace que los procesos químicos se traten de realizar bajo estas premisas [53,

54]. En la práctica, ésto supone la búsqueda de innovaciones en el campo de

los disolventes [55]. En este contexto, algunas macromoléculas que son

solubles en agua y que poseen una cavidad hidrofóbica de tamaño

nanométrico pueden resultar de gran utilidad. Este tipo de macromoléculas

permiten solubilizar una gran variedad de compuestos en un medio acuoso

6 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN mediante la formación de complejos de inclusión. Dentro de este marco, las

ciclodextrinas han atraído mucha atención en los últimos años, por lo que en

la presente Tesis hemos abordado el estudio de una reacción típica de la

química, la hidrólisis de un éster, en este tipo de entornos

1.2 Reactividad de hidroxocomplejos

carbonílicos de Mo y Re

Los hidroxocomplejos carbonílicos de molibdeno y renio,

[Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(N-N)] (N-N = fenantrolina (phen)) y

[Re(OH)(CO)3(N-N)] (N-N= dimetil bipiridina (Me2-bipy)), son

particularmente interesantes debido a su gran estabilidad tanto en disoluciones

acuosas como no acuosas. Esta inesperada estabilidad se debe al mecanismo

de transferencia de carga push-pull que transfiere densidad electrónica desde

el ligando hidroxo, fuertemente π-donor, a los ligandos carbonilo, fuertemente

π-aceptores, a través del centro metálico [56-58]. Ambos complejos son

pseudooctaédricos en donde el ligando quelato y dos ligandos carbonilo

ocupan las cuatro posiciones ecuatoriales mientras que el ligando hidroxo se

sitúa en una de las dos posiciones axiales. El ligando alilo, en el caso del Mo,

o bien el tercer ligando carbonilo, para el caso del Re, ocupan la posición axial

restante (véase Figura 1.4). Los fragmentos [Re(CO)3(phen)] y [Mo(η3-C3H4-

Me-2)(CO)2(Me2-bipy)] son reacios a experimentar procesos de disociación,

por lo que resultan adecuados para estudiar reacciones de sustitución en la

posición del grupo hidroxo. Además el carácter saturado y robusto de dichos

fragmentos previene la formación de especies polinucleares, lo que en el caso

del ligando –OH, conllevaría una disminución de su nucleofilia [44]. La fuerte

tendencia a ceder carga, la planaridad y la ausencia de sustituyentes

voluminosos característica de los ligandos quelato contribuye a aumentar la

reactividad del grupo hidroxo. Además, la tendencia a ceder carga es mayor

REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 7 en los quelatos nitrogenados que en aquellos con fósforo o arsina lo que

favorece aún más la nucleofilia del grupo –OH [59, 60].

Figura 1.4. Esquema de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re.

Experimentalmente se ha investigado la reactividad de [Mo(OH)(η3-

C3H4-Me2)(CO)2(phen)] y [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] frente a diversos

electrófilos orgánicos como ésteres, disulfuro de carbono, cetenos,

isocianatos, tioisocianatos, anhídridos, etc [17, 44, 61]. En esta Tesis hemos

centrado nuestra atención en las reacciones de adición a ésteres y al CS2, y a la

par, también hemos investigado la adición a amidas por las razones que

comentaremos posteriormente.

1.2.1 Adición a ésteres

En un estudio experimental reciente sobre la reacción de los complejos

[Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] con el

éster acetato de fenilo en diclorometano se encontró que éstos procesos de

adición-eliminación conducen a la formación de los complejos

[Mo(OC(O)CH3)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y [Re(OC(O)CH3)(CO)3(Me2-

bipy)], respectivamente, y fenol (véase Figura 1.5) [44]. Los resultados

obtenidos indicaron que el complejo de Mo es más reactivo que el de Re ya

que en el primer caso la reacción tardó 8 horas en completarse, mientras que

en el segundo se realizó en 20 horas [44].

8 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN

Figura 1.5. Esquema de la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con el

acetato de fenilo.

1.2.2 Adición a amidas

Los ejemplos de complejos metálicos que promueven la ruptura de

enlaces amida no activados son escasos [62] y, aunque se han hecho grandes

progresos en este campo [46, 63-65], se necesitan aún agentes químicos que

posibiliten dichas rupturas.

Aunque es bien conocido que las amidas son cientos de veces menos

reactivas que los ésteres, la capacidad de los hidroxocomplejos carbonílicos

de Mo y Re para reaccionar con ésteres acetato y provocar la rotura del enlace

sencillo C-O del éster [44], nos hizo preguntarnos si también serían capaces

de promover la ruptura de enlaces C-N en amidas no activadas. Dentro de este

contexto, hemos investigado la reacción entre complejos de Mo y Re y la

formamida (véase Figura 1.6).

Figura 1.6. Esquema de la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con la

formamida.

Estudiar la reactividad de esos complejos frente a la amida cíclica 2-

REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 9 azetidinona o β-lactama y varios de sus derivados (véase Figura 1.7) nos

pareció también importante porque la ruptura hidrolítica del enlace N1-C2 de

estos heterociclos de cuatro miembros está directamente relacionada con la

actividad antibacteriana desarrollada por los fármacos β-lactámicos [66].

Además, se ha demostrado que la hidrólisis de estas amidas constituye

también una fuente para la síntesis de β-aminoácidos, que a su vez son

precursores clave tanto para generar nuevos derivados tales como β-péptidos

como para ser usados como bloques de construcción de antibióticos β-

lactámicos [67-75]. En los últimos años, han empezado a utilizarse con éxito

complejos de metales de transición para romper enlaces amida en péptidos y

proteínas [8]. En particular, se ha encontrado recientemente que un complejo

de Mo puede romper de forma eficiente enlaces amida en péptidos [76]. Ésto

sumado al hecho de que los complejos producto M-carboxilato (M = Mo y

Re), procedentes de la reacción de hidroxocomplejos de Mo y Re con

diferentes electrófilos orgánicos, se pueden desmetalar fácilmente con ácido

tríflico [17] nos motivó a investigar sí los hidroxocomplejos de Mo y Re

pueden utilizarse también de forma eficiente en la ruptura de enlaces amida en

β-lactamas.

Figura 1.7. Esquema de la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con

distintos derivados β-lactámicos.

1.2.3 Adición a disulfuro de carbono

En un estudio experimental reciente se ha encontrado que la reacción

10 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN de los complejos [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y

[Re(OH)(CO)3(bipy)] con disulfuro de carbono (CS2) conduce a la formación

de los complejos hidrosulfuro [Mo(SH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y

[Re(SH)(CO)3(bipy)], respectivamente, y sulfuro de carbonilo (COS) [61].

Los complejos de metales de transición con ligandos hidrosulfuro terminales

son muy interesantes porque presentan una reactividad rica [77], juegan un

papel importante en los procesos de hidrodesulfuración en superficies de

sulfuros metálicos [77-83] y son relevantes en metaloenzimas que contienen

grupos metal-SH en sus centros activos [77, 84-91].

Para las dos reacciones mencionadas anteriormente, se ha observado

que la adición de CS2 a una disolución tanto de [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-

2)(CO)2(phen)] como de [Re(OH)(CO)3(bipy)] en diclorometano y a

temperatura ambiente produce un cambio de color inmediato. Este cambio de

color se ha atribuido a la formación de los productos [Mo(SH)(η3-C3H4-Me-

2)(CO)2(phen)] y [Re(SH)(CO)3(bipy)], que fueron caracterizados mediante

datos espectroscópicos suministrados por experimentos de resonancia

magnética nuclear de 1H y 13C y de difracción de rayos X de monocristal. El

hidrosulfurocomplejo de Mo presenta una cara triangular definida por dos

ligandos carbonilo y el ligando alilo mientras que en el caso del Re, son los

tres ligandos carbonilo los que la delimitan. Sendas caras son opuestas en

ambos complejos a la cara formada por los dos átomos de nitrógeno del

ligando bidentado y el ligando SH (véase Figura 1.8). La orientación relativa

de los ligandos en estas conformaciones es similar a la encontrada en los

complejos reactivos [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y

[Re(OH)(CO)3(bipy)] [61]. Sin embargo, cabe resaltar que en un estudio

experimental previo se encontró que los metoxocomplejos [Mo(OMe)(η3-

C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y [Re(OMe)(CO)3(bipy)] reaccionan con CS2 para

formar los xantatocomplejos [Mo(SC(S)OMe)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] y

[Re(SC(S)OMe)(CO)3(bipy)], resultantes de la inserción formal del CS2 en los

REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 11 enlaces metal-oxígeno [92]. El complejo producto de Re fue caracterizado

mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear (NMR, Nuclear

Magnetic Resonance) y difracción de rayos X, no así el del Mo debido a su

extrema insolubilidad. Una reactividad similar a la de los metoxocomplejos de

Mo y Re también fue encontrada en la reacción de [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-

2)(CO)2(phen)] y [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] con S=C=NR (R = p-tolyl, Et),

siendo los productos detectados [Mo(SC(O)NHR)(η3-C3H4-Me-

2)(CO)2(phen)] y [Re(SC(O)NHR)(CO)3(Me2-bipy)], respectivamente [44].

Figura 1.8. Representación esquemática del hidrosulfurocomplejo de Re.

De acuerdo con los hechos experimentales que acabamos de

mencionar, se ha sugerido que el mecanismo de reacción de los procesos de

adición-eliminación [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] + CS2 →

[Mo(SH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] + COS y [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2

→ [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS comenzaría con el ataque del oxígeno

hidroxílico del hidroxocomplejo al carbono del CS2 para formar un intermedio

zwitteriónico (véase Figura 1.9). A continuación, este intermedio de reacción

experimentaría un reordenamiento molecular que provocaría la ruptura del

enlace metal-O y la formación del enlace metal-S, para finalmente

evolucionar hacia la formación del hidrosulfurocomplejo correspondiente [61,

92].


Figura 1.9. Propuesta mecanística para la síntesis de hidrosulfurocomplejos carbonílicos de

Mo y Re a partir de la reacción de hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con CS2.

1.3 Hidrólisis regioselectiva de péptidos mediante

complejos acuosos de Pd(II)

Muchos de los estudios experimentales sobre la rotura de enlaces

amida en péptidos y proteínas promovida por complejos de metales de

transición se han realizado utilizando complejos de Pd(II) [46, 93-114]. En

disoluciones débilmente ácidas, el ión Pd(II) se une espontáneamente a las

cadenas laterales de los residuos de metionina o histidina y, tras este anclaje

específico, promueve la hidrólisis de un enlace peptídico próximo con tiempos

de vida medios que van desde las horas hasta los minutos. Los fragmentos

obtenidos son relativamente largos y, por tanto, adecuados para muchas

aplicaciones bioanalíticas, relacionándose el tamaño de los fragmentos con el

hecho de que la abundancia de metionina (Met) e histidina (His) en proteínas

sea sólo de un 4.5% [115].

Como los complejos de Pd(II) son diamagnéticos [96], resulta fácil

llevar a cabo experimentos cinéticos que pueden seguirse por espectroscopia 1H-RMN. Además, estos complejos pueden usarse en cantidades

estequiométricas y eliminarse de la mezcla de reacción por precipitación con

dietiltiocarbamato [94, 95] o por complejación con agentes quelantes comunes

como glutatión [116, 117] o ditioles [118, 119] dejando los fragmentos

peptídicos inalterados.

HIDRÓLISIS REGIOSELECTIVA DE PÉPTIDOS MEDIANTE Pd(II) 13

En un trabajo experimental reciente se ha investigado la hidrólisis

catalizada por el complejo [Pd(H2O)4]2+ de oligopéptidos tales como Ace-Ala-

Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala, Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-

Met-Ala-Ala-Arg-Gly, Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-His-Ala-Ala-Arg-

Gly, etc [46]. Los resultados obtenidos revelan que la presencia del

aminoácido prolina (Pro) acelera la velocidad de la reacción de hidrólisis

respecto a la de aquellas en las que dicho aminoácido no aparece en la

secuencia peptídica que se hidroliza. Tanto en este estudio como en otros

similares [98, 100, 120], se ha propuesto que el [Pd(H2O)4]2+ se enlaza

espontáneamente a las cadenas laterales de los residuos de Met y de His,

promoviendo de forma regioselectiva la ruptura hidrolítica del segundo enlace

amida upstream contado desde del punto de anclaje al residuo. Es decir, el

complejo de Pd(II) hidroliza los enlaces X~Gly y X~Pro (en donde X es

cualquier residuo aminoácido) en las secuencias peptídicas X~Gly-Met y

X~Pro-Met/His, respectivamente (véase Figura 1.10) [46]. Estos procesos

comienzan con el anclaje del ión metálico a los átomos de azufre o de

nitrógeno de las cadenas laterales de Met o His, respectivamente. Después, el

ión Pd(II) desprotona el grupo amida secundario y se enlaza al átomo de

nitrógeno del anión amidato resultante [121] dando lugar a un complejo que es

hidrolíticamente activo (véase Figura 1.10).

Respecto al mecanismo de reacción de la hidrólisis del enlace

peptídico por el ión Pd(II), los autores sugieren dos mecanismos posibles de

ruptura [46]. Uno de ellos comienza con el ataque interno al enlace peptídico

de una de las moléculas de agua coordinadas al Pd(II) (véase conformación cis

del complejo tipo 1 en Figura 1.11). El otro se inicia con el ataque de una

molécula de agua externa al carbono carbonílico del enlace peptídico que se

va a hidrolizar (véase tipo 2 en Figura 1.11). Este modo de coordinación

aumentaría la electrofilia del carbono carbonílico y estabilizaría el

correspondiente intermedio tetraédrico generado ya que el Pd está

interaccionando con el oxígeno carbonílico del enlace amídico que se va a

14 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN romper. Los dos tipos de ruptura hidrolítica de los modos de complejación 1 y

2 coinciden con los mecanismos A y B, respectivamente, presentados en la

Figura 1.3 del apartado 1.1 de la presente Tesis.

Figura 1.10. Enlace del ión Pd(II) a la cadena lateral de la Met y etapas de coordinación del

grupo NH desprotonado en el esqueleto peptídico upstream desde el punto de anclaje.

Figura 1.11. Modos de complejación hidrolíticamente activos propuestos por los

experimentales para las secuencias Gly∼Gly-Met y Gly~Pro-Met.


Ambas propuestas mecanísticas resultan indistinguibles mediante

experimentos cinéticos. No obstante, los autores abogan porque la ruptura

tenga lugar a través del ataque externo de una molécula de agua en lugar de

una coordinada al Pd basándose en la detección de una conformación trans

para el enlace peptídico Gly5-Pro6. Como consecuencia de esta evidencia,

dedujeron que el átomo de oxígeno carbonílico del aminoácido Gly (glicina)

en el complejo activo hidrolíticamente debería estar orientado hacia el Pd

(véase 2-Gly en Figura 1.11) [46].

1.3.1 Estudios teóricos previos

Aunque se han hecho progresos significativos en los complejos de

Pd(II), el diseño de nuevos agentes regioselectivos que catalicen de forma

eficiente la hidrólisis de secuencias de aminoácidos en diversos conjuntos de

péptidos y proteínas podría mejorarse a través de la información suministrada

por los estudios teóricos de los mecanismos de reacción involucrados en estos

procesos. Así, una investigación basada en la optimización de conformaciones

mediante la teoría del funcional de la densidad ha permitido proponer un

mecanismo de reacción que explica la naturaleza de la ruptura selectiva del

enlace His18~Thr19 en citocromo c promovida por complejos de Pd(II) [99].

Otro trabajo también muy interesante ha permitido interpretar los

requerimientos estereoquímicos para la ruptura eficiente mediante complejos

de Pd(II) de péptidos que contienen His teniendo en cuenta las diferentes

conformaciones encontradas entre el dipéptido Ace-His-Gly y [Pd(H2O)3]2+

mediante simulaciones de dinámica molecular [96]. Sin embargo, las

estructuras encontradas en este trabajo pueden no corresponderse con

mínimos globales en disolución porque las simulaciones se llevaron a cabo en

vacío.

Se ha publicado también un estudio del mecanismo de hidrólisis de N-

16 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN formiltriptofanoamida catalizada por [Pd(en)]2+ (en = H2NC2H4NH2) mediante

cálculos de la teoría del funcional de la densidad [122]. Los resultados más

significativos de este trabajo son la información estructural obtenida acerca

del complejo activo Pd-péptido y la conclusión de que en función de la mayor

o menor donación electrónica del ligando del Pd se puede controlar la

estabilidad y la barrera energética de la reacción.

A pesar de la información recabada con estos estudios previos, no

existe todavía un estudio suficientemente profundo que permita comprender

los hechos experimentales mencionados acerca de la ruptura hidrolítica

regioselectiva de péptidos mediada por complejos de Pd(II). El desarrollo de

una investigación mecanística teórica que involucre la localización de las

estructuras críticas más realistas como el complejo reactivo, los estados de

transición, etc. resulta crucial a tales efectos. Ésto nos animó a emprender un

estudio teórico de la hidrólisis de los péptidos sintéticos Ace-Ala-Lys-Tyr-

Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala y Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-

Ala-Arg-Gly en presencia de [Pd(H2O)4]2+, prestando especial atención a los

mecanismos involucrados en estos procesos reactivos, a los factores que

gobiernan la ruptura selectiva y al efecto del metal y del aminoácido Pro.

1.4 Hidrólisis de ésteres en presencia de β-

ciclodextrinas

Las ciclodextrinas (CDs) son una familia de oligosacáridos

macrocíclicos formados por unidades de D-glucosa conectadas entre sí

mediante enlaces α-(1,4) (véase Figura 1.12). Las CDs naturales suelen estar

formadas por seis (α-CD), siete (β-CD) u ocho (γ-CD) anillos de azúcar

aunque se conocen macrociclos de mayor tamaño. Tienen la forma de un cono

truncado. En el borde más ancho se disponen los grupos hidroxilo secundarios

mientras que en el más estrecho se sitúan los grupos hidroxilo primarios. Los

HIDRÓLISIS DE ÉSTERES EN PRESENCIA DE β-CICLODEXTRINAS 17 grupos hidroxilo secundarios de las distintas unidades de D-glucosa pueden

establecer puentes de hidrógeno entre sí. Esta cadena de puentes

intramoleculares se cierra formando un cinturón en la β-CD pero no ocurre así

ni en la α-CD ni en la γ-CD, lo que explica la mayor rigidez estructural y la

menor solubilidad en disolución acuosa de la β-CD [123]. Como los grupos

hidroxilo primarios y secundarios apuntan hacia el exterior de la cavidad,

estas macromoléculas tienen un carácter hidrofílico. Por contra, el interior de

la cavidad es hidrofóbico ya que alberga solamente oxígenos glicosídicos y

grupos metileno [123].

En disolución acuosa, la cavidad de las CDs puede acomodar varias

moléculas de agua estableciendo interacciones de tipo apolar-polar que están

desfavorecidas desde el punto de vista entálpico [123]. Ésto hace que

moléculas menos polares que el agua como alcoholes, ácidos, aminas, aniones

inorgánicos o incluso moléculas apolares como hidrocarburos aniones

inorgánicos o incluso moléculas apolares como hidrocarburos alifáticos y/o

aromáticos, se puedan alojar en el interior de la cavidad reemplazando a las

moléculas de agua. Las moléculas que se alojan en el interior de la cavidad se

denominan guest y la especie que las contiene, en este caso la CD, recibe el

nombre de host. La relación host:guest más frecuente para este tipo de

complejos es la 1:1, si bien se han encontrado ejemplos de estequiometrías

2:1, 1:2, 2:2, etc. Las fuerzas que dirigen la formación de este tipo de

compuestos de inclusión pueden ser de distintos tipos: fuerzas de van der

Waals, interacciones hidrofóbicas, factores estéricos, efectos electrónicos, etc

[123].


Figura 1.12 A) Representación esquemática de un enlace α(1,4) interglucosa entre dos

unidades de glucosa. B) y C)Vistas desde arriba y frontal de una β-CD, respectivamente.

Esta capacidad para formar complejos de inclusión junto con su

carácter hidrofílico/hidrofóbico motivó que, desde los años 60, se las haya

venido usando como microvasijas de reacción que proporcionan un nuevo

entorno de reacción en el que la reactividad, la velocidad, la selectividad o la

solubilidad cambian [124].

Aunque se han llevado a cabo gran variedad de reacciones orgánicas

en presencia de CDs [124], la hidrólisis de ésteres ha sido uno de los procesos

más estudiados a causa de su relevancia química y biológica [125-144].

El grupo de Bender investigó la hidrólisis alcalina para diferentes

series de benzoatos de fenilo [125, 127] y acetatos de fenilo [126, 128] en

presencia de CDs, descubriendo que estos procesos presentan características

similares a los enzimáticos. De acuerdo con éstos y otros estudios pioneros se

sugirió que la CD neutra o ionizada puede formar inicialmente un complejo de

inclusión con el éster (véase Figura 1.13). Luego, un ión alcóxido derivado de

los grupos hidroxilo secundarios de la CD actuando como nucleófilo ataca a la

molécula de éster incluida en su interior para dar lugar a un intermedio

tetraédrico que posteriormente se descompone en la CD acetilada y el ión

fenóxido [125, 127].

HIDRÓLISIS DE ÉSTERES EN PRESENCIA DE β-CICLODEXTRINAS 19

Figura 1.13. Propuesta mecanística para la hidrólisis de ésteres en CD.

En los estudios experimentales sobre la hidrólisis alcalina de acetatos y

benzoatos de fenilo se han encontrado dos comportamientos opuestos [125].

En el primer caso se ha observado un aumento de la velocidad de la reacción

al comparar con las correspondientes reacciones en ausencia de CD, mientras

que en el segundo se encontró que la velocidad de la reacción disminuye. Esta

disminución se ha atribuido a uniones no-efectivas del éster que está

formando un complejo con la CD en las cuales el carbono carbonílico

permanece alejado de los grupos hidroxilo de la CD o a una descomposición

desfavorable del intermedio tetraédrico [127].

Trabajos posteriores han mostrado que la reactividad de este tipo de

procesos puede cambiar dependiendo del pH [132, 145, 146]. En concreto, se

ha encontrado que la hidrólisis de p-X trihaluroacetatos de fenilo (X=F, Cl,

Br) en presencia de CD está inhibida a pH 6 pero catalizada en medio básico

[131]. Ésto ha sido interpretado considerando que operan distintos

mecanismos. A pH < 6, el agua que actúa como nucleófilo tiene dificultades

para alcanzar el grupo carbonilo del éster incluido en la CD lo que provoca la

inhibición del proceso. En medio básico, la reacción podría transcurrir

mediante el ataque nucleofílico del grupo OH− ionizado de la CD,

mencionado anteriormente, aunque también podría ser posible el ataque de un

OH − externo o bien de una molécula de agua asistida por el catalizador

(mecanismo general de catálisis básica) como se ha propuesto en otros casos

[132]. En un estudio experimental de una reacción relacionada con las

20 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN anteriores, la hidrólisis del anhídrido benzóico en presencia de β-CD [147], se

ha sugerido que a pH entre 3 y 6 y a pH 8 hay al menos dos moléculas de agua

implicadas en el ataque nucleofílico. En el primer caso, una de las moléculas

de agua actúa como nucleófilo mientras que en el segundo son los

mecanismos de catálisis nucleofílica y de catálisis general básica los que están

operando.

Asimismo, se ha estudiado el efecto tanto de la sustitución del fenilo

[126, 128, 137-139] como de la longitud de la cadena [132, 133, 138] de los

sustratos sobre la reactividad de la hidrólisis de ésteres mediada por CDs. Por

ejemplo, se ha encontrado que la ruptura del acetato de p-nitrofenilo es menos

eficaz que la del acetato de m-nitrofenilo debido a una unión más débil en el

estado de transición [128], y que la hidrólisis de los ésteres CF3CF2COOPh y

CF3(CF2)2COOPh está inhibida fuertemente tanto en medio ácido como medio

básico mientras que la de CF3(CF2)6COOPh se ve notablemente acelerada

[132].

La sustitución de un medio de reacción acuoso por otro que contenga

mezclas de agua con otros disolventes tales como dimetilsulfóxido,

acetonitrilo, dimetilformamida, etc. también pueden cambiar la velocidad de

la reacción de hidrólisis ya que se modifica la fortaleza de la unión sustrato-

CD en comparación con la unión del estado de transición-CD [133]. Esta

diferente estabilidad relativa del complejo éster-CD comparada con la del

complejo estado de transición-CD también ha sido puesta de manifiesto para

explicar por qué los acetatos de fenilo presentan una mayor catálisis que los

trifluoroacetatos de fenilo [130].

Finalmente, otro factor que también se ha investigado en los procesos

de hidrólisis de ésteres mediados por CDs es el tamaño de estas microvasijas

moleculares [129, 133, 138, 139]. Un estudio teórico-experimental reciente

sobre la hidrólisis de varios tiobenzoatos de fenilo en presencia de α-, β- y γ-

HIDRÓLISIS DE ÉSTERES EN PRESENCIA DE β-CICLODEXTRINAS 21 CDs ha revelado que el mayor efecto catalítico se observa en el caso de la γ-

CD [129]. Ésto se ha atribuido a la formación de enlaces de hidrógeno entre el

oxígeno carboxílico del éster y los grupos hidroxilo secundarios de la CD.

1.4.1 Estudios teóricos previos

Desde el punto de vista teórico, se ha dedicado mucho esfuerzo al

estudio de complejos de inclusión entre CDs y una gran variedad de

compuestos químicos pero hay pocos trabajos, a nivel empírico y

semiempírico, acerca de reacciones químicas mediadas por CDs.

Algunos autores han intentado interpretar la aceleración observada

experimentalmente en la velocidad de reacción basándose en cálculos de

Mecánica Molecular [130, 148, 149] o simulaciones de Dinámica Molecular

[129] de los complejos éster-CD y los correspondientes derivados β-CD

acetilados. El método semiempírico AM1 [150] y la aproximación del enlace

de valencia empírico [151] fueron utilizados para investigar las estructuras

más relevantes implicadas en la hidrólisis alcalina del acetato de fenilo y han

proporcionado interesantes interpretaciones basadas en la variación de la

energía de solvatación y la energía de unión host-guest. Cabe mencionar

también que se han realizado cálculos de Mecánica Molecular para investigar

los modos de interacción entre α-, β-, o γ-CD con tiobenzoatos de fenilo

[129]. Los resultados obtenidos han sugerido que la inclusión del grupo fenilo

enlazado al grupo carboxilato es más favorable que la del grupo fenilo unido

al átomo de azufre.

Los estudios teóricos mencionados anteriormente han sido llevados a

cabo mediante campos de fuerza clásicos y/o métodos mecano-cuánticos

sencillos y por tanto, las aproximaciones asumidas para los caminos de

reacción y las energías de la reacción son poco sofisticadas. Con el objeto de

ir más allá de estas consideraciones cualitativas, de alcanzar interpretaciones

22 CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN más precisas de los hechos experimentales y de aclarar el papel de los

entornos CD, se requieren cálculos mecano-cuánticos más sofisticados junto

con simulaciones estadísticas. Además, se han realizado trabajos previos sobre

la catálisis de CD en medios alcalinos. Sin embargo, la descripción preliminar

de los mecanismos de hidrólisis neutra es una etapa clave para dilucidar los

efectos catalíticos, tal y como se discutió recientemente en un estudio

detallado de la hidrólisis de amidas en agua [152]. Estas dos cuestiones han

motivado nuestro estudio de la hidrólisis neutra del éster p-nitrobenzoato de

metilo en presencia de una β-CD no sustituida en esta Tesis.

1.5 Objetivos del presente trabajo

Una vez introducidos los antecedentes, tanto experimentales como

teóricos, de aquellos procesos de adición-eliminación en los que hemos

centrado nuestra atención, enumeramos a continuación los objetivos que nos

hemos propuesto en el presente trabajo.

• Investigar el mecanismo de la reacción de los hidroxocomplejos

carbonílicos de molibdeno y renio con el éster acetato de fenilo y

comparar los resultados obtenidos para ambas reacciones con el fin de

explicar la mayor reactividad del complejo de molibdeno encontrada

experimentalmente.

• Determinar de forma teórica el camino de reacción por el que

transcurre la reacción de los hidroxocomplejos carbonílicos de

molibdeno y renio con la amida acíclica formamida prestando atención

a la viabilidad del proceso.

• Estudiar desde un punto de teórico la posibilidad de utilizar

hidroxocomplejos carbonílicos de molibdeno y renio para la ruptura

selectiva del enlace N1-C2 en compuestos β-lactámicos en

OBJETIVOS DEL PRESENTE TRABAJO 23

condiciones suaves y en medios de polaridad relativamente baja.

Analizar el papel del sustituyente sulfonato y del grupo formilamino

en los átomos N1 y C3 del anillo β-lactámico, respectivamente.

• Encontrar el mecanismo de reacción operativo para el proceso reactivo

entre el hidroxocomplejo carbonílico de renio y el disulfuro de

carbono con el objeto de racionalizar los hechos experimentales

presentados. Analizar también el efecto provocado por la sustitución

del ligando hidroxo por el ligando metoxo sobre el mecanismo de la

reacción del complejo de renio con el disulfuro de carbono con el fin

de comprender en profundidad los distintos productos obtenidos.

• Determinar el camino de reacción implicado en la ruptura

regioselectiva de oligopéptidos sintéticos que contienen las secuencias

peptídicas Gly~Gly-Met y Gly~Pro-Met promovida por un

acuocomplejo de paladio(II) a fin de conocer el origen de la

regioselectividad, el porqué del aumento de la velocidad de la reacción

cuando el aminoácido prolina está presente en la secuencia peptídica y

el efecto del metal.

• Realizar un estudio teórico de la hidrólisis neutra del éster p-

nitrobenzoato de metilo en presencia de β-CD con el objeto de adquirir

un conocimiento más profundo acerca del papel que juegan las β-CDs

como entorno en vez de como catalizador activo y de analizar las

diferencias mostradas respecto al mismo proceso reactivo en agua.

- 24 -

- 25 -

2 Métodos

El presente trabajo persigue obtener información detallada, a nivel

atómico, acerca de los mecanismos de reacción involucrados en los procesos

descritos en el capítulo anterior. La información conseguida permite

racionalizar los resultados obtenidos experimentalmente y resultará de utilidad

a la hora de diseñar nuevos experimentos en el laboratorio. La realización de

esta tarea conlleva el empleo de los métodos de cálculo y las herramientas de

análisis que nos facilita la Química Teórica. Puesto que la elección de la

metodología más apropiada en cada caso resulta de gran importancia, a

continuación se presentan los métodos utilizados a lo largo de este trabajo.

2.1 Métodos de la Química Cuántica

La Mecánica Cuántica describe el comportamiento detallado de los

átomos y las moléculas, si bien, en la práctica sólo es posible la resolución

exacta de las ecuaciones de la Química Cuántica para algunos sistemas

monoelectrónicos. Como consecuencia, se han desarrollado muchas

aproximaciones para el tratamiento de sistemas polielectrónicos. Es

importante conocer tanto el rango de aplicabilidad de dichas aproximaciones

como la precisión de los resultados obtenidos y es por eso, que se presentan

aquí los fundamentos de las mismas.

2.1.1 Ecuación de Schrödinger independiente del tiempo

La existencia de una función matemática, Ψ , denominada función de

onda o función de estado, que especifica por completo el estado de un sistema

26 CAPÍTULO 2: MÉTODOS y que depende de las coordenadas de todas las partículas que forman el

sistema y del tiempo es uno de los postulados de la Mecánica Cuántica. La

función de onda para un sistema de N partículas será:

1 2( , ,..., ; )Nx x x tΨ = Ψ (2.1)

donde ix (i=1, …, N) representa las coordenadas de la partícula i-ésima y t es

el tiempo.

La ecuación de Schrödinger dependiente del tiempo gobierna la

evolución temporal de la función de onda:

1 21 2

( , ,..., ; ) ˆ ( , ,..., ; )NN

x x x ti H x x x tt

∂Ψ= Ψ

∂ (2.2)

La interpretación física de sus soluciones, Ψ , es la siguiente: |Ψ|2 nos

da la densidad de probabilidad de encontrar las partículas que componen el

sistema en un determinado lugar del espacio, en un instante de tiempo.

Si el hamiltoniano molecular, Ĥ, no depende explícitamente del

tiempo, entonces existen soluciones de (2.2) donde la función de onda puede

factorizarse en una componente espacial y otra temporal [153], adoptando la

forma:

1 2 1 2( , ,..., ; ) ( , ,..., ) ( )N Nx x x t x x x f tψΨ = (2.3)

donde f depende únicamente del tiempo y ψ de las coordenadas espaciales.

Cuando el sistema se encuentra representado por (2.3) se dice que está en un

estado estacionario y se cumple que:

1 2 1 2ˆ( ) ( , ,..., ) ( , ,..., ) ( )N Nf t H x x x i x x x f t

tψ ψ ∂

=∂

(2.4)

Esta ecuación puede resolverse haciendo uso del método de separación

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 27 de variables [153] para obtener

/( ) iEtf t e−= (2.5)

/iEteψ −Ψ = (2.6)

y, como consecuencia,

H Eψ ψ= (2.7)

que es la denominada ecuación de Schrödinger independiente del tiempo. Los

valores de E que satisfacen (2.7) son las energías que puede tener el sistema.

La función de onda independiente del tiempo, ψ , se designa corrientemente

con el nombre de función de onda del estado estacionario, y difiere de la

función de onda total, Ψ , en el factor de fase /iEte− . El comportamiento

físico-químico del sistema, dentro del hamiltoniano molecular independiente

del tiempo que consideremos, vendrá dictado por las funciones solución de

(2.7).

2.1.2 Aproximación de Born-Oppenheimer

La resolución de la ecuación de Schrödinger independiente del tiempo

para una molécula conlleva una enorme dificultad ya que se trata de un

sistema de partículas (núcleos y electrones) interactuando electrostáticamente

entre sí. Dada la gran diferencia entre las masas nucleares y las masas

electrónicas, ambas partículas exhiben un comportamiento dinámico diferente:

la mayor masa de los núcleos les obliga a describir un movimiento mucho más

lento que el de los electrones, por lo que se puede considerar que la

adaptación de los electrones a cada nueva disposición nuclear es

prácticamente instantánea. Éste es el origen de la aproximación de Born-

Oppenheimer [154] que facilita el tratamiento mecano-cuántico de este tipo de

sistemas.

28 CAPÍTULO 2: MÉTODOS

Si consideramos que los electrones y los núcleos son masas puntuales

y despreciamos los efectos relativistas, el hamiltoniano total, en unidades

atómicas, correspondiente a un sistema molecular formado por N electrones y

M núcleos, viene dado por la siguiente expresión [155]:

2 2

1 1 1 1 1 1

1 1 1ˆ2 2

M N M N N N M MA A B

A iA i A i i j i A B AA iA ij AB

Z Z ZHM r r R= = = = = > = >

= − ∇ − ∇ − + +∑ ∑ ∑∑ ∑∑ ∑∑ (2.8)

donde MA es la relación entre la masa del núcleo A y la masa de un electrón y

ZA es el número atómico del núcleo A. Los operadores Laplacianos 2A∇ y 2

i∇

implican la diferenciación con respecto a las coordenadas del núcleo A-ésimo

y del electrón i-ésimo, respectivamente. Además, incluye las distancias

relativas electrón-núcleo, riA, núcleo-núcleo, RAB, y electrón-electrón, rij.

Esta expresión se puede escribir en forma más compacta de la manera

siguiente:

ˆ ˆ ˆ( ) ( ) ( ; )N N eH T R V R H r R= + + (2.9)

en la que ˆ ( )NT R y ˆ ( )NV R son, respectivamente, los operadores de energía

cinética y potencial asociados al movimiento interno de los núcleos y

dependen de las coordenadas nucleares, R . Estos operadores recogen los

términos primero y quinto de la ecuación (2.8), respectivamente, mientras que

ˆ ( ; )eH r R recoge el resto de los términos de dicha ecuación formando el

denominado hamiltoniano electrónico, que contiene únicamente operadores

que actúan sobre las coordenadas electrónicas r .

2

1 1 1 1

1 1ˆ2

N N M N NA

e ii i A i j iiA ij

ZHr r= = = = >

= − ∇ − +∑ ∑∑ ∑∑ (2.10)

El hamiltoniano electrónico es un operador hermítico en el espacio de

las coordenadas electrónicas y permite plantear la siguiente ecuación de

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 29 valores propios dependiente del parámetro R :

ˆ ( ; ) ( ) ( ; )e i i iH r R E R r RΨ = Ψ (2.11)

donde ( ; )i r RΨ y ( )iE R son la función de onda y la energía correspondiente

al estado electrónico i .

Como el conjunto { }( ; )i r RΨ es un conjunto completo en el espacio

r , la función de onda total, ( , )r RΨ , puede expandirse en términos de las iΨ

sin perder generalidad:

( , ) ( ; ) ( )i ii

r R r R RΨ = Ψ Ξ∑ (2.12)

Las funciones ( )i RΞ llevan la dependencia de ( , )r RΨ con R y se

determinan al imponer a la ( , )r RΨ que obedezcan la ecuación de

Schrödinger completa:

ˆ ˆ ˆ( ) ( ; ) ( ) 0e N N i ii

H T V E r R R+ + − Ψ Ξ =∑ (2.13)

Haciendo uso del comportamiento ortonormal de las ( ; )k r RΨ e

integrando sobre las coordenadas electrónicas, obtenemos [156]

, , , ' ''

ˆ ˆˆ ˆ[ ] ( ) ( )N N e k k k k k k k kk k

T V E E A R A R≠

+ + − Ξ = − Ξ − Ξ∑ (2.14)

donde , 'ˆ ( )k kA R son los operadores de acoplamiento entre las funciones de

onda electrónicas y nucleares, y su definición es

{ }2, ' , ' , , ' ,

1 1ˆ ( ) 22k k e k A e k e k A e k A

A A

A RM

= − Ψ ∇ Ψ + Ψ ∇ Ψ ∇∑ (2.15)


La expresión muestra un sistema de ecuaciones acopladas que debe

resolverse en cada punto R para obtener las funciones ( )k RΞ . Debido a este

acoplamiento no es posible alcanzar una solución exacta y se hace necesario el

uso de aproximaciones. Las más comunes son las siguientes:

Aproximación de Born-Oppenheimer (BO)

Los términos del segundo miembro de (2.14) se desprecian con lo que

se llega a la expresión

(0) (0) (0),

ˆ ˆ[ ( )] ( ) ( )N N e k k kT V E R R E R+ + Ξ = Ξ (2.16)

El superíndice en (0)kΞ y en (0)

,e kE indica que estas funciones y estas

energías son soluciones de (2.14) solamente si usamos la aproximación BO,

que podemos considerar como la aproximación de orden cero.

La superficie de energía potencial (SEP) sobre la que se mueven los

núcleos viene determinada por la suma de la energía Coulombiana de

repulsión internuclear ( )NV R y la energía electrónica , ( )e kE R

,( ) ( ) ( )N e kE R V R E R= + (2.17)

Esta SEP es diferente para los distintos estados electrónicos

etiquetados por el subíndice k.

Aproximación adiabática

En esta aproximación se desprecian todos los términos no diagonales

del segundo miembro

(1) (1) (1), ,

ˆˆ ˆ[ ( )] ( ) [ ( )] ( )N N e k k k k kT V E R R E A R R+ + Ξ = − Ξ (2.18)

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 31

Si bien los movimientos nucleares y electrónicos no están acoplados

existe una cierta influencia del movimiento electrónico sobre el nuclear,

siendo en este sentido una aproximación menos severa que BO. Se puede

considerar como la aproximación de primer orden. El superíndice en (1)kΞ y en

(1),e kE indica que estas funciones y estas energías son soluciones de (2.14)

únicamente si empleamos la aproximación adiabática.

Si el término , ' ,e k A e kΨ ∇ Ψ que aparece en (2.14) tiene una

magnitud tal que no permite despreciarlo al compararlo con el resto [157] las

aproximaciones consideradas anteriormente no son aceptables. Éste es, por

ejemplo, el caso de algunas moléculas que contienen estados electrónicos

degenerados o cuasi-degenerados. Para todos los sistemas químicos que se

han estudiado a lo largo de esta Tesis la aproximación BO es admisible.

2.1.3 Superficies de energía potencial

Una SEP es una función continua y multidimensional que expresa la

energía potencial de un sistema en términos de las coordenadas nucleares del

mismo. Este concepto permite la interpretación cuantitativa y cualitativa de

los fenómenos químicos a nivel molecular. Sin embargo, la exploración de

todo el espacio de configuraciones nucleares resulta inabordable. No obstante,

el estudio de los puntos críticos de la SEP en términos de sus derivadas

primera y segunda permite obtener una gran cantidad de información [158].

Un punto de la SEP es un punto crítico si el gradiente, ( )g c , de la función de

energía potencial en ese punto es nulo:

1 2 3

( ) , ,..., 0M

E E Eg cR R R

⎛ ⎞∂ ∂ ∂= =⎜ ⎟∂ ∂ ∂⎝ ⎠

(2.19)

Las derivadas primeras de la energía potencial con respecto a las

32 CAPÍTULO 2: MÉTODOS coordenadas nucleares pueden interpretarse como fuerzas que actúan sobre los

átomos y las moléculas según el teorema de Hellmann-Feynman:

ˆ

AA A

E H FR R∂ ∂

− = − =∂ ∂

(2.20)

En una estructura en situación de equilibrio, la fuerza total ejercida

sobre la estructura molecular asociada a dicho punto será nula,

correspondiéndose dicha situación con los puntos de la SEP en los cuales el

vector gradiente es nulo.

Las derivadas segundas de la energía potencial con respecto a todas las

coordenadas nucleares se relacionan, según el mismo teorema, con las

constantes de fuerza y se agrupan en una matriz que se denomina matriz

Hessiana, Η . Los elementos ABH vienen dados por:

2

ABA B

EHR R∂

=∂ ∂

(2.21)

H es real y simétrica, y por tanto, diagonalizable mediante una

transformación ortogonal. Su diagonalización nos permite clasificar los

distintos tipos de puntos críticos atendiendo al valor del índice ( )cλ que se

define como el número de valores propios negativos de la matriz.

Si 0λ = nos encontramos con un mínimo sobre la SEP, que se

corresponde con una configuración nuclear de equilibrio estable. La presencia

de un mínimo local de energía sobre la SEP correspondiente es la condición

de existencia de una especie química.

Si 1λ = tenemos un punto de silla de primer orden, que se denomina

estado de transición (TS, Transition State). Este punto crítico es un máximo

en la dirección correspondiente al autovector con valor propio negativo (que

se denomina vector de transición) y un mínimo en el resto de direcciones.

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 33 Todo proceso químico elemental puede visualizarse microscópicamente como

el paso de un mínimo a otro de la SEP a través del correspondiente TS,

estando los cambios asociados a dicha transformación química caracterizados

por el vector de transición. La Teoría del Estado de Transición permite

calcular la constante cinética de un proceso químico en términos de la

diferencia de energía libre de Gibbs entre el estado de transición y el mínimo

correspondiente a los reactivos [159].

Si 1λ > estamos ante un punto de silla de orden superior a uno.

Aunque son puntos químicamente poco significativos, su existencia impone

restricciones importantes en el número y localización de los mínimos y

estados de transición [158].

2.1.3.1 Optimización de geometrías

El proceso de optimización de geometrías se ve afectado por dos

factores cruciales que son la elección del sistema de coordenadas y el

algoritmo de optimización. Las coordenadas internas no redundantes

describen de manera adecuada el comportamiento de las moléculas ya que una

elección certera de las mismas permite eliminar el acoplamiento presente en

las coordenadas cartesianas [160].

Como no se dispone de la forma analítica de la SEP, la localización de

los puntos críticos debe llevarse a cabo mediante métodos numéricos. Muchos

de los algoritmos para la minimización de una función N-dimensional

emplean las energías y el cálculo del gradiente; otros utilizan además el

cálculo del Hessiano.

Muchos algoritmos de optimización están inspirados en el método

Newton-Raphson que tiene como punto de partida un desarrollo en serie de

Taylor de la energía hasta segundo orden alrededor de una configuración

nuclear inicial dada:


0 0 0 01( ) ( ) ( ) ( ) ( )2

t tE x E x g x x x x H x x= + − + − − (2.22)

Al requerir que el gradiente de la expresión (2.22) sea cero se produce

el siguiente paso:

0( )( ) g xx xH

− = − (2.23)

En una SEP cuadrática el desarrollo en serie de Taylor sería exacto, lo

que permitiría encontrar el mínimo en una única iteración. Como en general

no se da esta circunstancia, es necesario un procedimiento iterativo para

alcanzar finalmente el mínimo.

Dos aspectos importantes a considerar en cuanto al control del paso

durante la optimización son: el tamaño del mismo ya que no puede salir de la

región de la SEP en la que es válida la expansión de Taylor hasta segundo

orden y la dirección del paso que debe ser la correcta. Estos aspectos se

pueden tratar de forma satisfactoria mediante los métodos RFO (Rational

Function Optimization) y TRM (Trust Radius Method) [161-164].

El cálculo analítico del Hessiano puede ser hasta diez veces más

costoso que el del gradiente. En muchas ocasiones se evita dicho cálculo

utilizando un esquema de actualización que parte de un Hessiano inicial

aproximado, en general la matriz unidad, y que se va refinando durante la

optimización. Así, el Hessiano aproximado para la geometría actual del

sistema molecular se construye utilizando los gradientes en puntos anteriores.

Existen muchos esquemas de actualización como, por ejemplo: Davidon-

Fletcher-Powell (DFP), Broyden-Fletcher-Goldferb-Shano (BFGS) y Powell

[160, 165]. A los procedimientos basados en el método de Newton-Raphson

que emplean Hessianos aproximados se les denomina métodos pseudo-

Newton-Raphson. Una vez encontrado el mínimo es preciso comprobar,

además de que el gradiente es nulo, que la matriz de derivadas segundas de la

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 35 energía tiene todos los valores propios positivos, satisfaciendo así la condición

de mínimo local de la SEP.

La localización de TS es más difícil que la de los mínimos ya que no

puede llevarse a cabo una simple minimización de la energía. Aunque se han

propuesto numerosos algoritmos para localizar TS, si las derivadas segundas

están accesibles, se utiliza el algoritmo de Newton [160]. En este caso se trata

de localizar un mínimo en todas las direcciones excepto en una, lo que obliga

a comprobar en cada punto que el Hessiano sólo tiene un valor negativo. En

caso de que no fuera así, se ajusta cambiando el signo de los valores propios

más pequeños o bien sumando o restando una constante a la matriz Hessiana.

Lo más importante es que la dirección escogida para buscar el máximo sea

correcta. Para ello es necesario que la geometría de partida para la búsqueda

esté cercana a la estructura final y calcular la matriz de las constantes de

fuerza de forma exacta, al menos, en el punto de partida. Como en el caso de

los mínimos, es necesario caracterizar matemáticamente el TS confirmando

que el gradiente es nulo y que el Hessiano posee un valor propio negativo en

ese punto.

En esta Tesis se ha empleado el algoritmo de optimización de Schlegel

en una versión ligeramente modificada con respecto a la original [166]. Para

llevar a cabo la actualización del Hessiano se han utilizado el esquema BFGS

para la localización de mínimos y el propuesto por Bofill para los TS [160,

165]. Para la corrección del tamaño y la dirección del paso se han aplicado los

métodos RFO y TRM [161-164]. Se dan por terminadas las optimizaciones

cuando se cumplen cuatro criterios de convergencia basados en el valor

máximo y la desviación cuadrática media que alcanzan las componentes del

gradiente y el vector desplazamiento.

36 CAPÍTULO 2: MÉTODOS 2.1.3.2 Caminos de reacción

Se denomina camino de reacción a cualquier trayectoria sobre la SEP

que conecte dos mínimos de energía potencial que corresponden a los

reactivos y los productos de la reacción objeto de estudio. Se suele relacionar

con una o varias coordenadas de especial importancia en el proceso que se

denominan coordenadas de reacción.

Los caminos de reacción suelen definirse en función del cumplimiento

de una serie de propiedades extremas. Los caminos de mínima energía

(Minimum Energy Path) ó de máxima pendiente (Steepest Descent Path) son

aquellas trayectorias que partiendo del TS se dirigen hacia reactivos y

productos siguiendo la dirección del gradiente en cada punto. El primer paso,

ya que el gradiente en el punto de partida es nulo, se toma en la dirección dada

por la coordenada asociada al valor propio negativo de la matriz Hessiana. El

inconveniente más serio de este método es que depende del sistema de

coordenadas elegido, siendo las coordenadas cartesianas ponderadas en la

masa, x , la mejor elección. Si el camino de mínima energía se localiza en

dichas coordenadas, se denomina coordenada de reacción intrínseca (IRC,

Intrinsic Reaction Coordinate) [167] y se obtiene resolviendo el sistema de

ecuaciones diferenciales:

( ) ( )( )

dx g x v xds g x

= − = (2.24)

donde s es la longitud del camino de reacción medida a partir del TS, ( )g x

es el gradiente de energía potencial y ( )v x es un vector tangente a la

trayectoria en cada punto.

El método más simple para resolver la ecuación (2.24) es el método de

Euler [159], que, aunque muy económico computacionalmente, conduce a

puntos fuera del camino de reacción ya que toma pasos en línea recta de

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 37 longitud finita.

Para incorporar la curvatura en el algoritmo es necesario disponer de

las derivadas segundas analíticas de la energía. Una mejora de este

procedimiento es la propuesta por González y Schlegel [168, 169] que emplea

como condiciones iniciales la geometría y la matriz Hessiana del TS, y calcula

los gradientes en cada punto a lo largo del camino de reacción. El vector de

desplazamiento en cada paso de integración está restringido a una hiperesfera

de radio 12 s y se refina mediante minimización de la energía respecto a

todas las coordenadas ortogonales al vector de transición en cada punto.

2.1.4 Teoría de Hartree-Fock-Roothaan

Desde el nacimiento de la Mecánica Cuántica y dentro del marco de la

aproximación de Born-Oppenheimer, la mayor preocupación de los químicos

teóricos ha sido encontrar soluciones, que necesariamente deben ser

aproximadas, para resolver el problema electrónico

H EΨ = Ψ (2.25)

donde H es el hamiltoniano electrónico no relativista y, de ahora en adelante

utilizaremos el símboloΨ para referirnos a la función de onda electrónica del

sistema.

2.1.4.1 Ecuaciones de Hartree-Fock

El método de Hartree-Fock (HF) es un método variacional que emplea

la función de onda antisimétrica más sencilla que existe, el determinante de

Slater, para describir el estado electrónico asociado al hamiltoniano

electrónico, H , de un sistema de N electrones [155]. Este determinante de

Slater se construye a partir de un conjunto de N espín-orbitales y adopta la

38 CAPÍTULO 2: MÉTODOS forma que sigue

1 1 1

2 2 21/21 2

( ) ( ) ... ( )( ) ( ) ... ( )

( , ,..., ) ( !)... ... ... ...( ) ( ) ... ( )

i j N

i j NHF N

i N j N N N

X x X x X xX x X x X x

x x x N

X x X x X x

−

⎡ ⎤⎢ ⎥⎢ ⎥Ψ =⎢ ⎥⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

(2.26)

Estos espín-orbitales no son más que el producto de un orbital espacial

por la función de espín. Como existen dos funciones de espín electrónico

( ( )sα o ( )sβ ), a partir de cada orbital molecular se pueden construir dos

espín-orbitales diferentes

( ) ( )

( )( ) ( )r s

X xr sαβ

Ψ⎧= ⎨Ψ⎩

(2.27)

donde x denota tanto las coordenadas espaciales, r , como la de espín, s.

Para simplificar la notación los determinantes de Slater suelen

escribirse en términos de los elementos de su diagonal principal, incluyendo

dicha notación la constante de normalización; es decir:

1 2| ...HF NX X XΨ = ⟩ (2.28)

De acuerdo con el principio variacional, estos N mejores espín-

orbitales son aquellos que minimizan la energía electrónica. Aplicando el

método de los multiplicadores de Lagrange [155, 170], podemos llevar a cabo

dicha minimización imponiendo la restricción de ortonormalidad a los espín-

orbitales. De este modo, llegamos a las ecuaciones

2 11 1 2 2 12 1

* 12 2 2 12 1 1

ˆ( ) ( ) | ( ) | ( )

( ) ( ) ( ) ( ) [1, ]

i j ij i

j i j i ij i

h x X x dx X x r X x

dx X x X x r X x X x i Nε

−

≠

−

≠

⎡ ⎤+ −⎣ ⎦

⎡ ⎤− = ∀ ∈⎣ ⎦

∑ ∫

∑ ∫ (2.29)


donde jiε son los multiplicadores de Lagrange y el operador h reúne a los

términos monoelectrónicos contenidos en el hamiltoniano

2

1

1ˆ2 | |

MA

iA iA

Zhr=

= − ∇ −∑ (2.30)

recogiendo, por tanto, la energía cinética del electrón i-ésimo y la energía

potencial debida a su interacción con los núcleos que forman parte de la

molécula. Llegados a este punto, introducimos los operadores de Coulomb,

ˆjJ , y de cambio, ˆ

jK

2 11 2 2 12 1

ˆ ( ) | ( ) | ( )j i j iJ X x dx X x r X x−⎡ ⎤= ⎣ ⎦∫ (2.31)

* 11 2 2 2 12 1

ˆ ( ) ( ) ( ) ( )j i j i iK X x dx X x X x r X x−⎡ ⎤= ⎣ ⎦∫ (2.32)

cuyos valores esperados, dentro del conjunto de espín-orbitales escogido,

generan precisamente la energía coulombiana clásica y la de intercambio (no

clásica), respectivamente. Definimos el operador de Fock, f , como

1

ˆ ˆ ˆ ˆ( )N

j jj

f h J K=

= + −∑ (2.33)

y así, podemos reescribir (2.29) como

1

ˆ [1, ]N

i ji jj

fX X j Nε=

= ∀ ∈∑ (2.34)

Realizando entonces una transformación unitaria sobre el conjunto de

los espín-orbitales tal que lleve a las ecuaciones HF canónicas [170]

ˆ [1, ]i i ifX X i Nε= ∀ ∈ (2.35)


donde el conjunto de iε son las energías orbitales y el conjunto de iX son los

orbitales moleculares HF.

Dentro de esta aproximación, el valor esperado del hamiltoniano

electrónico no relativista (2.10) se puede obtener mediante las reglas de Slater

dando lugar a la siguiente expresión para la energía electrónica HF

1 1 1

1ˆ| | ( )2

N N N

HF ii ij iji i j

E H h J K= = =

= ⟨Ψ Ψ⟩ = + −∑ ∑∑ (2.36)

siendo

*1 1 1

ˆ( ) ( )ii i ih dx X x hX x= ∫ (2.37)

*1 1 1

ˆ( ) ( )ij i j iJ dx X x J X x= ∫ (2.38)

*1 1 1

ˆ( ) ( )ij i j iK dx X x K X x= ∫ (2.39)

La clave del método HF es la sustitución del complicado problema del

cálculo del potencial de repulsión interelectrónico real por un potencial

promediado que equivale a la repulsión que experimenta el electrón i-ésimo

en el mar de electrones restantes.

2.1.4.2 Aproximación de Roothaan

Al resolver el sistema de ecuaciones HF canónicas (2.35) nos

encontramos con que se trata de un conjunto de ecuaciones integro-

diferenciales no lineales fuertemente acopladas cuya solución analítica no es

viable, y cuya solución numérica es posible únicamente en sistemas atómicos.

Para solventar dicha dificultad Roothaan [171] propuso introducir un conjunto

de funciones de base conocidas, { } 1,...,k k pϕ

=, y expandir los espín-orbitales

como combinación lineal de dichas funciones


1

p

i vi vX Cν

ϕ=

=∑ (2.40)

siendo los coeficientes viC las incógnitas. Sustituyendo esta expresión en la

(2.35), multiplicando por la izquierda por *µϕ e integrando, obtenemos [155]

las ecuaciones de Roothaan

,i i iv

F C S C iµν ν µν νν

ε µ= ∀∑ ∑ (2.41)

que en forma más compacta, como ecuación matricial, se pueden escribir

como

FC SCε= (2.42)

donde S es la matriz de solapamiento y F la matriz de Fock y sus elementos

constituyentes son

*1 1 1( ) ( )S dx X x X xµν µ ν= ∫ (2.43)

*1 1 1

ˆ( ) ( )F dx X x fX xµν µ ν= ∫ (2.44)

Ambas son matrices cuadradas de dimensiones p p× al igual que la

matriz de los coeficientes C; mientras que la matriz de las energías orbitales,

ε , es una matriz diagonal.

La matriz de densidad monoelectrónica, Pµν , se define como

*

1

N

i ii

P C Cµν µ ν=

= ∑ (2.45)

y la expresión para los elementos de la matriz de Fock, Fµν , en términos de

los elementos de dicha matriz es


F H P X X X Xµν µν κρ µ κ ν ρκ ρ

⎡ ⎤= + ⎣ ⎦∑∑ (2.46)

La expansión realizada según (2.40) nos permite pasar desde un

problema de cálculo diferencial, difícil de resolver en el caso atómico e

irresoluble en el molecular, hasta otro de tipo algebraico que es soluble para

cualquier sistema químico mediante una doble diagonalización. Dada la

dependencia del operador de Fock con la matriz de coeficientes el problema

debe resolverse de un modo iterativo o autoconsistente. También cabe

destacar que esta aproximación debida a Roothaan no genera los espín-

orbitales moleculares HF de modo exacto si el conjunto de funciones de base

elegida es un conjunto finito, no completo. Por consiguiente, la calidad de los

cálculos dependerá drásticamente de cuántas y cuáles funciones escojamos en

el desarrollo. Éste es el determinado problema de la base.

2.1.4.3 Funciones de base

La elección del conjunto de funciones de base es una tarea delicada ya

que condiciona la fiabilidad de los resultados obtenidos con un cálculo HF. La

base ideal debe ser lo más precisa y eficiente posible, en el sentido de que la

expansión (2.40) requiera el menor número de términos para dar una

representación adecuada de los espín-orbitales { }iX . Características exigibles

para una base ideal son la simplificación, en todo lo posible, del cálculo de las

integrales bielectrónicas multicéntricas, cuello de botella del cálculo HF, y la

interpretación química sencilla.

Las primeras formas funcionales que se emplearon para llevar a cabo

cálculos de la estructura electrónica en moléculas fueron las funciones de tipo

Slater (STOs, Slater Type Orbitals) [172], cuya forma funcional es

1, , , , ,( , , ) ( , ) n rn l m n l mX r N Y r e ζ

ξ ξθ φ θ φ − −= (2.47)


donde la parte angular viene dada por los armónicos esféricos, , ( , )l mY θ φ , y la

parte radial incluye la constante de normalización, ,nNξ . ξ es un parámetro

que puede determinarse variacionalmente. La dependencia exponencial, re ξ− ,

en la distancia entre núcleo y electrón refleja los orbitales exactos para el

átomo de hidrógeno. Esta misma dependencia asegura una rápida

convergencia a medida que se aumenta el número de funciones. La mayor

desventaja de los STOs es que no existen procedimientos analíticos para llevar

a cabo con la suficiente rapidez el cálculo de las integrales bielectrónicas

multicéntricas, de modo que el empleo de STOs queda restringido a sistemas

atómicos y diatómicos, donde se requiere una gran precisión, o a métodos

semiempíricos, en los que el cálculo de este tipo de integrales se omite [170].

Las formas funcionales que más ampliamente se utilizan para cálculos

moleculares son las denominadas funciones de tipo gaussiano (GTOs,

Gaussian Type Orbitals) [173]. Estas funciones, en coordenadas cartesianas,

se definen como:

2

, , , ( , ) ( , ) ( , ) l m n rl m nX N l N m N n x y z e α

ξ α α α −= (2.48)

[ ]1 4

1 2 (2 1) 42( , ) (2 1)!! , ,kN k k k l m nα απ

− +⎛ ⎞= − =⎜ ⎟⎝ ⎠

(2.49)

donde las N(k,α ) son las constantes de normalización que dependen de los

números cuánticos n, l y m y de un parámetro variacional, α , denominado

exponente orbital. Dependiendo del valor que tome L= l+m+n (L= 0,1,2,...)

las funciones se etiquetan como s, p, d, f, g.

Las funciones GTOs reproducen la distribución electrónica de los

sistemas de estudio de un modo más pobre que los STOs. La explicación

radica en la dependencia 2re α− , que hace que las funciones GTOs tengan

pendiente cero en el núcleo en lugar de una cúspide como las STOs y, por otra

44 CAPÍTULO 2: MÉTODOS parte, que decaigan demasiado rápido en las regiones más alejadas del núcleo.

Por tanto, para representar con la misma calidad la función de onda de un

sistema se necesita un mayor número de GTOs que de STOs. No obstante,

este aumento en el número de funciones de base requeridas para llevar a cabo

un determinado cálculo, se ve más que compensado desde el punto de vista

computacional, por una rapidez mucho mayor en la evaluación de las

integrales bielectrónicas multicéntricas [170].

Para utilizar una base de funciones de tipo GTO, de modo que se

simplifique notablemente el cálculo de las integrales bielectrónicas, sin que el

coste computacional se incremente debido al mayor número de funciones

necesarias se suele emplear un procedimiento de contracción. Este

procedimiento consiste en generar unas nuevas funciones de base (contraídas), CGTOX , a partir de combinaciones lineales adecuadas del conjunto de

funciones de base inicial (primitivas), GTOX , de modo que el número de

funciones contraídas sea menor que el de primitivas

1

KCGTO GTO

a aa

X c X=

= ∑ (2.1)

donde K es el número de GTOs primitivas usadas en la combinación lineal.

Los coeficientes de esta combinación lineal, ac , se determinan mediante

cálculos atómicos de manera que el CGTO reproduzca lo mejor posible el

STO correspondiente y se mantienen fijos en los cálculos moleculares.El

conjunto de bases más utilizadas y que gozan de mayor popularidad son las

desarrolladas por el grupo de Pople [174]. Dentro de esta familia, la primera

aproximación la constituyen las llamadas bases mínimas STO-nG, que surgen

como combinación lineal de n GTOs primitivas de manera que se ajuste a un

orbital atómico tipo Slater obtenido en cálculos atómicos HF [172].

Uno de los mayores problemas que acompañan a la utilización de estas

bases mínimas en cálculos moleculares es su escasa flexibilidad. Para

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 45 solucionar este problema se utilizan las denominadas bases de valencia

desdoblada (split-valence) que aumentan la flexibilidad de los orbitales

atómicos más externos (valencia), manteniendo para los más internos (core)

una representación mínima. Esta subdivisión se debe a que mientras las

regiones atómicas más internas permanecen prácticamente inalterables en

entornos moleculares, las más externas sufren mayores cambios en dichos

entornos y, por tanto, son de mayor importancia en la descripción de los

enlaces químicos, con lo que necesitan una representación que sea más

flexible. Dependiendo del número de funciones que se usen para describir a

cada uno de los orbitales atómicos de valencia (dos, tres,…) surge la

denominación de bases doble-ξ , triple-ξ ,…

Para simular más adecuadamente las deformaciones que se llevan a

cabo en las distribuciones de carga alrededor de los núcleos cuando éstos se

encuentran formando parte del entramado molecular es conveniente aumentar

aún más el conjunto de funciones de base a utilizar, incluyendo funciones

GTO de número angular elevado. Estas funciones se denominan funciones de

polarización y permiten mejores descripciones de compuestos con elementos

hipervalentes a la par que mejoran las predicciones de energías relativas y de

diversas propiedades moleculares.

Con el objeto de abordar el tratamiento de especies aniónicas, el

comportamiento de sistemas que contienen pares de electrones libres de

especial trascendencia, la descripción de enlaces polares en sistemas neutros,

o bien el estudio de moléculas en un estado electrónico excitado, se hace

necesaria la introducción de las denominadas funciones difusas, que tienen un

exponente orbital menor, con la intención de representar de forma apropiada

la densidad electrónica en las regiones moleculares más externas.

En general, podríamos representar este tipo de bases mediante la

expresión:


1 1 2... ( , )Nk v v dG p p−

siendo k el número de funciones GTO que representan los orbitales del core;

Nνν ...1 indican el número de funciones que constituyen cada una de las n

contracciones con las que se representan los orbitales de valencia; d simboliza

el tipo de funciones difusas que se utilizan ( d = + indica que se usa un

conjunto de funciones difusas solamente para los átomos pesados, d = ++

indica que además se utiliza otro conjunto de funciones difusas para los

átomos de hidrógeno); 1p y 2p representan a los conjuntos de funciones de

polarización que se usan para los átomos pesados y los de hidrógeno,

respectivamente.

Cuando el sistema en estudio contiene elementos pesados con un

número atómico mayor que el del potasio, surgen dificultades pues son

necesarias una gran cantidad de funciones de base para describir de forma

adecuada el elevado número de electrones. La mayor parte de estos electrones

pertenecen a la estructura atómica de core y, como consecuencia, son

químicamente inertes en el sentido de que prácticamente no sufren

alteraciones cuando se ven sometidos a las interacciones existentes en

entornos moleculares. Además, en elementos muy pesados, estos electrones

alcanzan velocidades tan altas que manifiestan efectos relativistas. Estos dos

problemas se pueden resolver con la introducción de funciones analíticas que

permitan representar de forma apropiada el potencial generado por los

electrones del core, mientras que el tratamiento de los electrones de valencia

se lleva a cabo de manera explícita. Dichas funciones se denominan

Potenciales de Core Efectivos (ECP, Effective Core Potentials) o

pseudopotenciales [175, 176]. En la actualidad, los pseudopotenciales

diseñados por Hay et al. (también conocidos como del grupo de Los Alamos)

[177-179], y los desarrollados por Stevens et al. [180-182] (también

conocidos como Stuttgart-Dresden) son los que gozan de una mayor

popularidad dentro de la amplia propuesta existente.


Son cuatro las etapas para diseñar una base funcional tipo ECP [159].

La primera es generar una función de onda de buena calidad que describa

todos los electrones del átomo para el cuál se diseña la base. El segundo paso

implica reemplazar los orbitales de valencia por un conjunto de pseudo-

orbitales de valencia numéricos que no presenten nodos. Los verdaderos

orbitales de valencia tienen una serie de nodos radiales que los hace

ortogonales a los orbitales del core pero estos pseudo-orbitales se diseñan para

tener un buen comportamiento en su parte exterior y no requieren esta

estructura nodal interna. La siguiente fase es sustituir los electrones del core

por un potencial tal que haga que los orbitales de valencia obtenidos al

resolver la ecuación de Schrödinger coincidan con los pseudo-orbitales. Por

último, el potencial numérico obtenido se ajusta a un conjunto de funciones

analíticas, normalmente gaussianas

2

( ) i in rECP i

iU r a r e α−= ∑ (2.2)

donde ia , in y iα se obtienen mediante ajustes de mínimos cuadrados.

Normalmente se usan entre dos y siete gaussianas en el ajuste.

Para los metales de transición, está claro que los orbitales más externos

(n+1)s, (n+1)p y nd constituyen el espacio de valencia. Mientras que las

geometrías son razonables, desde un punto de vista energético el esquema no

es del todo satisfactorio por lo que, en ocasiones, es necesario incluir orbitales

más internos en el tratamiento de la capa de valencia.

Cuando nos disponemos a iniciar el estudio de un sistema en

particular, la elección de un determinado conjunto de funciones de base es un

proceso obligado, a la vez que difícil y complejo, en el que la experiencia

juega un papel fundamental. Es importante que la base escogida mantenga una

relación adecuada entre las contracciones de la capa de valencia y las

funciones de polarización, es decir, debe estar bien equilibrada. También hay

48 CAPÍTULO 2: MÉTODOS que tener en cuenta que la utilización de funciones difusas en ausencia de

aquellas situaciones específicas que hemos descrito anteriormente no conduce

a una apreciable mejora en la calidad de los resultados.

En gran parte de los cálculos teóricos descritos en esta Tesis se han

empleado diversos conjuntos de funciones de base split-valence desarrolladas

por el grupo de Pople para describir la distribución electrónica de los

elementos representativos en combinación con pseudopotenciales del grupo de

Los Alamos (LANL2DZ) y de Stuttgart Dresden (SDD) para modelizar el

comportamiento de los metales de transición. La elección de la base se ha

efectuado buscando un compromiso entre su tamaño, que influye directamente

en el tiempo de cálculo y su eficiencia para reproducir las propiedades de los

diferentes sistemas químicos objeto de estudio. En ocasiones puntuales se han

utilizado bases de Dunning (aug-cc-pVDZ) [183, 184] o las implementadas en

TURBOMOLE, en concreto la base def2-TZVP [185], cuya calidad es

ligeramente superior a 6-311G*.

2.1.5 Energía de correlación

La combinación del método HF con una base funcional lo

suficientemente grande permite recoger aproximadamente el 99% de la

energía total del sistema. No obstante, el 1% restante es, a menudo,

imprescindible para describir los fenómenos de relevancia química. En este

contexto, la energía de correlación se define como la diferencia entre la

energía exacta no relativista de un sistema, exactaE , y la energía HF, HFE , y

puede interpretarse como una medida del error cometido con dicho esquema

[186].

corr exacta HFE E E= − (2.3)

La energía exacta podría obtenerse, en principio, a partir del método de

interacción de configuraciones (Configuration Interaction, CI) [187]

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 49 empleando un conjunto completo (infinito) de funciones monoelectrónicas

[188]. En la práctica, se deben emplear bases finitas, así que la base utilizada

debe incluirse como referencia a la hora de especificar la energía de

correlación. Puesto que según el principio variacional HFE es siempre una

cota superior a la energía real del sistema, exactaE , la energía de correlación es

siempre negativa.

La energía de correlación emana de dos deficiencias básicas que

presenta el método de HF [189]. La primera de estas deficiencias tiene su

origen en la sustitución de la interacción real electrón-electrón por la

interacción de un electrón con un campo de potencial promedio creado por los

electrones restantes. Ésto, evidentemente, constituye una aproximación ya que

el movimiento de los electrones depende en realidad de la posición

instantánea de los otros electrones y por eso se dice que sus movimientos

están correlacionados. Desde el punto de vista físico, la descripción HF

permite a los electrones estar demasiado cercanos entre sí con respecto a la

situación real. Como consecuencia el término de repulsión interelectrónica es

demasiado grande, lo que ocasiona que la energía HF sea mayor que la real.

Este tipo de correlación se denomina correlación dinámica [190]. La segunda

deficiencia radica en el uso de un único determinante de Slater para describir

la función de onda del sistema puesto que, en ocasiones, puede haber otros

determinantes con energías comparables. Estamos entonces ante la

denominada correlación no dinámica o correlación estática.

Mientras que la correlación dinámica es un efecto de corto alcance,

controlado por el término de repulsión interelectrónica del hamiltoniano ( 1ijr− ),

la correlación no dinámica se manifiesta como un efecto de largo alcance. Un

ejemplo claro de correlación estática es el caso de la molécula de hidrógeno,

que se representa correctamente utilizando una misma función espacial para

describir electrones de espín opuesto dentro de un mismo orbital molecular

(procedimiento RHF), en la distancia de equilibrio. Sin embargo, el método

50 CAPÍTULO 2: MÉTODOS RHF es incapaz de tratar adecuadamente la disociación del H2 puesto que

utiliza una función de onda construida especialmente para capas cerradas, que

le está otorgando peso a contribuciones iónicas que en una disociación

homolítica deberían ser nulas. Para solventar este tipo de correlación basta

incluir los determinantes correspondientes a los estados excitados que tendrán

un peso apreciable en la función de onda del sistema. Para el tratamiento de

sistemas en los que únicamente es importante la correlación dinámica se

puede utilizar una descripción monodeterminantal con correcciones

perturbacionales de orden bajo.

2.1.6 Teoría del funcional de la densidad

Los métodos que hemos venido considerando para resolver la ecuación

de Schrödinger de un sistema de N electrones se basan en la función de onda.

Esta función se hace más compleja a medida que aumenta el tamaño del

sistema (depende de 4N variables) mientras que la densidad electrónica sólo

depende de 3 variables independientemente del tamaño del sistema.

En los últimos tiempos la teoría del funcional de la densidad (Density

Functional Theory, DFT) se ha convertido en una herramienta de uso común

en el estudio de la reactividad de las especies químicas avalada por la gran

economía computacional y por los buenos resultados obtenidos, comparables

a los obtenidos con metodologías basadas en la función de onda [191]. El

propósito de la DFT es encontrar una conexión entre la densidad electrónica y

la energía del sistema. Este enfoque se fundamenta en los dos teoremas que

Hohenberg y Kohn (HK) demostraron para el caso de los estados no

degenerados y que posteriormente Levy extendió para los estados

degenerados.

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 51 2.1.6.1 Ecuaciones de Kohn-Sham

El primer teorema de HK nos dice que la densidad electrónica del

estado fundamental, 0ρ , determina de forma unívoca el operador hamiltoniano

de un sistema y así, la función de onda, la energía y el resto de las

propiedades de dicho sistema [192, 193]. El segundo teorema de HK establece

que el funcional que suministra la energía del estado fundamental del sistema

proporciona la energía más baja posible si y sólo si la densidad de entrada es

la verdadera densidad del estado fundamental, 0ρ [192, 193]. Es decir,

[ ] [ ]00~ ρρ EE ≥ siendo ρ~ una densidad electrónica de prueba.

La expresión para el funcional de la energía es la siguiente:

[ ] [ ] [ ] [ ]0 0 0 0 0ee eNE T V Vρ ρ ρ ρ= + + (2.4)

donde 0[ ]T ρ es el funcional de la energía cinética, [ ]0ρeeV es el funcional

para el potencial de interacción electrón-electrón y 0[ ]eNV ρ es el funcional

correspondiente al potencial de atracción electrón-núcleo. [ ]0ρeeV puede

dividirse en dos partes: funcional de Coulomb, [ ]0ρJ y funcional de cambio,

[ ]0ρK [191]. De este modo la expresión queda:

[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]0 0 0 0 0 0NeE T J K Vρ ρ ρ ρ ρ= + + + (2.5)

La ventaja de formular la energía de este modo reside en que existen

expresiones exactas derivadas de la mecánica clásica para los funcionales de

Coulomb y para el potencial externo.

[ ] ( )AeN

A A

Z rV drr Rρρ =−

∑∫ (2.6)


[ ] 1 ( ) ( )2

r rJ drdrr r

ρ ρρ′

′=′−∫ ∫ (2.7)

Sin embargo, no existen expresiones para [ ]0ρK y [ ]0ρT . Puesto que

dichos funcionales son universales (comunes para todos los sistemas con igual

número de electrones), los primeros intentos por encontrar expresiones válidas

se basaron en el uso de funcionales exactos para modelos como el del gas de

electrones. Su aplicación a los problemas químicos fue infructuosa en gran

parte debido a los malos resultados para la energía cinética [194, 195].

Kohn y Sham, en 1965, introdujeron la aproximación que permitió

encontrar una expresión universal para el funcional. Esta aproximación se

basa fundamentalmente en dividir la energía cinética en dos partes: una que

incluye la mayor parte de la misma y que se calcula de forma exacta y otra

que representa una pequeña corrección [196].

Supongamos un operador hamiltoniano que tiene la siguiente forma:

[ ]ˆ ˆ ˆ ˆ( ) 0,1ext eeH T V Vλ λ λ λ= + + ∀ ∈ (2.8)

El operador extV es igual a NeV para 1=λ y exigimos que para valores

intermedios de λ )(ˆ λextV se ajuste de tal forma que se obtenga la misma

densidad electrónica para 1=λ (sistema real), 0=λ (sistema hipotético con

electrones no interaccionantes) y para valores intermedios de λ . Para 0=λ

la solución exacta a la ecuación de Schrödinger es un determinante de Slater

compuesto de espín-orbitales moleculares para los cuales la energía cinética

exacta es:

2

1

1ˆ2

N

S i ii

T ϕ ϕ=

= − ∇∑ (2.9)

donde el subíndice S indica que se trata de la energía cinética calculada para

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 53 un determinante de Slater. Cuando 1=λ tenemos un sistema real con

electrones no interaccionantes para el que ST es sólo una aproximación de T .

Una de las claves de la teoría KS es el cálculo de la energía cinética

bajo la aproximación de electrones no interaccionantes. En realidad los

electrones interaccionan y ST no recoge toda la energía cinética, pero la

diferencia entre T y ST es pequeña y se incluye en un término de cambio–

correlación5 cuyo funcional se desconoce.

Por tanto, la energía DFT puede escribirse:

[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]DFT S xcNeE T E J Eρ ρ ρ ρ ρ= + + + (2.10)

donde XCE es el término de cambio–correlación. La ecuación que lo define se

obtiene al igualar la energía exacta con la energía DFT:

[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]( ) ( )S eexcE T T E Jρ ρ ρ ρ ρ= − + − (2.11)

El mayor problema en DFT es obtener los funcionales adecuados para

los términos de cambio y correlación. Asumiendo que los funcionales son

conocidos, el problema es encontrar un conjunto de orbitales ortogonales que

minimice la energía. Como [ ]ρJ y [ ]ρXCE dependen de la densidad total, el

problema debe resolverse iterativamente. La restricción de que los espín-

orbitales moleculares permanezcan ortogonales se implementa mediante el

método de los multiplicadores de Lagrange [196]:

[ ] [ ]DFT ij i j ijij

L Eρ ρ λ ϕ ϕ δ⎡ ⎤= − ⎣ ⎦∑ (2.12)

El requerimiento de que la primera variación de L se anule conduce a

un conjunto de ecuaciones que involucran un operador monoelectrónico, KSh


ˆN

KS i i j jj

h ϕ λ ϕ=∑ (2.13)

siendo KSh del tipo:

21ˆ ˆ ˆ2KS effh V= − ∇ + (2.14)

( )ˆ ˆ ˆ( ) ( ) ( )ne xceffrV r V r dr V r

r rρ ′

′= + +′−∫ (2.15)

[ ]( )

ˆ ( )xcxcE

V rrρ

ρ∂

=∂

(2.16)

Se puede elegir una matriz unitaria que haga que la matriz de

multiplicadores de Lagrange se diagonalice, produciendo un conjunto de

orbitales KS canónicos. Las ecuaciones de pseudovalores propios resultantes

se conocen como ecuaciones KS:

ˆKS i i ih ϕ ε ϕ= (2.17)

Los pseudovalores de Lagrange se pueden asociar con energías

orbitales y la energía del orbital KS ocupado más alto en energía es una

aproximación del potencial de ionización.

Se acostumbra a separar [ ]ρXCE en dos partes: una de cambio, XE , y

otra de correlación, CE [159]. Cada una de esas energías se escribe, a menudo,

en términos de la densidad energética (energía por partícula), Xε y Cε :

[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]( ) ( ) ( ) ( )x c x cxcE E E r r dr r r drρ ρ ρ ρ ε ρ ρ ε ρ= + = +∫ ∫ (2.18)


2.1.6.2 Funcionales de intercambio y correlación

A pesar de que no existe ningún protocolo para el diseño de

funcionales de intercambio-correlación existen diversos estudios y criterios

físicos que ayudan en esta tarea, como por ejemplo, el uso de parámetros que

se ajustan para reproducir datos experimentales que se conocen con gran

precisión, o el requerimiento de que se cumpla un determinado

comportamiento límite [197]. La diferencia entre los distintos métodos DFT

reside en la elección del funcional [ ]ρXCE .

Métodos de la densidad local (LDA)

Un punto de partida para el diseño de estos funcionales consiste en

asumir que la densidad electrónica de un sistema se puede tratar como un gas

electrónico uniforme. En este sistema los electrones se mueven en una

distribución de carga positiva de tal modo que el conjunto es eléctricamente

neutro. El número de electrones N y el volumen V del gas se consideran

próximos al infinito, mientras que la densidad electrónica permanece finita y

constante en un valor arbitrario [193]. La energía de cambio para un gas de

este tipo viene dada por la fórmula de Dirac:

[ ] 4/3( )LDAX XE C r drρ ρ= − ∫ (2.19)

[ ] 1/3LDAX XCε ρ ρ= − (2.20)

donde XC es una constante numérica.

La expresión (2.19) indica de forma cualitativa que la energía de

cambio estabiliza las regiones de alta densidad compensando así la

sobreestimación de la repulsión electrón-electrón que introduce la energía de

Coulomb. Mientras que el término de Coulomb introduce el error de auto-

56 CAPÍTULO 2: MÉTODOS interacción, el de cambio omite este efecto puesto que la probabilidad de

encontrar un electrón de un espín dado en la vecindad de otro electrón con ese

espín es más baja que en el resto del espacio (Exchange hole), siendo esta la

fuente de error [198].

En el caso más general, cuando las densidades electrónicas α y β son

distintas, la LDA se puede sustituir por la aproximación de la densidad de

espín local (LSDA):

1/3 4/3 4/32LSDAx XE C drα βρ ρ⎡ ⎤= − +⎣ ⎦∫ (2.21)

[ ] 1/3 1/3 1/32LSDAX XC α βε ρ ρ ρ⎡ ⎤= − +⎣ ⎦ (2.22)

Para sistemas de capas cerradas la LSDA es equivalente a la LDA, y

puesto que éste es el más frecuente de los casos, suelen englobarse ambos

métodos bajo la nomenclatura LDA.

La energía de correlación para un gas uniforme se ha determinado

mediante métodos de Monte Carlo para ciertas densidades. Se pueden ajustar

estos resultados a una fórmula analítica apropiada, como por ejemplo es la de

Vosko-Wilk-Nusair (VWN) [199], que en general, se considera muy precisa.

La interpolación se realiza entre los límites de espín polarizado, 1=ζ , y no

polarizado, 0=ζ :

[ ]4 4( )( , ) ( ,0) ( ) 1 ( ,1) ( ,0) ( )''(0)

VWNC s C s a s c s c s

fr r r r r ffζε ζ ε ε ζ ε ε ζ ζ

⎡ ⎤ ⎡ ⎤= + − + −⎢ ⎥ ⎣ ⎦⎣ ⎦(2.23)

4/3 4/3

1/3

(1 ) (1 ) 2( )2(2 1)

f ζ ζζ + + − −=

− (2.24)

donde sr es el radio del volumen efectivo que contiene un electrón y


βα

βα

ρρρρζ

+−

= . Los funcionales ),( ζε sc r y )( sa rε están parametrizados como:

}

21

/

210 0 0

0

2( ) ln tan( ) 2

( ) 2( 2 )ln tan ( )( ) ( ) 2

c ax b Qx A

X x a x b

bx x x b x QX x X x Q x b

ε −

−

⎧ ⎛ ⎞= + −⎨ ⎜ ⎟+⎝ ⎠⎩⎡ ⎤− +

− +⎢ ⎥+⎣ ⎦

(2.25)

donde srx = , cbxxxX ++= 2)( y 24 bcQ −= . Los parámetros

cbxA ,,, 0 son constantes de ajuste que toman distintos valores para

)(),1,(),0,( sascsc rrr εεε .

La LSDA no representa bien el comportamiento asintótico de la

densidad pues no es proporcional a 1−r cuando ∞→r [200]. En consecuencia

las distancias de enlace se sobreestiman y los resultados obtenidos son de

calidad comparable a los suministrados por el método HF. Sin embargo, LDA

es un modelo exacto para aquellos sistemas en los que la densidad es

constante en el espacio y se utiliza ampliamente en el tratamiento de sólidos

[198].

Métodos con corrección del gradiente

En este tipo de modelos se recava información tanto de la )(rρ en un

punto concreto r como del gradiente de la densidad de carga, )(rρ∇ , de

modo que se tiene en cuenta la no homogeneidad de la verdadera densidad

electrónica [159]. Es decir, podemos interpretar la aproximación LDA como

el primer término de una expansión de Taylor de densidad uniforme, con lo

que resulta lógico esperar mejores resultados para el funcional de cambio-

correlación al extender las series hasta los siguientes términos más bajos. Los

métodos de este tipo se denominan métodos Generalised Gradient

Approximation (GGA).


Una de las correcciones más habituales para la energía de intercambio

LSDA es la de Becke (B88) [201] que reproduce el comportamiento de largo

alcance del potencial de Coulomb de tal modo que en las regiones más

alejadas del núcleo cancela de forma exacta la autointeracción [198, 202]. Su

forma es:

88 88B LSDA Bx x xε ε ε= + ∆ (2.26)

2

88 1 311 6 sinh

Bx

ζε βρβζ ζ−∆ = −

+ (2.27)

El parámetro β se determina realizando un ajuste a datos atómicos

conocidos de energías de intercambio exactas, y ζ se define como:

4 3

ρζ

ρ∇

= (2.28)

En cuanto a los funcionales para la energía de correlación, el más

popular es el debido a Lee, Yang y Parr (LYP) [203], que viene dado por la

expresión:

1 3 1 3 8 3

2/3 8/3 8/3 2

1 3

1 9(1 )

18(2 ) ( ) 18 (2 )

LYPc

F

cea abd d

C t tσα β ω σ ω σσ

ργ γερ ρ ρ

ρ ρ ρ ρ ρ

−

− −

−

= − −+ +

⎡ ⎤⋅ + − + +∇⎢ ⎥⎣ ⎦∑

(2.29)

siendo

2 2

22 1 α βρ ργ

ρ⎡ ⎤+

= −⎢ ⎥⎢ ⎥⎣ ⎦

(2.30)

2

218

t σσω σ

σ

ρρ

ρ

⎡ ⎤∇= −∇⎢ ⎥

⎢ ⎥⎣ ⎦ (2.31)


donde a, b, c y d son parámetros cuyo valor es tal que permitan obtener un

ajuste óptimo para el átomo de helio.

Aunque en general los métodos GGA son más precisos que los LDA

en cuanto a que proporcionan mejores valores para las energías de

atomización, energías totales y barreras de reacción, no son lo suficiente

precisos como para describir determinados aspectos químicos como las

interacciones de van der Waals. En el caso del estado sólido los métodos GGA

no dan mejores resultados que los LDA [204].

Métodos Meta-GGA

Los métodos meta-GGA (M-GGA) incluyen la Laplaciana de la

densidad total y la suma de las densidades de energía cinéticas de los orbitales

de Kohn-Sham iϕ en cada punto del espacio σ . El uso de la Laplaciana

constituye el siguiente paso en la expansión de Taylor de la densidad

alrededor de un punto del espacio y el de la densidad de energía cinética se

debe a que permite imponer al funcional el cumplimiento de restricciones

teóricas de un modo sencillo [204]. De hecho, la densidad de energía cinética

es el único de estos términos que se usan en algunos funcionales M-GGA que

sugirieron Tao, Perdew, Staroverov y Scuseria (TPSS) [198].

22[ ] , , ,oc

ii

σ σ σ σ σε ρ ε ρ ρ ρ ϕ⎧ ⎫= ∇ ∇ ∇⎨ ⎬⎩ ⎭

∑ (2.32)

Estos métodos suponen una gran mejora en la determinación de

propiedades como la energía de atomización aunque, su mayor complejidad,

puede ser el origen de problemas de inestabilidad numérica. Ejemplos de estos

funcionales [204] son B95, KCIS, TPSS y VSXC.


Métodos híbridos GGA

Las contribuciones de intercambio son significativamente mayores (en

valor absoluto) que los efectos de correlación, lo que hace deseable que la

corrección de intercambio sea lo más exacta posible. Como el método HF

recoge de forma exacta la correlación de intercambio, la estrategia más

sencilla es utilizar la energía de intercambio HF en combinación con un

funcional de correlación aproximado [205, 206].

La clave para introducir el intercambio HF en la metodología KS es la

conexión adiabática [207]. Consideremos dos sistemas límites. Por un lado, un

sistema libre de interacción en el que todo el efecto de intercambio–

correlación es exclusivamente intercambio y por otro, el sistema real que

incluye la interacción. La conexión adiabática consiste en considerar que

ambos sistemas pueden conectarse, de forma gradual, mediante una constante

λ que modula la fuerza de la interacción entre las partículas en el sistema

( ⇒= 0λ sistema libre de interacción y ⇒= 1λ sistema real) [159]. De tal

modo:

1

0( )xc xcE V dλ λλ λ= Ψ Ψ∫ (2.33)

Si exigimos el requisito de que xcV sea lineal en λ, esta integral se

puede aproximar crudamente como el promedio de los valores en sus puntos

extremos:

0 0 1 11 (0) (1)2xc xc xcE V V≈ ⎡ Ψ Ψ + Ψ Ψ ⎤⎣ ⎦ (2.34)

donde la integral 00 )0( ΨΨ XCV representa la energía de intercambio HF y la

integral 11 )1( ΨΨ XCV se aproxima con un funcional DFT.

Dentro de estos modelos híbridos se encuentra el funcional B3LYP

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 61 [203, 208, 209], que se ha empleado frecuentemente a lo largo de este trabajo.

Su expresión combina linealmente las siguientes contribuciones:

3 88(1 )B LYP LSDA exacta B LSDA CGAc cxc x x xE a E aE b E E c E= − + + ∆ + + ∆ (2.35)

donde los valores de los coeficientes a, b y c se determinan realizando un

ajuste dentro de un cierto conjunto de propiedades termoquímicas. En los

diferentes tests realizados con B3LYP se aprecia una buena calidad de

resultados sobre todo en sistemas en los que la proporción de correlación

estática y dinámica se mantiene esencialmente constante. Además, también es

importante que el error residual por auto-interacción electrónica se mantenga

por lo general constante, con lo que se cancela [198].

Métodos Híbridos Meta-GGA (HM-GGA)

Este tipo de funcionales dependen del funcional de intercambio HF, de

la densidad electrónica y de su gradiente y de la densidad de energía cinética.

Suponen una gran mejora sobre formalismos anteriores sobre todo en la

determinación de barreras energéticas y energías de atomización. Ejemplos de

este tipo de funcionales [204] son B1B95, BB1K, MPW1B95, MPW1KCIS,

PBE1KCIS, TPSS1KCIS y TPSSh.

En este trabajo se ha empleado el funcional B3LYP que, gracias a la

calidad global de sus resultados en un amplio rango de problemas, es el de uso

más extendido [200]. No obstante, y dado que la DFT se impone como

herramienta para el cálculo en sistemas relativamente grandes [210], la

aparición de nuevos funcionales que intentan mejorar la calidad de los

resultados es continua [211]. Con la intención de comprobar la fiabilidad de

los resultados obtenidos hemos utilizado otros funcionales H-GGA como

PBE0 y B3PW91 y también funcionales M-GGA como TPSS y funcionales

HM-GGA como TPSSh, M05 y B1B95.

62 CAPÍTULO 2: MÉTODOS 2.1.7 Análisis termodinámico

La Química Cuántica nos da información acerca de las propiedades de

las moléculas individuales que constituyen el sistema de estudio bajo la

hipótesis del estado estacionario, aislado y en fase gaseosa a la temperatura de

0 K. Sin embargo, los datos experimentales se refieren a sistemas

macroscópicos cuyos átomos constitutivos están vibrando en torno a sus

posiciones de equilibrio y a una temperatura superior a los 0 K. Por ello, se

requiere un tratamiento estadístico de los datos teóricos para lograr

propiedades termodinámicas, de carácter macroscópico, como son la entalpía,

la entropía o la energía libre de Gibbs a partir de la geometría y la evaluación

de las frecuencias de vibración armónicas del sistema [159].

Las propiedades de un sistema a temperatura, volumen y composición

constantes pueden determinarse promediando en torno a un colectivo

hipotético en el que cada uno de los sistemas que lo integran están sometidos a

las mismas condiciones, pero no necesariamente se encuentran en el mismo

estado cuántico [212]. La función de partición, q, constituye la clave de la

Termodinámica Estadística ya que a partir de ella se pueden determinar todas

las propiedades macroscópicas del sistema de estudio. Se define como una

suma de los términos exponenciales correspondientes a todos los estados

cuánticos posibles, iε , de una molécula.

i

Bk T

i

q eε−

= ∑ (2.36)

Si se supone un comportamiento de gas ideal, la función de partición

correspondiente a un sistema de N moléculas, Q , toma las formas

( )NQ q partículas diferentes= (2.37)


( )!

NqQ partículas idénticasN

= (2.38)

Una vez conocida la función de partición molecular ya se pueden

calcular todas las funciones termodinámicas, como por ejemplo la entalpía,

H , la entropía, S , o la energía libre de Gibbs,G

2 ln lnB B

V T

Q QH U PV k T k TVT V

∂ ∂⎛ ⎞ ⎛ ⎞= + = +⎜ ⎟ ⎜ ⎟∂ ∂⎝ ⎠ ⎝ ⎠ (2.39)

ln lnB BV

U A QS k T k QT T− ∂⎛ ⎞= = +⎜ ⎟∂⎝ ⎠

(2.40)

ln lnB BT

QG H TS k TV k T QV

∂⎛ ⎞= − = −⎜ ⎟∂⎝ ⎠ (2.41)

donde Bk es la constante de Boltzman, T la temperatura absoluta y V el

volumen.

Para calcular Q se necesitan todos los estados cuánticos.

Generalmente se asume que la energía de la molécula se puede escribir como

una suma de términos correspondientes a los estados traslacionales,

rotacionales, vibracionales y electrónicos, lo que implica que la función de

partición se expresará como un producto de las correspondientes funciones.

En principio también existen niveles de energía asociados al espín nuclear,

aunque se suele ignorar su contribución ya que permanecen inalterados

durante las reacciones químicas.

tot tras rot vib elecε ε ε ε ε= + + + (2.42)

tot tras rot vib elecq q q q q= (2.43)

La función de partición exacta sería una función extraordinariamente

compleja, y por tanto, se hace necesario acudir a una serie de aproximaciones

64 CAPÍTULO 2: MÉTODOS para determinarla.

La función de partición traslacional, para un volumen V y a una

temperatura T , se determina bajo el modelo de partícula en una caja

tridimensional de modo que:

3/2

2

2 Btras

Mk Tq Vh

π⎛ ⎞= ⎜ ⎟⎝ ⎠

(2.44)

donde M es la masa total del sistema y h la constante de Planck.

El modelo del rotor rígido se emplea para determinar la función de

partición rotacional, lo que para una molécula poliatómica no lineal se traduce

en la siguiente expresión:

3/22

1 2 32

8 Brot

k Tq I I Ih

ππσ

⎛ ⎞= ⎜ ⎟

⎝ ⎠ (2.45)

donde los iI son los momentos de inercia de la molécula y σ es el número de

simetría.

Las vibraciones se simulan bajo la aproximación del oscilador

armónico que desemboca en la función de partición vibracional, consistente

en un productorio extendido a todos los modos normales de vibración

23 6(5)

1 21

i

B

i

B

hwk TN

vib hwi k T

eqe

−

=

=

−∏ (2.46)

donde iw es la frecuencia de vibración normal del modo i-ésimo.

Por último, la función de partición electrónica involucra a una suma

sobre todos los estados cuánticos electrónicos que se derivan de la ecuación de

Schrödinger. Sin embargo, la diferencia de energía entre el estado

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 65 fundamental y los estados excitados suele ser bastante mayor que Bk T , con lo

que sólo el primer sumando de la función de partición contribuye de modo

importante

elec

B

Ek T

elecq ge= (2.47)

donde g es la degeneración electrónica.

Por otra parte, cabe considerar el problema del estado estándar. En

termodinámica el estado estándar a temperatura T se elige como aquel en el

que la presión es 1 bar y el gas se comporta como un gas ideal. En cinética, el

estado estándar, tanto para gases como para disoluciones es 1 mol litro-1. Las

entalpías de los gases ideales sólo dependen de la T, por lo que H∆ es la

misma tanto si el estado estándar es 1 bar o 1 mol litro-1. Sin embargo, la

contribución traslacional de la entropía depende del volumen a través del

término VR ln . Si el estado estándar es mol litro-1 el volumen que

corresponde a 1 mol es precisamente 1 litro, con lo cual VR ln es cero, pero si

el estado estándar fuera 1 atm, para un mol y asumiendo comportamiento de

gas ideal: P

RTRVR lnln = lo que daría un valor de 6.35 cal mol-1 K-1 a

298.15 K [213].

Programas como Gaussian calculan los valores de G termodinámicos

de los reactivos y los G pseudotermodinámicos de los estados de transición,

tomando como estado de referencia 1 atm. En reacciones unimoleculares en

fase gas la G∆ se calcula como diferencia de los valores de energía de

reactivos y productos y se comete por tanto el mismo error en el minuendo y

en el sustraendo, con lo que el error global es nulo. Sin embargo, en

reacciones bimoleculares en fase gas el procedimiento da un exceso de

entropía de 6.35 cal mol-1 K-1 a 298.15 K al conjunto de los dos reactivos en

comparación con el estado de transición, lo que eleva G∆ 1.89 kcal/mol por

66 CAPÍTULO 2: MÉTODOS encima del valor correcto a 298.15K [213].

2.1.8 Análisis NBO de la función de onda

El análisis NBO (Natural Bond Orbital) se originó como una técnica

para estudiar los efectos de la hibridación y de la covalencia en las funciones

de onda poliatómicas basándose en la matriz de densidad reducida de primer

orden [159, 214].

La matriz de densidad reducida de orden k, kγ , de un sistema de N

electrones representado por la función de onda Ψ viene dada por [190]:

' ' * ' ' ' '1 1 1 1 1 1 1( ,..., ; ,..., ) ( ,..., , ,..., ) ( ,..., , ,..., ) ...k k k k k N k k N k N

Nr r r r r r r r r r r r dr dr

kγ + + +

⎛ ⎞= Ψ Ψ⎜ ⎟⎝ ⎠

∫(2.48)

La representación discreta, D, de esta matriz en la base de orbitales

atómicos { }iχ es

1 1

* ' ' '1 1 1 1 1( ) ( ; ) ( )ij i jD r r r r dr drχ γ χ= ∫ (2.49)

Esta matriz se puede diagonalizar de tal modo que los correspondientes

vectores propios son los denominados orbitales naturales (NOs, Natural

Orbitals) y los valores propios son los números de ocupación de cada orbital.

Los NOs se utilizan para distribuir los electrones entre los orbitales

atómicos y moleculares y por consiguiente estipular las cargas atómicas y las

poblaciones de enlace entre átomos. Si se considera que las funciones de base

se pueden ordenar de modo que se agrupen los orbitales centrados en cada

átomo A, B, C, …

1 2 3 1 2 1 2, , ,..., , , ,...., , , ,...A A A B B B C C Ck k k N N Nχ χ χ χ χ χ χ χ χ+ + + +

MÉTODOS DE LA QUÍMICA CUÁNTICA 67 la matriz densidad se puede escribir en términos de bloques correspondientes

a estas funciones de base que pertenecen a cada centro específico

AA AB AC

AB BB BC

AC BC CC

D D DD D D

DD D D

⎛ ⎞⎜ ⎟⎜ ⎟= ⎜ ⎟⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠

………

(2.50)

Los orbitales atómicos naturales (NAOs, Natural Atomic Orbitals),

{ }iθ , para el átomo A en el entorno molecular se pueden definir como

aquellos que diagonalizan el bloque AAD , y de la misma manera para el resto

de los átomos. Los NAOs no son en general ortogonales, por lo que la suma

de los números de ocupación correspondientes no coincidirá con el número

total de electrones y, por tanto, para conseguir un reparto apropiado de

electrones se deben ortogonalizar.

El conjunto final de orbitales obtenido se denota simplemente como

NAOs y la suma de las contribuciones de los orbitales que pertenece a un

centro específico da la carga atómica. La ventaja de los NAOs es que están

definidos para la matriz densidad, lo que garantiza que el número de

ocupación está entre 0 y 2, y que convergen hacia valores bien definidos a

medida que aumenta el tamaño de la base.

Una vez que se ha transformado completamente la matriz densidad a la

base NAO, los enlaces entre átomos se pueden identificar en los bloques no

diagonales. Este procedimiento que conduce a los orbitales naturales de enlace

(NBOs, Natural Bond Orbitals) se lleva a cabo en varias etapas:

Se eliminan las contribuciones a la matriz densidad de los orbitales de

core, que se corresponden con aquellos bloques atómicos de la matriz

densidad cuyos números de ocupación son cercanos a 2 (>1.99).

También se eliminan las contribuciones a la matriz densidad de los

68 CAPÍTULO 2: MÉTODOS orbitales con pares solitarios, los cuales se identifican por tener números de

ocupación altos (>1.90).

Se consideran las parejas de átomos (AB, AC, BC, …) y se

diagonalizan los bloques correspondientes de la matriz densidad. Los orbitales

naturales de enlace se identifican como los vectores propios con números de

ocupación mayor que 1.90.

Si no se han generado los suficientes NBOs como para albergar a todos

los electrones del sistema, se rebajan gradualmente los criterios para generar

un NBO hasta que se pueda recoger una fracción suficiente de los electrones

de la molécula. También se pueden buscar enlaces a tres centros suprimiendo

las contribuciones a la matriz densidad de los enlaces de dos centros y

diagonalizando los bloques que involucran a tres centros atómicos.

Los NBOs, igual que los NAOs, se pueden clasificar en varios

subconjuntos de orbitales localizados en función de los números de

ocupación: no enlazantes (core y pares solitarios), enlazantes, antienlazantes y

Rydberg.

Los NBOs enlazantes permiten construir una estructura de Lewis

natural y dan cuenta de la covalencia del sistema. Los orbitales antienlazantes

reflejan el grado de desviación de la estructura molecular del sistema frente a

la imagen de Lewis, cobrando gran importancia en estabilizaciones por

resonancia, situaciones de enlace de puente de hidrógeno y otros tipos de

interacciones dador-aceptor. Por tanto, el conocimiento de las formas y de las

energías de este tipo de orbitales resulta clave para comprender efectos de no-

covalencia y deslocalización en las moléculas [215].

La energía asociada con los orbitales antienlazantes se puede

determinar numéricamente, lo que permite efectuar una descomposición de la

energía electrónica total de la molécula, E , en una componente covalente,

MÉTODOS DE LA MECÁNICA MOLECULAR 69

LewisE Eσσ = y otra no covalente , * no LewisE Eσσ −= .

*E E Eσσ σσ= + (2.51)

La contribución a la energía total de la componente de tipo Lewis es

dominante y, por tanto, se pude determinar la estabilización provocada por la

componente no covalente mediante la teoría de perturbaciones de segundo

orden. Así, para la interacción *σσ , la energía de estabilización viene dada

por la fórmula

*

*

2*(2)

ˆ2

FEσσ

σσ

σ σ

ε ε∆ = −

− (2.52)

donde F es el operador de Fock y σε y *σε las energías de los NBO

involucrados en la estabilización [214].

Los orbitales de Rydberg son los que completan el espacio creado por

la base NBO. Como los NAOs de los que derivan, estos NBOs tienen números

de ocupación insignificantes, y a efectos prácticos, pueden ignorarse.

2.2 Métodos de la Mecánica Molecular

Los sistemas de interés bioquímico o biofísico son sistemas de gran

tamaño, entre 1000-5000 átomos, cuyo tratamiento químico-cuántico resulta

computacionalmente inviable al describir explícitamente tanto los núcleos

como los electrones que constituyen los sistemas moleculares. Los métodos de

Mecánica Molecular (MM) o Campos de Fuerzas (Force Field (FF)) omiten

por completo los movimientos electrónicos de modo que la energía de un

sistema molecular puede expresarse únicamente en función de sus

coordenadas nucleares. Esto es conceptualmente posible gracias a la

aproximación BO, que permite separar el movimiento nuclear del movimiento

70 CAPÍTULO 2: MÉTODOS electrónico [159].

Los métodos MM presuponen que las moléculas están formadas por

unidades estructurales (grupos funcionales) que se comportan de un modo

similar en distintas moléculas e implementan esta idea a través del tipo de

átomo. El tipo de átomo dependerá del número atómico así como del tipo de

enlace químico en el que se ve involucrado.

La energía FF se desarrolla como suma de una serie de términos cada

uno de los cuales describe la energía necesaria para distorsionar una molécula

de un modo concreto respecto a su geometría de referencia [159]. Así, hay un

término correspondiente para alargar/acortar un enlace entre dos átomos, un

término que recoge la energía de deformación de los ángulos de enlace, un

término para la rotación alrededor de un enlace, y también términos cruzados

que recogen el acoplamiento entre las coordenadas anteriores. Entre los

átomos no enlazados directamente, también hay términos energéticos que

recogen las interacciones de van der Waals y electrostáticas. Todos estos

términos dependen de constantes que se determinan paramétricamente. Puesto

que se asume que los tipos de átomos son transferibles entre distintos

sistemas, el número de estos parámetros no es demasiado elevado y, además,

el proceso de parametrización se pueda llevar a cabo en sistemas sencillos.

En el presente trabajo se ha empleado la versión de 2003 del campo de

fuerzas AMBER (Assisted Model Building and Energy Refinement) que utiliza

la siguiente forma funcional [216]:

2 2

12 6

( ) ( )

[1 cos( )] [ ]2

total r eq eqenlaces ángulos

ij ij i jn

diedros i j ij ij ij

E K r r K

A B q qV nR R R

θ θ θ

φ γε<

= − + − +

+ + − + − +

∑ ∑

∑ ∑ (2.53)

El primer y el segundo término de la ecuación (2.53) se corresponden

con la energía de enlace y de ángulo respectivamente. Este tipo de

MÉTODOS DE LA MECÁNICA MOLECULAR 71 distorsiones en las distancias y los ángulos de enlace se simulan mediante los

correspondientes potenciales armónicos y requieren dos parámetros: la

constante de fuerza, rK o Kθ , y el valor de la distancia o del ángulo en la

posición de equilibrio, eqr o eqθ .

El tercer término de (2.53) se asocia con la energía de torsión y mide el

cambio energético asociado con la rotación alrededor del eje B-C de una

secuencia de cuatro átomos A-B-C-D cuando A-B, B-C y C-D están

enlazados. Se desarrolla como una expansión en serie de cosenos donde las

constantes nV representan la barrera para la rotación alrededor del eje central.

El campo de fuerzas AMBER emplea parámetros de torsión generales, es

decir, determinados únicamente por los dos átomos centrales alrededor de

cuyo enlace se produce el giro. Además, utiliza un término armónico sobre los

ángulos de torsión impropios (ángulo de torsión en el cual los cuatro átomos

no están conectados consecutivamente) que definen la planaridad para el

tratamiento de las flexiones fuera del plano molecular. De esta forma, se

reproducen mejor los modos normales de vibración experimentales. Otra

característica de este campo de fuerzas es que no incluye términos cruzados

que acoplen coordenadas de enlace, de ángulo o de torsión.

El cuarto término de la ecuación (2.53) aglutina las contribuciones

energéticas debidas a átomos que no están directamente enlazados y que son

de tipo electrostático y de tipo van der Waals. Esta última se modela mediante

un potencial de Lennard-Jones en el que a distancias largas predomina la

componente atractiva debida a fuerzas de dispersión y en el que a distancias

demasiado cortas predomina el término repulsivo, que surge del principio de

exclusión de Pauli. El potencial de Lennard-Jones depende de dos parámetros:

la posición a la cual se encuentra el mínimo de la energía de van der Waals

entre dos átomos cualesquiera i y j, ijR , y la profundidad de dicho mínimo,

ε . Las constantes ijA y ijB de (2.53) se relacionan mediante:

72 CAPÍTULO 2: MÉTODOS 12

ij ijA Rε= (2.54)

62ij ijB Rε= (2.55)

La energía electrostática se representa como una interacción entre

cargas puntuales atómicas según la ley de Coulomb, donde ε es la constante

dieléctrica del medio. Las interacciones entre átomos separados por tres

enlaces se escalan con un factor de ½ en el caso de las interacciones de van

der Waals y de 1/1.2 en el caso de las interacciones electrostáticas. La

evaluación de las componentes energéticas entre átomos no enlazados (van

der Waals y electrostática) es mucho más costosa que el resto de componentes

energéticas. En la práctica se introducen las distancias cutoff, de modo que las

interacciones entre átomos separados por una distancia mayor que ésta no se

evalúan. La introducción de distancias cutoff conlleva un error, que es mayor

en la energía electrostática (varía con 1ijR− ) que en la energía de van der Waals

(varía con 6ijR− ). La aproximación de la interacción electrostática como una

interacción entre cargas puntuales nucleares, y la ausencia de polarización que

ello supone, es probablemente la principal fuente de error de los campos de

fuerza modernos. Parte de este error puede ser subsanado en sistemas

periódicos mediante la introducción de correcciones electrostáticas de largo

alcance, por ejemplo mediante el método de la suma de Ewald [217].

Por otro lado, el considerar distancias cutoff solamente no es suficiente

para agilizar el cálculo de los términos electrostáticos y de van der Waals, ya

que deben calcularse las distancias entre todos los átomos para saber qué tipo

de interacciones deben evaluarse [159]. Sin embargo, la rapidez de estos

cálculos puede aumentarse considerablemente mediante la introducción de

una lista de pares de átomos cuya distancia es menor que la distancia cutoff

seleccionada. Esta lista de pares de átomos debe actualizarse cada cierto

número de pasos de minimización o de simulación como consecuencia de

cambios en la geometría del sistema.

MÉTODOS DE LA MECÁNICA MOLECULAR 73

Una vez establecida la forma funcional del campo de fuerzas, la

selección de un conjunto de datos de referencia permite asignar valores a los

parámetros, de modo que los resultados obtenidos con el campo de fuerzas

sean lo más parecidos posible a los datos de referencia. Debido a ésto, la

parametrización es totalmente dependiente de la forma funcional del campo de

fuerzas, y en general, los parámetros no son transferibles de un campo de

fuerzas a otro.

El campo de fuerzas AMBER emplea tanto cálculos ab initio como

resultados experimentales en el proceso de parametrización. Los parámetros

de enlace y de ángulo ( rK , Kθ , eqr y eqθ ) se derivan fijando datos

estructurales y de frecuencias vibracionales obtenidos experimentalmente en

pequeños fragmentos moleculares de proteínas y ácidos nucléicos. Para los

parámetros de torsión también se emplean los desarrollados por Weiner et al.

[218, 219] para proteínas y DNA, aunque en algunos casos se ajustan para

reproducir potenciales de torsión calculados mediante métodos ab initio.Los

parámetros de van der Waals se toman del modelo OPLS (Optimized

Potentials for Liquid Simulations) [220] ya que éstos han sido optimizados

para reproducir las propiedades termodinámicas de líquidos. Las cargas

atómicas se obtienen mediante un ajuste restringido (Restricted ElectroStatic

Potencial (RESP)) de las mismas al potencial electrostático ab initio en un

medio dieléctrico continuo que imita la polarizabilidad del disolvente [221].

Cabe destacar también que el valor absoluto de la energía FF no posee

ningún significado físico, sólo lo tienen las diferencias de energía relativas

entre distintos puntos de la superficie de energía.

La rapidez con que se evalúa la energía y sus derivadas en los métodos

MM hace posible el estudio de sistemas de gran tamaño como

macromoléculas de interés biológico y procesos en fases condensadas. No

obstante, su principal desventaja es que no permiten el estudio de procesos

74 CAPÍTULO 2: MÉTODOS con formación y ruptura de enlaces, ya que no tratan explícitamente a los

electrones del sistema. Además, en principio no son aplicables a aquellos

casos en los que haya poca información previa que permita realizar una buena

parametrización. Sin embargo, la posibilidad de utilizar resultados obtenidos

con los distintos métodos de la Teoría de la Estructura Electrónica permite su

empleo incluso en aquellos casos en los que no haya resultados

experimentales.

2.3 Métodos mixtos: Efectos del entorno

La mayoría de las reacciones químicas o las determinaciones de la

estructura molecular tienen lugar en fase condensada y en particular en estado

líquido. El entorno es capaz de modular las propiedades estructurales y

reactivas de los compuestos químicos siendo uno de los efectos más

destacables la polarización de la distribución electrónica del soluto, lo que se

traduce en un aumento de la polaridad del mismo. Otros efectos se

manifiestan en las propiedades espectroscópicas como consecuencia de la

solvatación diferencial del estado fundamental y de los estados excitados o

sobre las transiciones vibracionales, en función de las interacciones

específicas y no específicas soluto-disolvente.

Los efectos del entorno sobre la reactividad química son también muy

importantes y se manifiestan en tres niveles: 1) introduce fricción en el

movimiento de los átomos del sistema reactivo, 2) modula las características

intrínsecas de los reactivos y 3) modifica la SEP debido a la solvatación

diferencial de reactivos, productos y estados de transición. Es imprescindible

tratar de incluir y entender la influencia del medio si bien el tratamiento de

sistemas en disolución resulta mucho más complejo que el de sistemas

aislados, debido principalmente al tamaño.

Se han desarrollado gran variedad de estrategias para introducir los

MÉTODOS MIXTOS: EFECTOS DEL ENTORNO 75 efectos del disolvente que se agrupan en tres categorías principales en función

de la descripción que en ellos se hace de las interacciones entre las partículas

que componen el sistema (soluto + disolvente). Así, podemos distinguir entre

modelos clásicos, cuánticos y mixtos.

En los modelos clásicos o métodos MM las interacciones entre el

disolvente y el soluto se describen mediante potenciales simples,

generalmente construidos de manera empírica. Ésto permite incluir un gran

número de moléculas de disolvente. Combinados con simulaciones de

Dinámica Molecular o de Monte Carlo se consiguen representaciones

promediadas de la estructura soluto-disolvente con lo que resultan muy

eficaces en el estudio de los líquidos puros o disoluciones. Sin embargo, son

relativamente limitados en el estudio de la reactividad química

fundamentalmente debido a la inadecuada descripción de los procesos que

implican formación y ruptura de enlaces.

En los modelos cuánticos, las interacciones entre las partículas que

conforman el sistema se describen mediante métodos mecano-cuánticos. Ésto

hace que el número de moléculas de disolvente que pueden introducirse para

simular el efecto del entorno sobre el soluto esté bastante limitado. Surge así

el concepto de cluster o supermolécula. En este tipo de modelos la

distribución de las moléculas de disolvente debe elegirse acorde con el

comportamiento que se desee modelizar. Por ejemplo, la inclusión de una o

varias moléculas de disolvente en aquellas zonas donde su existencia

provoque la aparición de enlaces por puentes de hidrógeno con el soluto u

otras interacciones específicas entre ambos puede ser una buena elección.

Estos modelos no consideran los efectos de largo alcance característicos de las

interacciones electrostáticas.

Los modelos mixtos o híbridos combinan una descripción discreta de

las moléculas de disolvente en la primera capa de solvatación con una

descripción clásica del disolvente, que a su vez puede ser discreta o continua.

76 CAPÍTULO 2: MÉTODOS Estas dos metodologías se comentan con más detalle a continuación.

2.3.1 Métodos híbridos discretos: QM/MM

El gran auge que han sufrido los métodos QM/MM se debe a que

permiten poner de manifiesto el papel dinámico del entorno sobre un

determinado proceso, pudiendo utilizarse conjuntamente con métodos de

muestreo como la Dinámica Molecular. Son de aplicación tanto en el estudio

de procesos en disolución como de biomoléculas [222, 223].

Un método QM/MM divide el sistema de interés en dos regiones: una

formada por los átomos que participan en el proceso de estudio y que se trata

a nivel cuántico (sistema principal), y el resto del sistema (sistema

secundario), que se asume que no sufre grandes cambios a lo largo del proceso

y por ello, se describe mediante un método más sencillo, un método MM

[224].

El mayor escollo en este tipo de metodologías es el tratamiento de las

interacciones entre ambas partes del sistema, que en principio, serán tanto

enlazantes como no enlazantes. Una vez más, la electrostática juega un papel

decisivo, y por ello, en base al tratamiento realizado de la misma en la

interfase los métodos QM/MM se pueden clasificar en esquemas de

Mechanical Embedding o bien esquemas de Electrostatic Embedding. Las

interacciones electrostáticas entre el sistema principal y el secundario se tratan

a nivel MM dentro del esquema de Mechanical Embedding, que supone que

son conocidos los parámetros MM del sistema principal y la omisión de la

polarización del sistema principal producida por el sistema secundario. Un

ejemplo es el método ONIOM [225-227]. Por el contrario, el esquema de tipo

Electrostatic Embedding realiza un tratamiento QM de la electrostática en la

interfase, pudiendo expresarse el hamiltoniano efectivo de un sistema como:

/ˆ ˆ ˆ ˆ

eff QM MM QM MMH H H H= + + (2.56)

MÉTODOS MIXTOS: EFECTOS DEL ENTORNO 77

donde ˆQMH es típicamente un hamiltoniano HF, DFT, o incluso semiempírico

como AM1 o PM3, ˆMMH es el hamiltoniano para la parte MM y /

ˆQM MMH

representa la interacción electrostática de los átomos MM con los núcleos y

los electrones de los átomos QM, e incluye además un término de van der

Waals entre átomos MM y electrones QM. Obviamente este tipo de esquema

es computacionalmente más costoso pero no requiere el conocimiento de

parámetros para el sistema principal y recoge la polarización del sistema

principal.

En el estudio de reacciones en disolución la separación de los

subsistemas QM y MM no involucra enlaces entre átomos, pero no ocurre lo

mismo en general, en los procesos enzimáticos en los que las regiones QM y

MM suelen esta unidas por enlaces covalentes. Para esta situación existen dos

formas de proceder. La primera consiste en saturar la valencia de los átomos

QM directamente enlazados a átomos MM mediante los denominados link

atoms, típicamente átomos de hidrógeno. La segunda aplica el método SLBOs

(Strictly Localized Bond Orbitals) que describe cada uno de los enlaces entre

las regiones QM y MM mediante un orbital SLBO obtenido como

combinación lineal de dos orbitales híbridos centrados en cada uno de los

átomos del enlace, que se determina por cálculos en pequeños modelos y se

asume que es transferible [228, 229].

La ventaja de la aproximación QM/MM es que combina la simplicidad

y la velocidad del tratamiento MM con la potencia del tratamiento cuántico,

que es capaz de modelizar la rotura y la formación de enlaces químicos así

como la polarización. En esta tesis se ha empleado un método híbrido que

combina un hamiltoniano B3LYP con el campo de fuerzas AMBER para

estudiar los efectos de la mezcla β-CD:agua como disolvente.

78 CAPÍTULO 2: MÉTODOS 2.3.2 Métodos híbridos continuos

Este tipo de métodos se caracterizan porque representan al disolvente

mediante un continuo dieléctrico y polarizable en el que se crea una cavidad

en la que se introduce al soluto. Este proceso conlleva un coste energético

denominado energía de cavitación, cavG∆ . Este valor es siempre positivo y

depende de la forma y el tamaño del soluto y del disolvente simulado [230].

Al incluir el soluto en la cavidad las polarizaciones instantáneas de las

moléculas que interaccionan se acoplan siendo el origen de una energía

dispersiva-repulsiva, disp repG −∆ , que estabiliza-desestabiliza el proceso de

solvatación y que se incluye mediante parametrizaciones empíricas o

mediante el uso de modelos [230].

El continuo se caracteriza por la constante dieléctrica, ε , del

disolvente al que representa, lo que permite recoger el efecto electrostático

promedio de las distintas conformaciones de las capas exteriores del

disolvente a través de la polarización eléctrica. La distribución de carga del

soluto polariza al dieléctrico, lo que desemboca en una interacción de tipo

electrostático entre la distribución de carga del soluto y el dieléctrico

polarizado [213].

El campo eléctrico creado por la distribución de carga del soluto

polariza al continuo que en consecuencia crea un potencial electrostático

dentro de la cavidad que se denomina Potencial del Campo de Reacción y

polariza a su vez la distribución de carga del soluto. Esta interacción origina la

contribución electrostática, elecG∆ . Se trata de un proceso autoconsistente que

se resuelve numéricamente mediante procesos iterativos. Esta contribución es

la más importante [230].

La variación de energía libre de Gibbs asociada al proceso de

MÉTODOS MIXTOS: EFECTOS DEL ENTORNO 79 solvatación puede escribirse:

solv elec disp rep cavG G G G−∆ = ∆ + ∆ + ∆ (2.57)

Según la manera de definir la cavidad, la representación de la

distribución de carga del soluto, la forma de calcular la contribución a la

dispersión, etc. se tienen distintos métodos. Existen dos grandes escuelas: la

escuela de Nancy que desarrolló el método de la expansión multipolar [231] o

también conocido como SCRF (Self Consistent Reaction Field) y la escuela de

Pisa, que desarrolló el método de la carga superficial aparente, conocido como

PCM (Polarizable Continuum Model) [232]. A lo largo de este trabajo se ha

utilizado el modelo PCM debido a su implementación en Gaussian.

2.3.2.1 Modelo PCM

La elección de la cavidad

En principio una cavidad ideal debería reproducir la forma del soluto e

incluir su distribución de carga completa, así como excluir los espacios que

puede ocupar el disolvente. Las formas más utilizadas son las de formas

moleculares (superposición de esferas de van der Waals, superficies

isodensidad o isopotencial) [233] o bien por superposición de esferas

centradas en los átomos o en los conjuntos de átomos del soluto. Hay distintas

familias de radios esféricos que se agrupan en dos grandes bloques: los que

asignan esferas a cada átomo y los que no asignan esferas de forma explícita a

los átomos de hidrógeno sino al conjunto hidrógeno–átomo al que está unido,

como el UAHF (United Atom Hartree–Fock) [234]. Éste es un parámetro

importante pues las energías calculadas y las propiedades dependen del

tamaño de la cavidad. Posteriormente se suaviza la cavidad añadiendo esferas

no centradas en átomos para aproximar las partes de reentrada de la cavidad

[235].


El campo de reacción

La presencia del soluto en la cavidad induce una polarización en el

medio circundante, que se traduce en una densidad de carga aparente, σ , en la

superficie de la cavidad. La densidad de carga superficial se sustituye en la

práctica por unas cargas puntuales, iq , de manera que:

( )i i iq r Sσ= (2.58)

siendo ir el punto central del elemento de superficie i, donde se sitúa la carga

iq . Los valores de las cargas se calculan del modo que sigue:

1 ( )4i i iq E r Sεπ−

= (2.59)

donde iS es el vector normal a la superficie de la cavidad en ir y está dirigido

hacia el dieléctrico y )( irE es el campo eléctrico existente en dicha posición.

Este campo se divide en tres contribuciones:

3 2( ) ( ) 2 (1 )j ii sol i ji i i

j i ji i

q SE r E r r qr S

π η≠

= + + +∑ (2.60)

El primer término corresponde al campo eléctrico generado por el

soluto y que puede calcularse por métodos cuánticos a partir de su densidad

electrónica. El segundo término es el campo eléctrico generado por el resto de

las cargas ficticias jq . El tercer término representa el efecto de la densidad de

carga del elemento i sobre el mismo elemento de superficie i, siendo iη un

factor de corrección para tener en cuenta el hecho de que la superficie de la

cavidad no es plana.

A partir de una determinada densidad electrónica del soluto puede

MÉTODOS MIXTOS: EFECTOS DEL ENTORNO 81 obtenerse un conjunto de cargas iq , ya sea por métodos iterativos o mediante

la resolución de una ecuación matricial. El efecto de estas cargas se introduce

en el hamiltoniano molecular del soluto para obtener una nueva densidad

electrónica y el proceso se repite hasta alcanzar la convergencia.

Las energías de dispersión-repulsión y de cavitación

La energía libre calculada con el ciclo iterativo sólo recoge la

componente electrostática. Puesto que las energías de dispersión y de

cavitación involucran a las moléculas de la primera capa de solvatación, la

implementación PCM ha de recurrir a una parametrización semiempírica para

incluirlas. Se asume que son proporcionales al área superficial total:

átomos

cav disp rep i ii

G G Sζ−∆ + ∆ = ∑ (2.61)

donde iζ , es una constante específica para cada tipo de átomo [159].

2.3.2.1.1 Modelo COSMO

El Conductor-like Screening Model (COSMO) [236] es un modelo de

solvatación de tipo PCM pero mientras que este tipo de metodologías

requieren el cumplimiento de complicadas condiciones de contorno para

obtener las cargas superficiales aparentes, COSMO emplea una condición

bastante simple, que consiste en que el potencial electrostático del conductor,

totφ , se anule:

0totφ = (2.62)

Idealmente esto se representa por un disolvente con una permitividad

infinita. El vector de potencial electrostático total en los segmentos de cavidad

superficial se determina mediante suma del potencial electrostático del soluto,


solφ , y el vector q de las cargas superficiales aparentes:

0tot sol Aqφ φ= + = (2.63)

donde A es la matriz de Coulomb para las interacciones superficiales. Para un

conductor, la condición 0totφ = define las cargas como:

1solq A φ−= − (2.64)

Para tener en cuenta la permitividad de los disolventes reales, las

cargas superficiales aparentes se escalan con el factor

1( )1/ 2

f εεε

−=

+ (2.65)

La energía dieléctrica es la mitad de las interacciones soluto-disolvente

†1 ( )2diel solE f qε φ= (2.66)

La energía total de una molécula solvatada será la suma de la energía

del sistema aislado calculada con la función de onda solvatada y la energía

dieléctrica.

2.4 Métodos de la Dinámica Molecular

Las simulaciones de Dinámica Molecular (MD, Molecular Dynamics),

de uso muy extendido en química, física y ciencias de los materiales,

monitorizan la evolución en el tiempo de un sistema, permitiendo así la

predicción de propiedades tanto estáticas como dinámicas de las sustancias, a

partir de la inspección directa de las interacciones intermoleculares [222].

Para lograrlo, resuelven las ecuaciones de movimiento del sistema, que no son

más que las reglas que rigen el movimiento de las partículas constitutivas del

MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 83 sistema, y que, en función del nivel de precisión requerido responderán a una

formulación clásica (ecuaciones de Newton), estocástica (ecuaciones de

Langevin), Browniana o bien QM/MM.

Las simulaciones utilizadas en este trabajo son de tipo clásico, es decir,

que permiten el estudio del comportamiento del sistema en función del tiempo

mediante la integración numérica, paso a paso, de las ecuaciones de Newton

para el movimiento para cada átomo del sistema:

2

2

( )ii i

d r tF mdt

= (2.67)

siendo ( ) ( )i i totalF U r E rι ι∇ ∇= − = − , donde ( )totalE r es la energía total del

sistema, ( )iU r es la energía potencial que experimenta el átomo i-ésimo, ( )ir t

es su posición en el tiempo t y im su masa. Con el uso de los campos de

fuerza de la mecánica molecular, la fuerza total que actúa sobre cada partícula

puede calcularse a partir de las derivadas analíticas de la expresión de la

energía. La reversibilidad en el tiempo y la conservación de la energía son dos

propiedades características de las ecuaciones del movimiento de Newton que

se utilizan como criterio para juzgar la bondad de los algoritmos de

integración [222, 237].

2.4.1 Valores iniciales

La segunda ley de Newton es una ecuación diferencial de segundo

orden (2.67) y requiere, por tanto, dos valores iniciales por cada grado de

libertad para iniciar su resolución o integración. Esos dos valores son los

conjuntos de las posiciones y velocidades iniciales.

En el caso de macromoléculas de interés biológico, las coordenadas

iniciales son extraídas en su mayoría de fuentes experimentales, tales como las

obtenidas mediante difracción de rayos-X o RMN. Aún así será necesario

84 CAPÍTULO 2: MÉTODOS realizar una etapa de edición molecular previa a los cálculos energéticos. Una

vez que se tienen todas las coordenadas, es necesario refinarlas (optimizarlas)

en las mismas condiciones y con el mismo campo de fuerzas con el que se va

a realizar la dinámica. Alternativamente, las coordenadas iniciales de otros

sistemas pueden provenir también de cálculos QM o MM [222].

A diferencia de las coordenadas, el único dato experimental que se

puede tener acerca de las velocidades es la temperatura del sistema, que dicta

la distribución de velocidades. El procedimiento más común es asignar las

velocidades de manera aleatoria pero con la restricción de que cumplan con la

ley de distribución de Maxwell a esa temperatura [222].

2.4.2 Condiciones de periodicidad

El tiempo de ejecución de los programas de MD crece rápidamente

con el número de átomos del sistema, debido fundamentalmente a la

evaluación de las fuerzas entre los átomos. Ésto hace que sea necesario

mantener el número de átomos tan reducido como sea posible, del orden de

unos pocos miles. El problema es que un sistema de tamaño tan reducido

(compárese con el número de partículas de un mol, del orden de 1023) el

sistema está dominado por los efectos de superficie.

El problema se resuelve mediante la utilización de las condiciones

periódicas de contorno (PBC, Periodic Boundary Conditions) [217]. Este

tratamiento simula un sistema infinito al generar réplicas de la celda original

del sistema en todas las direcciones. Estas celdas imágenes contienen los

mismos átomos que la celda primaria y, durante una simulación, cada uno de

los átomos de las celdas imágenes se mueve de la misma forma que los

átomos de la celda primaria. Así, si una partícula de la celda central abandona

la misma durante la simulación, ésta es reemplazada por una partícula imagen

que penetra por el otro lado (véase Figura 2.1). La ventaja de las PBC es clara:

MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 85 se genera un sistema periódico infinito con el coste computacional de

almacenar los datos de los átomos de la celda primaria y deducir los de las

imágenes a partir de ellos. La celda primaria ha de elegirse suficientemente

grande como para que la periodicidad impuesta al sistema no afecte a sus

propiedades físicas. El único criterio seguro consiste en comprobar que los

resultados obtenidos no se modifican si se aumenta el tamaño de la celda

primaria.

Figura 2.1: Condiciones periódicas de contorno.

La implementación de PBC requiere la evaluación de las fuerzas que

se ejercen sobre cada molécula por todas las demás moléculas del sistema. Si

consideramos un sistema cuya celda primaria contiene N moléculas y

suponemos que el potencial se expresa como la suma de interacciones entre

parejas de moléculas, entonces existen N-1 términos para esa suma. Pero en

principio hemos de incluir también las interacciones con los átomos de las

celdas imágenes. Esta suma contiene, por tanto, infinitos términos y en la

práctica su evaluación requiere la realización de aproximaciones. Si las

fuerzas que operan son de corto alcance podemos limitar el número de

términos de esta suma considerando que la molécula en cuestión se encuentra

en el centro de una caja cúbica de las mismas dimensiones que la caja original

y solo interactúa con las moléculas que están dentro de esta caja, es decir con

las imágenes más próximas de las otras N-1 moléculas. Este procedimiento se

denomina criterio de la mínima imagen y es una consecuencia natural del uso

86 CAPÍTULO 2: MÉTODOS de las condiciones periódicas de contorno [217].

Con este criterio de mínima imagen, la evaluación de la energía

potencial involucra 1 ( 1)2

N N − términos lo que supone un tiempo de cálculo

bastante importante. La siguiente aproximación consiste en introducir una

distancia de cutoff a partir de la cual no se realiza el cálculo de las

interacciones no enlazantes de van der Waals. Esta aproximación ya se había

introducido en la sección 2.2. En el caso de las interacciones electrostáticas la

aplicación de cutoffs resulta inapropiada pues las fuerzas decaen lentamente

con la inversa de la distancia. Por ello, se han desarrollado diferentes

aproximaciones para el tratamiento de las interacciones de largo alcance:

tratamientos del campo de reacción (Reaction Fields), método de los

multipolos (Cell Multipole Method) y el método de las sumas de Ewald. Este

último método es el que está implementado en los programas AMBER y

TINKER para el tratamiento de sistemas periódicos, y se describe a

continuación.

2.4.3 Método de las sumas de Ewald

En el método de las sumas de Ewald, una partícula cargada

electrostáticamente interacciona no sólo con las partículas situadas en la celda

de simulación, sino también con sus imágenes en un sistema periódico infinito

de celdas, siendo las expresiones para el potencial electrostático, φ , y para la

energía electrostática, U , las que siguen:

( ) ' ji

n j i j

qR

R n Rφ =

+ −∑ ∑ (2.68)

,

1 1' ( )2 2

N Ni j

i in i j ii j

q qU q R

R R nφ= =

− +∑ ∑ ∑ (2.69)

MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 87

donde el factor 1/2 se añade para evitar que se cuenten doblemente las

interacciones entre pares de cargas, N es el número de partículas cargadas en

cada celda, iq y jq son las cargas que se encuentran en las posiciones iR y

jR , respectivamente. La suma sobre el vector n se extiende a todas las

imágenes periódicas, siendo ( , , )x x y y z zn n L n L n L= , ( , , )x y zL L L las

dimensiones de la caja y ( , , )x y zn n n números enteros. La distancia relativa

entre el átomo i en la celda origen y el átomo j de la celda con origen en n

viene dada por | |i jR R n− + . La prima en el sumatorio indica que se omiten

los términos i j= para 0n = , de modo que cada partícula interacciona con

todas sus imágenes pero no consigo misma. La suma anterior presenta una

convergencia lenta, lo que se debe al largo alcance de las fuerzas

electrostáticas, y además, condicionada pues depende del orden en que se

suman los términos. A causa de ésto, los subíndices ( , , )x y zn n n se van

agregando al sumatorio mediante la adición progresiva de capas esféricas de

celdas a la celda principal [237, 238].

La clave del método de las sumas de Ewald reside en suponer que cada

partícula i , con una carga iq , está rodeada por dos distribuciones difusas de

carga. La primera de estas distribuciones de carga es una gaussiana, con

centro en iR , y su carga total es ( iq− ). La otra distribución de carga también

tiene centro en iR pero es opuesta en forma y en carga a la primera (véase

Figura 2.2). De este modo, se tienen tres contribuciones al potencial

electrostático: la primera debida a la carga puntual iq , la segunda debida a la

distribución de carga apantallante ( iq− ) y la tercera debida a la distribución

que compensa la carga apantallante.


Figura 2.2. Representación de la división de la densidad de cargas (se han utilizado diferentes

colores para indicar el sentido de la carga). A: partículas discretas, B: partículas discretas

rodeadas de una nube de carga (gaussiana) de igual magnitud pero de signo contrario. C:

Nubes de carga (gaussianas) centradas en las posiciones de carga originales con carga de igual

magnitud y sentido que las partículas originales.

Las dos primeras contribuciones pueden agruparse en un único término

que apenas contribuye a largas distancias: equivale a una partícula cargada

rodeada de una nube de densidad de carga de igual magnitud pero de signo

contrario. Ésto hace que la celda principal perciba en las celdas vecinas, las

partículas cargadas apantalladas por una nube de signo contrario. A medida

que nos alejamos de la celda principal, la carga efectiva se anula muy

rápidamente, pudiendo aplicar criterios de cutoff sin alterar el resultado. El

término restante contribuye a largas distancias debido a que lo que vería la

caja principal a largas distancias serían más bien cargas puntuales. Los

sumatorios de las contribuciones a la energía potencial de este segundo

término se dice que se hacen sobre el “espacio recíproco”. Esta nueva serie

converge más lentamente que la anterior pero más rápido que la serie original.

Así, las expresiones para la densidad de carga y para la energía potencial final

pueden escribirse como:

( ) ( ) ( ) ( )i i i i ii i

R q R R f R q f Rρ δ⎡ ⎤= − − +⎣ ⎦∑ ∑ (2.70)

MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 89

( )1/22

22

0

1 4 ( ) exp2 2 4

i jij i

i j ikij

q q V kU erfc r k qr k

π αα ρα π≠ ≠

⎡ ⎤⎡ ⎤ ⎛ ⎞ ⎛ ⎞= + − −⎢ ⎥⎢ ⎥ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟⎝ ⎠⎢ ⎥ ⎢ ⎥⎝ ⎠⎣ ⎦ ⎣ ⎦

∑ ∑ ∑ (2.71)

siendo:

( ) 22 exp( )x

erfc x t dtπ

∞⎛ ⎞= −⎜ ⎟⎝ ⎠ ∫

(2.72)

donde ( )if R es una gaussiana normalizada, V es el volumen de la celda, ( )kρ

la transformada de Fourier de ( )rρ y k los vectores recíprocos de r .

Además los dos primeros términos de (2.71) corresponden a las sumas en el

espacio directo y recíproco, respectivamente.

Aunque costosa, la manera más exacta de incluir todos los efectos de

fuerzas de largo alcance es la ecuación (2.71). Para acelerar la solución del

método de las sumas de Ewald, se han diseñado diversas aproximaciones

basadas en el uso de mallas (Particle Mesh-Based Approaches). Todas ellas

utilizan una transformada rápida de Fourier (FFT) para calcular la suma en el

espacio recíproco, para lo cual es necesario obtener valores discretos. En lugar

de trabajar con una densidad de cargas continua, se aproxima a un modelo de

cargas distribuidas en una malla construida en el espacio cartesiano sobre el

que se realiza la MD. A partir de la distribución de cargas en la malla, se

obtiene el potencial debido a las distribuciones gaussianas en los puntos de la

malla, que vuelven a interpolarse para generar el potencial en las posiciones

de las partículas. Tanto TINKER como AMBER utilizan el denominado

Particle-Mesh Ewald Method (PME) [239] desarrollado por Darden para el

tratamiento de las interacciones electrostáticas de largo alcance en PBC.

Una vez que se tiene la forma funcional de la energía, el siguiente paso

es el cálculo gradientes que es lo que en última instancia nos interesa en una

90 CAPÍTULO 2: MÉTODOS MD para calcular las fuerzas. Las derivadas se calculan analíticamente a partir

de la expresión (2.71).

2.4.4 Integración de las ecuaciones de Newton

La predicción del estado de un sistema de N partículas en un tiempo

posterior a partir del conocimiento de su estado actual exige resolver un

sistema de N ecuaciones diferenciales de segundo orden como la ecuación

(2.67). Estas ecuaciones están acopladas entre sí puesto que las partículas no

son independientes: cada partícula i está interaccionando de forma simultánea

con las otras, de modo que el potencial ( )iU r varía continuamente con el

tiempo. Por ello, la resolución analítica del conjunto de ecuaciones

diferenciales es imposible y, como consecuencia, hay que abordar su

resolución de forma numérica.

La manera habitual es utilizar el método de las diferencias finitas. Se

trata de un problema de condiciones iniciales: dadas las posiciones y las

velocidades a un tiempo t , hemos de obtenerlas a un tiempo t+dt. La base del

método de diferencias finitas consiste en sustituir el intervalo de tiempo

infinitesimal dt por un intervalo finito t∆ , durante el cual se supone que las

fuerzas que actúan sobre las partículas son constantes. De este modo, las

ecuaciones del movimiento se resuelven paso a paso, integrándolas a cada

intervalo t∆ .

La mayoría de los métodos de diferencias finitas están basados en un

desarrollo en serie de Taylor de la variable a propagar. Así por ejemplo, para

la componente x de la posición:

2 32 3

2 3

( ) 1 ( ) 1 ( ) 1 ( )( ) ( ) ...2 3! !

nn

n

dx t d x t d x t d x tx t t x t t t t tdt dt dt n dt

+ ∆ = + ∆ + ∆ + ∆ + + ∆ (2.73)

Existen varios algoritmos para llevar a cabo esta integración. A

MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 91 continuación, se comentarán brevemente los algoritmos Leap-Frog y de

Beeman por ser los implementados en los programas AMBER y TINKER,

respectivamente. Estos programas han sido utilizados en varias de las

investigaciones realizadas en la presente Tesis.

Algoritmo Leap-Frog

Este algoritmo evalúa las velocidades en la mitad del intervalo de

tiempo y a partir de ellas, evalúa las nuevas posiciones [222, 237]. Para

calcular la velocidad utiliza las siguientes expresiones:

( ) ( )( )2i i

ir t r t ttv t

t− −∆∆− =∆

(2.74)

( ) ( )( )2i i

ir t t r ttv t

t+ ∆ −∆+ =∆

(2.75)

Para las posiciones:

( ) ( ) ( 2)i i ir t t r t v t t t+ ∆ = + + ∆ ∆ (2.76)

El problema de este algoritmo reside en que no evalúa en el mismo

instante las posiciones y las velocidades. Como consecuencia, la energía

cinética y la energía potencial tampoco están evaluadas en el mismo instante y

la energía total no se puede calcular más que de forma indirecta. Ésto se

relaciona con la propiedad de conservación de la energía. Las ( )iv t se

obtienen de forma promediada, según la siguiente expresión:

( ) ( )2 2( )

2i i

i

t tv t v tv t

∆ ∆+ + −= (2.77)

Algoritmo de Beeman

La ventaja del algoritmo de Beeman es que permite un cálculo más

92 CAPÍTULO 2: MÉTODOS preciso de las velocidades pero como contrapartida no es reversible en el

tiempo [237]. Utiliza las siguientes expresiones:

24 ( ) ( )( ) ( ) ( )6

i ii i i

F t F t tr t t r t v t t tm

− −∆+ ∆ = + ∆ + ∆ (2.78)

2 ( ) 5 ( ) ( )( ) ( )6

i i ii i

F t t F t F t tv t t v t tm

+ ∆ + − −∆+ ∆ = + ∆ (2.79)

La elección de la longitud del paso de integración depende del

algoritmo numérico utilizado y del sistema sometido a estudio. En

biomoléculas, los movimientos vibracionales son mucho más rápidos que los

traslacionales y los rotacionales, y por tanto, se requieren tiempos de

integración comparativamente más pequeños para reproducir estos

movimientos. Ésto implica un aumento sustancial del tiempo de cálculo. La

alternativa es utilizar los denominados algoritmos de dinámica restringida que

aplican una serie de restricciones a las ecuaciones del movimiento de las

coordenadas cartesianas de los átomos, consistentes en mantener fijas ciertas

longitudes de enlace. El proceso consiste en la resolución inicial de las

ecuaciones del movimiento en ausencia de restricciones y posterior evaluación

de la magnitud de la fuerza a lo largo de los enlaces restringidos necesaria

para mantener constantes las longitudes de dichos enlaces; finalmente, se

corrigen las posiciones de los átomos considerando las fuerzas sobre los

enlaces restringidos. El algoritmo de dinámica restringido utilizado en la

presente Tesis es el llamado SHAKE [240] y se utilizó en combinación con el

algoritmo Leap-Frog.

2.4.5 Escalado de temperatura y presión

Las simulaciones de MD que se han llevado a cabo en esta Tesis se

han realizado en condiciones de temperatura, T , y presión, P , constantes.

El método más sencillo para mantener la temperatura constante a lo

MÉTODOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR 93 largo de la simulación consiste en reescalar las velocidades en cada intervalo

de tiempo multiplicándolas por un factor λ que relaciona la temperatura

instantánea del sistema, T , con la temperatura requerida, oT , según la

siguiente ecuación:

oTT

λ = (2.80)

Un método más sofisticado es el algoritmo de Berendensen o weak

coupling [241], que consiste en acoplar al sistema un baño a la temperatura de

interés. Como el acoplamiento térmico tiene un tiempo de relajación

característico, τ , cada velocidad v se escala por un factor λ que viene dado

por:

01 1TtT

λτ∆ ⎛ ⎞= + −⎜ ⎟

⎝ ⎠ (2.81)

τ es un parámetro que se ajusta empíricamente para regular el grado de

acoplamiento térmico. Aunque el algoritmo de Berendsen asegura que la

energía cinética total es apropiada a la temperatura de trabajo, la temperatura

puede no estar igualmente distribuida entre todas las partes del sistema [242].

En condiciones de disolvente explícito, las colisiones entre átomos ayudan a

mantener una distribución apropiada de la temperatura entre el disolvente y el

soluto, aunque también se puede llegar a una situación en la que la

temperatura del soluto sea inferior a la del disolvente, lo que da lugar al

denominado ‘cold solute, hot solvent problem’. Este algoritmo está

implementado en TINKER y en AMBER.

Las oscilaciones en la presión, que son normalmente más grandes que

las de temperatura ó energía, se ajustan mediante la variación del volumen.

Esta variación está a su vez relacionada con la compresibilidad isotérmica del

sistema κ . El algoritmo de acoplamiento de la presión utilizado por TINKER

94 CAPÍTULO 2: MÉTODOS y AMBER es del tipo weak-coupling, análogo al del baño calefactor de

Berendsen. Se aplica un “baño de presión” que mantiene la presión constante

mediante reescalado del volumen de la caja periódica con un factor λ [241]:

( )01p

t P Pλ κτ∆

= − − (2.82)

donde, análogamente, pτ es el tiempo de relajación de la presión, 0P es la

presión del baño y P la presión del sistema.

- 95 -

3 Discusión general de resultados

A continuación se discuten los resultados obtenidos más destacados

aplicando la metodología detallada en el capítulo anterior a las reacciones de

adición-eliminación investigadas en esta Tesis Doctoral, cuya importancia se

ha justificado en el primer capítulo. El orden de los diferentes apartados de

que consta esta discusión es análogo al de los artículos recogidos

posteriormente en el siguiente capítulo de Publicaciones y manuscritos, fruto

del trabajo desarrollado durante la elaboración de esta Tesis, en aras de

facilitar su búsqueda. En dichos artículos pueden encontrarse determinados

detalles acerca de aspectos metodológicos no incluidos en este capítulo así

como una exposición más amplia de los resultados que presentamos a

continuación.

3.1 Reactividad de hidroxocomplejos

carbonílicos de Mo y Re

3.1.1 Adición al acetato de fenilo

El estudio teórico de la reacción de los complejos [Mo(OH)(η3-C3H4-

Me-2)(CO)2(phen)] y [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] con el éster acetato de fenilo

en diclorometano se realizó al nivel de teoría PCM-B3LYP/6-31+G(d,p)

(LANL2DZ + f para Mo y Re), utilizando el ligando HN=CH-CH=NH

(N2C2H4) como modelo de los ligandos bidentados empleados

experimentalmente [44]. Para cada una de estas reacciones, se encontraron

cuatro tipos de mecanismos de reacción de los que tres coinciden con los

96 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS modos de interacción A, B y C recogidos en el Esquema 1.3. El cuarto se

corresponde con un mecanismo concertado de adición-eliminación del enlace

O-H hidroxílico del complejo al enlace sencillo C-O del éster (véanse las

Figuras 3.1 y 3.2).

Según nuestros resultados, el complejo de Mo presenta dos isómeros

(R y R’) en disolución (véase Figura 3.1) que se interconvierten fácilmente

entre sí mediante el estado de transición TSrot para la rotación del enlace O-H

del ligando hidroxo respecto al eje del enlace Mo-OH del complejo. En el

isómero más estable, R, el hidrógeno del grupo hidroxo apunta en sentido

contrario al ligando bidentado mientras que en R’ se sitúa por debajo del

mismo. Las rutas mecanísticas que comienzan con la reacción del confórmero

R del Mo con el acetato de fenilo para evolucionar hacia los productos de

reacción a través del confórmero R’ del Mo son más favorables

energéticamente que las análogas que no pasan por R’. En el caso del

complejo de Re sólo se ha encontrado el isómero análogo al R del Mo.

La inspección de los perfiles energéticos obtenidos indica que, tanto

para el Mo como para el Re, los procesos transcurren más favorablemente a

través del mecanismo de adición-eliminación concertado que se recoge en las

Figuras 3.1 y 3.2, respectivamente. Según nuestros resultados, la barrera

energética determinante de la velocidad de reacción para el Mo (TS’c-Mo) es

2.4 kcal/mol más baja que para el Re (TSc-Re). Un análisis posterior realizado

al nivel de teoría PCM-B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ corrobora el hecho de que

el mecanismo concertado descrito anteriormente sigue siendo el más favorable

desde el punto de vista energético y muestra también que la diferencia

energética entre TSc-Re y TS’c-Mo pasa a ser ahora de 3.1 kcal/mol. Por

tanto, nuestros resultados teóricos están en consonancia con el hecho

experimental de que el complejo de Mo sea más reactivo frente al acetato de

fenilo que el complejo de Re [44].

REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 97

Figura 3.1: Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Mo) para la

reacción entre el [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y acetato de fenilo.

98 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS

Figura 3.2. Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Re) para la

reacción entre [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] y acetato de fenilo.


La diferencia energética encontrada puede racionalizarse en términos

de un análisis NBO del TS’c-Mo. La orientación del ligando OH posibilita la

interacción entre los pares de electrones solitarios del O del fenóxido con los

dos orbitales π* de los enlaces C-N del ligando bidentado (véase Figura 3.3).

La energía de perturbación de segundo orden estimada para esta interacción es

de 3.0 kcal/mol, que es muy próxima a la diferencia energética entre los TSs

determinantes de la velocidad de la reacción para Mo y Re. La localización de

un punto crítico de enlace entre el átomo de O mencionado y el ligando

bidentado reafirma la existencia de esta interacción estabilizadora. Tanto en

TSc-Mo y TSc-Re esta interacción no existe puesto que el ligando OH se sitúa

en sentido opuesto al ligando bidentado, lo que explica su menor estabilidad

relativa.

LP(O) → π*(C-N) (2.5 kcal/mol) LP(O) → π*(C-N) (0.5 kcal/mol)

TS’c-Mo

Figura 3.3. Interacciones “donor-aceptor” en la base NBO para el TS determinante de la

velocidad de la reacción entre el complejo [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y el acetato de

fenilo. Se incluyen también entre paréntesis y en kcal/mol las energías de perturbación de

segundo orden correspondientes.

Los valores de las barreras energéticas obtenidas en la presente

investigación son más próximos a los encontrados para la hidrólisis del

acetato de fenilo en medio acuoso neutro (27.2 kcal/mol) [243] que en medio

acuoso alcalino (12.6 kcal/mol) [244], lo que refleja un mayor carácter

100 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS covalente del enlace metal-oxígeno en los complejos estudiados.

3.1.2 Adición a la formamida

Los cálculos DFT llevados a cabo para el estudio de las reacciones

modelo entre [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]

con HCONH2 permiten la construcción de los perfiles energéticos que se

muestran en las Figuras 3.4 y 3.5. En ambos casos, se recogen los resultados

obtenidos al explorar dos mecanismos de adición-eliminación. Uno de ellos se

refiere a la adición concertada del enlace O-H del ligando hidroxo del

complejo al enlace sencillo C-N de la amida y el otro corresponde a un

mecanismo no concertado que comienza con la adición del grupo hidroxo al

enlace doble C=O de la amida. Tanto para Mo como para Re, el camino de

reacción más favorable es el concertado, si bien las barreras de energía libre

de Gibbs obtenidas en disolución son relativamente muy elevadas: 54.6 y 51.9

kcal/mol para Mo y Re, respectivamente.

Figura 3.4. Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ para Mo) para la reacción

entre [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y formamida en CH2Cl2.


Figura 3.5. Perfil energético PCM-B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ para Re) para la reacción

entre [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] y formamida en CH2Cl2.

Estos valores están muy por encima de los encontrados para el caso de

la hidrólisis neutra de amidas, 43.9-45.9 kcal/mol [152] lo que se debe a la

disminución del carácter nucleofílico del ligando –OH al combinarse con los

restos metálicos, ya apuntado anteriormente. Al igual que en el caso de la

adición de los hidroxocomplejos de Mo y Re al acetato de fenilo, el

diclorometano desestabiliza entre 2.0 y 6.0 kcal/mol tanto los procesos por

etapas como los concertados, y además modifica los resultados obtenidos para

el complejo de Mo en fase gaseosa en donde el mecanismo por etapas era el

más favorable. En la hidrólisis de la formamida en agua, la inclusión del

efecto del disolvente mediante un continuo dieléctrico al igual que en el caso

del diclorometano no aumenta significativamente las barreras ni modifica

apreciablemente la selectividad [152, 245]. Así que, el diferente efecto del

agua y del diclorometano como disolventes también contribuye a las

diferencias en las barreras energéticas obtenidas en ambos casos.

102 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS 3.1.3 Adición a β-lactamas

Los resultados teóricos indican que las reacciones de los complejos

[Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] con 2-

azetidinona para dar [Mo(OCO(CH2)2NH2)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y

[Re(OCO(CH2)2NH2)(CO)3(N2C2H4)], respectivamente, transcurren más

favorablemente a través de un mecanismo por etapas que, básicamente

implica, primero, la adición nucleofílica del enlace metal-OH al enlace

carbonílico de la β-lactama, y después, la apertura del anillo β-lactámico. Al

igual que hemos encontrado en nuestros estudios previos acerca de la reacción

de estos complejos con el acetato de fenilo y la formamida, el complejo de Mo

requiere la interconversión del confórmero R en R’, pero no así en el caso del

Re. Por el contrario, en este último complejo, el sistema reactivo experimenta

varias etapas asociadas con cambios conformacionales. Por simplicidad en la

discusión de estos resultados, se han omitido estos pasos en la Figura 3.6.

Figura 3.6. Representación esquemática de la ruta más favorable encontrada para la reacción

de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con la 2-azetidinona.

La etapa determinante de la velocidad de la reacción para el proceso

que involucra al complejo de Mo es la apertura del anillo β-lactámico con una

barrera de energía libre de Gibbs en disolución de 38.0 kcal/mol. Sin

embargo, en el caso del Re, la etapa de la adición nucleofílica es la

determinante de la velocidad de reacción con una barrera energética de 38.8

kcal/mol. La comparación de estas dos barreras energéticas sugiere que el Mo

es más reactivo que el Re frente a la 2-azetidinona, lo que coincide con lo

encontrado tanto experimentalmente como teóricamente, para el caso del

REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 103 acetato de fenilo.

Las anteriores barreras de energía libre de Gibbs en disolución están

por debajo de las encontradas en estudios teóricos sobre la hidrólisis neutra de

amidas (45.9 y 43.9 kcal/mol) [152, 245] y claramente por encima de las

obtenidas experimentalmente (18.2-25.4 kcal/mol) [246] para la hidrólisis

alcalina de diversas β-lactamas. De nuevo, ésto está en buen acuerdo con la

disminución de nucleofilia en el grupo hidroxo al unirse a los metales de

transición de Mo y Re y al efecto desestabilizante que ejerce el disolvente

diclorometano, tal y como ocurría en el caso de la formamida y del acetato de

fenilo.

Para el Mo se comprobó que cuando el átomo de H unido al N β-

lactámico se sustituye por el grupo sulfonato, este sustituyente actúa como

intermediario en la transferencia del H hidroxílico al N de la azetidinona. Ésto

añade una etapa más al proceso que, ahora, estaría constituido por una primera

etapa de adición del enlace Mo-OH al enlace doble C=O carbonílico, seguida

de la ruptura del enlace N1-C2 β-lactámico con transferencia simultánea de

protón desde el OH al SO3- y, finalmente, transferencia desde el sulfonato al

N de la azetidinona (véase Figura 3.7). Las barreras energéticas disminuyen

5.3, 16.1 y 13.6 kcal/mol, respectivamente. Estas estabilizaciones son debidas

a la activación del enlace C=O por efecto inductivo del grupo sulfonato y a la

disminución de la basicidad del N amídico, que lo convierte en un grupo

saliente mejor, facilitando, por tanto, la apertura del anillo. Dichas

estabilizaciones proceden también de las interacciones entre los pares de

electrones solitarios de los átomos de O del sulfonato con los orbitales π* C-N

del ligando bidentado. Dentro de este marco, la primera etapa, con una barrera

de energía libre de Gibbs en disolución de 28.8 kcal/mol, se convierte ahora

en la determinante de la velocidad de reacción en buen acuerdo con los hechos

experimentales encontrados para la hidrólisis de β-lactamas que contienen el

grupo sulfonato [247].


Figura 3.7. Representación esquemática de la ruta más favorable encontrada para la reacción

del hidroxocomplejo carbonílico de Mo con la N-sulfonato-2-azetidinona.

De modo análogo, investigamos las reacciones de los complejos

[Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] y [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] con 3-

formilamino-N-sulfonato-2-azetidinona. De nuevo, el mecanismo de reacción

más favorable que hemos encontrado coincide con el obtenido para los casos

2-azetidinona y N-sulfonato-2-azetidinona. La etapa determinante es la

adición nucleofílica del enlace metal-OH al enlace carbonílico de la β-

lactama, con barreras de energía libre de Gibbs en disolución de 26.1 y 25.7

kcal/mol para Mo y Re, respectivamente. Los mecanismos de reacción

obtenidos más favorables se muestran en las Figuras 3.8 y 3.9. La presencia

del grupo formilamino unido al C3 del anillo β-lactámico estabiliza unas 2.7

kcal/mol la etapa determinante de la velocidad de reacción. Esta estabilización

es fruto de un doble efecto que consiste, por un lado, en la formación de un

puente de hidrógeno entre el H(N) del grupo formilamino y el O carbonílico

de la amida y, por otro, en el efecto inductivo que, al retirar carga del carbono

carbonílico, aumenta su electrofilia y favorece el ataque nucleofílico.


Figura 3.8. Representación esquemática de la ruta mecanística más favorable encontrada a

nivel PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Mo) para la reacción entre 3-

formilamino-N-sulfonato-2-azetidinona y [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] en CH2Cl2. Las

energías de Gibbs en disolución se incluyen entre paréntesis expresadas en kcal/mol.

Figura 3.9. Representación esquemática de la ruta mecanística más favorable encontrada a

nivel PCM-B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Re) para la reacción entre 3-

formilamino-N-sulfonato-2-azetidinona y [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] en CH2Cl2. Las energías

de Gibbs en disolución se incluyen entre paréntesis expresadas en kcal/mol.


3.1.4 Adición al disulfuro de carbono

La exploración de la SEP para la reacción [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2

→ [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS ha puesto de manifiesto una complicada red

de rutas mecanísticas interconectadas entre sí como se recoge en la Figura

3.10.

Nuestros resultados indican que todos los caminos de reacción

comienzan con la adición nucleofílica del grupo hidroxo del complejo al

carbono del CS2 para formar el intermedio zwitteriónico, M1. A partir de

aquí, el sistema reactivo puede evolucionar a través de dos tipos de rutas: A y

B.

Las rutas de tipo A evolucionan mediante la adición electrofílica del

resto metálico a uno de los átomos de S del CS2, al tiempo que se rompe el

enlace Re-Ohidroxo. Posteriormente, el sistema evoluciona hasta alcanzar los

productos después de una serie de transformaciones. En función de cuáles

sean éstas y el orden en que se produzcan aparecen las rutas A1a, A1b y A2

(véase Figura 3.10). La barrera determinante para la ruta A1a presenta una

energía libre de Gibbs en disolución de 35.3 kcal/mol. Cabe destacar que A1a

coincide con la propuesta mecanística experimental [61] y además se parece al

mecanismo de Lindskong para la acción de la anhidrasa carbónica en el que el

metal está interaccionando simultáneamente con los dos átomos de S [248,

249]. Las rutas que evoluciona vía A1b y A2 presentan una barrera de energía

libre de Gibbs en disolución de 29.7 kcal/mol que corresponde a la etapa de

adición nucleofílica, es decir, a la formación del intermedio M1.

Por el contrario, las rutas de tipo B evolucionan a partir de M1

mediante la adición electrofílica del H del grupo hidroxo a uno de los átomos

de S. Las transformaciones posteriores dirigen el proceso hacia los productos

distinguiéndose las rutas B1, B2a, B2b y B2c (véase Figura 3.10). Todas estas

108 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS rutas presentan una barrera determinante de la velocidad de la reacción de

35.3 kcal/mol correspondiente a la etapa de adición electrofílica comentada

anteriormente. B1 y B2a son análogos al mecanismo de Lipscomb para la

acción de la anhidrasa carbónica al evolucionar a través de estructuras en

donde el metal interacciona simultáneamente con uno de los S y con el átomo

de O del grupo hidroxo [250].

A la vista de estos datos, A1b y A2 son las rutas más favorables con

una barrera determinante de la velocidad de la reacción de 29.7 kcal/mol. Sin

embargo, este valor es relativamente alto como para explicar la instantánea

formación del producto adscrita al cambio de color inmediato, observado

experimentalmente al mezclar el hidroxocomplejo carbonílico de Re con el

CS2 [61]. Con el objeto de verificar la fiabilidad de los resultados energéticos

B3LYP, se realizaron recálculos de la energía con los funcionales B3PW91,

M05, TPSS y TPSSh sobre las geometrías B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ +

f para Re). Con todos ellos, A1b y A2 siguen siendo las rutas más favorables

energéticamente, pero además, todas las especies se estabilizan con respecto a

los reactivos. Las barreras energéticas determinantes de la velocidad de

reacción más bajas fueron obtenidas con los funcionales de la densidad TPSS

y TPSSh para la ruta A2 cuyos valores son 23.4 y 24.2 kcal/mol,

respectivamente. Ambas están en razonable acuerdo con la formación rápida

del producto [Re(SH)(CO)3(bipy)].

Además es interesante destacar que, como ya ocurría con B3LYP, los

mínimos de energía M3-A2 y M4-A2 (véase Figura 3.10) son las especies

más estables a lo largo de todos los canales de reacción investigados. No

obstante, mientras que con BL3YP la etapa determinante de la velocidad de la

reacción era claramente la de adición nucleofílica (Reactivos → TS1 → M1),

ahora, las transformaciones que parten de M3-A2 hacia los productos tienen

un coste energético similar o, incluso, ligeramente superior. Además de ésto,

en el mejor de los casos estudiados, la barrera determinante de la velocidad de

REACTIVIDAD DE HIDROXOCOMPLEJOS CARBONÍLICOS DE Mo Y Re 109 la reacción (23.4 kcal/mol, TPSS), se asocia con TS2-A en lugar de con TS1

por sólo 0.1 kcal/mol. Como las barreras energéticas para la formación de

M3-A2 a partir de los reactivos y para la obtención de los productos desde

M3-A2 son similares, el cambio de color inicial observado

experimentalmente, podría atribuirse a la formación de este intermedio. Sin

embargo, dada la estabilidad relativamente baja de M3-A2 (en torno a -8.0

kcal/mol) comparada con la gran estabilidad de los productos (en torno a -19.0

kcal/mol) y que además la barrera de formación de los productos no es

demasiado elevada, esta especie intermedia tendría un tiempo de vida medio

bastante corto de tal modo que no se detectaría experimentalmente, lo que

permite comprender la asignación del cambio de color de la disolución a la

formación del [Re(SH)(CO)3(bipy)] [61].

El estudio anterior sirvió también de referencia para investigar el

proceso reactivo [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] + CS2 → [Re(SCH3)(CO)3(bipy)] +

COS al nivel de teoría B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para Re),

contrastando los resultados obtenidos con recálculos de la energía que se

llevaron a cabo con los funcionales TPSS y TPSSh. En la Figura 3.11 se

recoge el perfil energético obtenido. Los tres funcionales utilizados en este

estudio conducen a conclusiones análogas. La sustitución del grupo hidroxo

por el grupo metoxo en el complejo de Re provoca una pérdida de estabilidad

relativa de todos los caminos de reacción respecto al caso del ligando hidroxo.

Esta desestabilización energética, que es superior a las 15.0 kcal/mol, se debe

a que todos los canales evolucionan a través de TSs que implican la migración

del grupo CH3, ya sea entre los dos átomos de S o bien entre un átomo de S y

el O del grupo hidroxo. Las barreras de energía libre de Gibbs en disolución

para alcanzar los productos [Re(SCH3)(CO)3(bipy)] y COS son

extremadamente altas siendo, en todos los casos, A1b, la ruta más favorable.

La formación de los intermedios de reacción M2-A-OCH3/M3-A1-OCH3

([Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)]), implica una barrera energética de 28.7

kcal/mol mientras que se necesitan 16.0 kcal/mol para alcanzar los productos.

110 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS Estos valores tan elevados permiten comprender porqué experimentalmente se

detecta el xantato [Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] en lugar de

[Re(SCH3)(CO)3(bipy)] [92].

Figura 3.11. Perfil energético en disolución que involucra las especies críticas más

significativas para la reacción entre [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] y CS2 para dar

[Re(SCH3)(CO)3(bipy)] y COS calculado a nivel B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ + f para

Re). Las energías libres de Gibbs en disolución para los funcionales TPSS y TPSSh se

muestran entre paréntesis y entre corchetes respectivamente.

3.2 Hidrólisis regioselectiva de péptidos mediante

complejos acuosos de Pd(II)

Dentro de las reacciones de adición-eliminación de complejos

organometálicos y agua a electrófilos orgánicos, se abordó el estudio de la

hidrólisis de los oligopéptidos Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-

Ala y Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly promovida por

el complejo [Pd(H2O)4]+2 a pH 2. La determinación de la geometría y de la

energía relativa de los complejos hidrolíticamente activos se llevó a cabo

HIDRÓLISIS REGIOSELECTIVA DE PÉPTIDOS MEDIANTE Pd(II) 111 mediante simulaciones MD y cálculos QM de los modos de coordinación 1 y

2 que aparecen en la Figura 1.11. Puesto que experimentalmente se ha

detectado únicamente el isómero trans para el caso de la Pro, pero en el caso

de la Gly, no puede descartarse la existencia de ninguno de los dos isómeros,

simulamos los modos 1-Gly, 1-Glycis, 2-Gly, 1-Pro y 2-Pro. En todos los

casos se iniciaron las simulaciones partiendo de una conformación extendida

para el complejo Pd-péptido.

Las simulaciones de 1-Gly, 1-Pro y 2-Gly evolucionan dinámicamente

hacia estructuras más compactas, tal y cómo muestran los radios de giro de

cada uno de los sistemas. Ésto es consistente con los análisis de clustering: 3 ó

4 estructuras son suficientes para representar el 85 % de la población en 1-Gly

y 1-Pro, y una única estructura se corresponde con el 80% en el modo 2-Gly.

Estos análisis también ponen de manifiesto que la parte central, en la que se

sitúa el Pd, es menos flexible que el resto del péptido, estabilizado por puentes

de hidrógeno entre cadenas (directos o mediados por agua) y además, dicha

zona, es más rígida en el caso de la Pro debido a las restricciones

conformacionales que impone el anillo imídico [251].

La simulación del modo de complejación 2-Pro se extendió hasta los

40 ns pero, aún así, el radio de giro no logró estabilizarse. Atribuimos este

hecho a una flexibilidad intrínseca. De modo similar, los resultados del

clustering revelan que para describir un porcentaje poblacional del 80% se

requieren un gran número de estructuras, que, al igual que en los casos

anteriores, difieren fundamentalmente en los extremos N- y C- terminal. La

causa de esta gran flexibilidad se atribuye a la presencia de dos residuos extra

de Gly.

La mayor sorpresa la proporciona el análisis del radio de giro del

sistema 1-Glycis que alcanza una situación estable que se mantiene en el

intervalo de 10-15.5 ns para, posteriormente, evolucionar hacia el sistema 1-

Gly. El análisis de clustering pone de manifiesto que, en el intervalo de 10 a

112 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS 15 ns, dos estructuras representan aproximadamente un 80% de la población,

y además confirma, que en el intervalo de 16-26 ns, el sistema 1-Glycis

evoluciona hacia el sistema 1-Gly. La Figura 3.12 recoge los resultados del

análisis de clustering.

Las estructuras de los sistemas 1-Gly y 1-Pro revelan que el grupo

amida y una de las aguas ancladas al Pd están en el mismo plano de manera

que uno de los H de dicha agua está interaccionando con el O carbonílico del

grupo reactivo, en contra de la interacción directa entre el O carbonílico y el

Pd propuestas experimentalmente [46]. Ésto descarta la posibilidad de un

ataque interno. Esta vía mecanística también queda descartada a la vista de las

estructuras de los modelos de 2-Pro y 2-Gly, de acuerdo con las propuestas

experimentales de ataque externo. El modo 1-Glycis presenta una disposición

adecuada para el ataque interno, como predicen los experimentales, pero la

distancia entre el agua anclada al Pd y el C carbonílico del grupo reactivo es

demasiado grande para que tal ataque pueda producirse.

Desde un punto de vista energético, tanto 1-Gly como 2-Gly son

accesibles en disolución puesto que la diferencia entre ambos es de tan sólo

1.7 kcal/mol a favor de 1-Gly. El modo 1-Glycis es 13.9 kcal/mol más

inestable que 1-Gly y, tal y cómo se desprende de la simulación MD tiene un

corto tiempo de vida medio en disolución acuosa. En el caso de la Pro, 1-Pro

es 15.4 kcal/mol más estable que 2-Pro.

Teniendo en cuenta los datos anteriores, se investigó también el

mecanismo de reacción de hidrólisis sobre los modos 1-Gly, 2-Gly y 1-Pro.

Como punto de partida, se tomó la estructura más representativa de los

clusters más poblados de los sistemas 1-Gly, 2-Gly y 1-Pro y, como la parte

central del complejo Pd-péptido es rígida, el modelo se simplificó reteniendo

el ión Pd(II), los residuos centrales truncados con los grupos Ace y Nme, y las

aguas más cercanas al metal.


Figura 3.12: Superposición de las estructuras más representativas de cada cluster derivadas

de los análisis de clustering de las simulaciones de MD. El grosor de los modelos se

corresponde con el número de snapshots representados.


Para 1-Gly se estudiaron dos posibilidades mecanísticas (designadas

como A-1Gly y B-1Gly) consistentes con el ataque externo y con la

interacción entre el H del agua coordinada al Pd y el O carbonílico del grupo

reactivo. La ruta A-1Gly es un proceso de adición-eliminación en tres etapas,

en el que la adición nucleofílica transcurre a través de la formación de un

intermedio tipo diol. La ruta B-1Gly es también un proceso de adición-

eliminación en tres etapas pero, en esta ocasión, la adición del nucleófilo y del

electrófilo tiene lugar de forma concertada de modo que el intermedio tipo

diol presenta el N amídico protonado. Para 2-Gly se estudió un proceso de

adición-eliminación concertado en el que intervienen dos moléculas de agua

externas. Los resultados obtenidos con la secuencia Gly~Gly-Met permitieron

descartar la ruta tipo B-1Pro. Los cálculos DFT sobre las estructuras

resultantes permiten la construcción de los perfiles energéticos que se

muestran en las Figuras 3.13 y 3.14.

A la vista de la Figura 3.13, A-1Gly es la ruta más favorable para la

secuencia peptídica Gly~Gly-Met. La etapa determinante de la velocidad de

la reacción es la protonación del N amídico con una barrera de energía libre de

Gibbs en disolución de 29.1 kcal/mol. La primera etapa se corresponde con la

formación del intermedio de tipo diol y la tercera con la ruptura del enlace C-

N peptídico. Como puede verse en la Figura 3.13, la protonación es también la

etapa determinante de la velocidad de la reacción en el caso de la Pro y

presenta una barrera de 31.6 kcal/mol. Estos resultados contradicen la

evidencia experimental de que la secuencia peptídica Gly~Pro-Met se

hidroliza más rápidamente que la Gly~Gly-Met en presencia del complejo de

Pd(II) [46].

Las constantes de velocidad determinadas experimentalmente permiten

obtener una estimación de la diferencia energética entre ambas secuencias

mediante la ecuación clásica de la Teoría del Estado de Transición. Esta

diferencia energética es de 1.8 kcal/mol a favor de la Pro [46]. Este valor tan

HIDRÓLISIS REGIOSELECTIVA DE PÉPTIDOS MEDIANTE Pd(II) 115 pequeño queda dentro del rango de precisión de la mayoría de los cálculos

QM de alto nivel. Para corroborar la fiabilidad de nuestros resultados, se

realizaron recálculos energéticos RI-MP2/def2-TZVPP sobre las estructuras

optimizadas en fase gas pero manteniendo únicamente las dos aguas enlazadas

directamente al Pd y las tres aguas que intervienen en el proceso reactivo.

Estos resultados permiten comprobar que la segunda etapa sigue siendo el

paso determinante de la velocidad de la reacción, pero al nivel de cálculo RI-

MP2/def2-TZVPP, la barrera energética para la hidrólisis de la reacción, pero

al nivel de cálculo RI-MP2/def2-TZVPP, la barrera energética para la

hidrólisis de la secuencia Gly~Pro-Met es 0.7 kcal/mol más baja que para la

de la secuencia Gly~Gly-Met.

Además, es interesante resaltar como propiedades dinámicas y de

equilibrio modulan el comportamiento cinético de 1-Gly y 1-Pro. En primer

lugar, la abundancia en disolución de 1-Gly es comparativamente menor que

la de 1-Pro pues está en equilibrio con 2-Gly y con 1-Glycis. En segundo

lugar, para que se produzca el proceso hidrolítico se requiere la presencia de

una cadena de moléculas de agua que está presente con una probabilidad del

2.8% en el caso de la Gly y del 7.4% en el caso de la Pro. La mayor movilidad

en la Gly está de acuerdo con la mayor movilidad de la zona central del

péptido. Esta diferencia de probabilidades relativas tiene un efecto cinético de

0.6 kcal/mol a favor de la Pro. Este hecho junto con los resultados energéticos

RI-MP2/def2-TZVPP, comentados anteriormente, permite explicar el hecho

experimental de que la presencia de la Pro provoque un aumento de la

velocidad de reacción de hidrólisis de los péptidos estudiados [46].


Figura 3.13: Perfil de energía libre de Gibbs en disolución acuosa para el proceso hidrolítico

de la secuencia GlyGlyMet catalizado por el ión Pd(II) al nivel B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ

para Pd). Se muestra expandida la ruta mecanística más favorable junto con las geometrías de

las especies involucradas en las que, por simplicidad, sólo se han conservado las moléculas de

agua que intervienen en el proceso reactivo. En el recuadro aparecen las otras dos rutas

mecanísticas investigadas.


Figura 3.14: Perfil de energía libre de Gibbs en disolución acuosa para el proceso hidrolítico

de la secuencia GlyProMet catalizado por el ión Pd(II) al nivel B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ

para Pd). También se incluyen las geometrías de las especies químicas más significativas

solamente con las aguas que intervienen en el proceso reactivo para una mejor visión.


Los resultados de MD indican que el anclaje del Pd a los átomos de N

y S del residuo Met obliga al péptido a adoptar una forma de horquilla. Esta

disposición permite la interacción entre las aguas ancladas al Pd y el O

carbonílico del segundo enlace upstream, de tal modo que, ambos factores son

los responsables de la regioselectividad observada. Además, esa molécula de

agua activa el enlace carbonílico facilitando el ataque por parte de la molécula

de agua externa.

3.3 Hidrólisis de ésteres en presencia de β-

ciclodextrinas

Los cálculos DFT llevados a cabo sobre la reacción de hidrólisis del p-

nitrobenzoato de metilo en agua permiten la construcción del perfil energético

que se muestra en la Figura 3.15. Es de sobra conocido que la hidrólisis de

ésteres en medio neutro puede producirse de forma concertada o por etapas

mediante la formación de un intermedio tetraédrico [252]. Así mismo,

también es conocido el hecho de que una segunda molécula de agua asiste el

proceso hidrolítico actuando como un catalizador bifuncional [152]. En este

trabajo, hemos asumido ambas premisas.

Como refleja el perfil energético de la Figura 3.15, el mecanismo más

favorable para la hidrólisis del p-nitrobenzoato de metilo en medio acuoso

neutro es el mecanismo por etapas. La etapa determinante de la velocidad de

la reacción es la que corresponde a la formación del intermedio tetraédrico

con una barrera de 32.3 kcal/mol. La constante de velocidad estimada con

estos datos es de 3.2 10-8 s-1, en muy buen acuerdo con la constante

determinada experimentalmente para la hidrólisis del acetato de fenilo (9.0 10-

8 s-1 a 27°C) [243]. La inspección detallada de las estructuras de los TSs

reveló que el TS para el proceso concertado, TSc, muestra una separación de

cargas mucho mayor que los TSs del proceso por etapas, TS1 y TS2.


R(H2O)2(0.0)

TS1(32.3)

I(13.1)

TSc(39.3) TS2

(32.0)

P(H2O)2(-6.7)

reaction coordinate

∆G(kcal mol-1)

1.332 1.224

1.876

1.813

1.5781.241

1.592

1.413 1.084

1.1001.3871.392

1.6831.296

1.3421.119

1.1621.280

1.422

1.411 1.381

1.7322.421

1.302

1.364

1.752

1.288

1.160

1.160

1.282

0.9981.698

0.983

1.845

1.2301.321

1.0241.5860.996

0.977

0.979

0.986

Figura 3.15: Perfil de energía libre a nivel B3LYP/6-31G(d) correspondiente a los

mecanismos de reacción para la hidrólisis asistida del p-nitrobenzoato de metilo en medio

acuoso neutro (modelo implícito) y geometrías optimizadas de las especies. Las distancias

más relevantes se expresan en Å.


Como primera aproximación al estudio del efecto de la β-CD sobre el

proceso reactivo, recalculamos el perfil utilizando un modelo continuo en el

que la cavidad se simula mediante una constante dieléctrica efectiva de 10.0, y

en el que se asume que las contribuciones no electrostáticas son iguales que

las del agua. Según este modelo, la hidrólisis transcurre por el mismo

mecanismo y con una barrera de activación próxima a la calculada para la

reacción en medio acuoso neutro.

El empleo de un modelo de solvatación más sofisticado, QM/MM,

muestra que las interacciones guest-solvent son más importantes en la β-CD

que en el agua. Mientras que en medio acuoso la contribución dominante es la

electrostática, el término no electrostático es el que cobra mayor importancia

en la β-CD, en coherencia con el carácter parcialmente hidrofóbico de la

cavidad. Las energías de interacción con la β-CD son similares en el reactivo

y en los TSs TS1 y TSc. En estos casos, el término electrostático representa 3-

5 kcal/mol, de acuerdo con las predicciones del modelo continuo. El TS2

muestra un comportamiento bastante diferente siendo la pérdida de energía

electrostática (13.4 kcal/mol) mucho mayor que en los otros TSs. La mayor

separación de cargas en TSc se refleja en un mayor término electrostático, lo

que también coincide con los pronósticos del modelo continuo.

La inclusión en la β-CD provoca que TSc esté unas 7 kcal/mol más

favorecido que TS2 como consecuencia de su propia estabilización respecto a

los reactivos y de la desestabilización relativa del TS2. Esta pérdida de

estabilidad del mecanismo por etapas es consistente con la inhibición descrita

en la mayor parte de experimentos de hidrólisis de ésteres en las proximidades

de pH neutro. Por otra parte, la estabilización relativa del mecanismo

concertado está de acuerdo con algunas observaciones experimentales que

detectan una aceleración del proceso en condiciones de pH similares. Estos

resultados ponen de manifiesto la insuficiencia del modelo continuo como

descriptor de las interacciones guest-solvent y la necesidad de utilizar un

HIDRÓLISIS DE ÉSTERES EN PRESENCIA DE β-CICLODEXTRINAS 121 modelo más complejo que tenga en cuenta la anisotropía del medio.

El análisis detallado de las componentes de la energía de interacción a

nivel MM en el caso de la β-CD muestra que las contribuciones tanto

electrostáticas como de van der Waals provenientes de la interacción entre el

guest y el agua disminuyen. Aunque la interacción entre el guest y la β-CD no

es suficiente para compensar las pérdidas electrostáticas sí que se

contrarrestan los términos de van der Waals. Es interesante constatar también

que la disminución de la energía electrostática es muy acusada en el caso del

TS2 (19.2 kcal/mol).

El resultado más sorprendente es la gran diferencia que existe en la

energía de solvatación del TS2 al pasar del agua a la β-CD. Ésto proviene de

que en TS1 y TSc los grupos nitro y carbonilo mantienen posiciones simétricas

respecto al centro de masas del macrociclo a lo largo del tiempo, mientras que

el grupo nitro en TS2 está claramente fuera de la cavidad lo que le confiere

una gran movilidad (véase Figura 3.16). Su centro reactivo permanece

confinado en la cavidad con dos moléculas de agua que lo solvatan. Estos

resultados son coherentes con las RDFs, que se muestran en la Figura 3.17,

entre los H de las aguas implicadas en la reacción y los O del agua de

solvatación. La primera capa de solvatación del TS2 no se modifica al pasar

del agua a la β-CD como consecuencia de las dos moléculas de agua incluidas

en la cavidad. Sin embargo, la solvatación en las sucesivas capas disminuye

debido a la presencia de la β-CD.

Las diferencias estructurales de los complejos TS−β-CD están

determinados, al menos en parte, por las disposiciones tridimensionales

específicas del guest (véase Figura 3.18). De hecho, aunque los tres TSs

muestran geometrías comparables, también presentan disparidades notables

como por ejemplo la orientación del anillo de seis miembros del centro

reactivo con respecto al anillo de fenilo, así como el carácter tetraédrico del C

122 CAPÍTULO 3: DISCUSIÓN GENERAL DE RESULTADOS carbonílico.

Figura 3.16: Análisis de las trayectorias MD de los TSs en β-CD acuosa. Los puntos

representan las posiciones instantáneas de los átomos C carbonílico y N del grupo nitro

directamente enlazados al anillo de fenilo con respecto al centro de masas de la macrocavidad.

Se representan los planos XZ y YZ. Se dibuja una única estructura arbitraria para la CD para

una mayor claridad.


Figura 3.17: Funciones de distribución radial para los enlaces de hidrógeno entre uno de los

H de las aguas reactivas y los átomos de oxígeno de las aguas del disolvente.


Figura 3.18: Estructuras tridimensionales típicas para TSc y TS2 en un punto de la trayectoria

MD. Los ángulos se expresan en grados.

- 125 -

4 Publicaciones y manuscritos

En este capítulo se recopilan las publicaciones y manuscritos

generados en la presente Tesis. En ellos se pueden encontrar más detalles

acerca de los resultados de los estudios comentados en el artículo anterior, así

como los aspectos metodológicos particulares de cada uno.

- 126 -

4.1 The Importance of a Conformational

Equilibrium on the Reactivity of

Molybdenum and Rhenium Hydroxo-

Carbonyl Complexes Toward Phenyl

Acetate: A Theoretical Investigation

Violeta Yeguas, Pablo Campomanes and Ramón López

Organometallics, 2007, 26, 5271-527

Articles

The Importance of a Conformational Equilibrium on the Reactivityof Molybdenum and Rhenium Hydroxo-Carbonyl Complexes

toward Phenyl Acetate: A Theoretical Investigation

Violeta Yeguas, Pablo Campomanes, and Ramo´n Lopez*

Departamento de Quı´mica Fısica y Analı´tica, Facultad de Quı´mica, UniVersidad de OViedo,Julian ClaVerıa 8, 33006 OViedo, Principado de Asturias, Spain

ReceiVed March 15, 2007

The reaction of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] with phenyl acetateto give phenol and [Mo(OAc)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OAc)(CO)3(N2C2H4)], respectively, wasinvestigated by using the B3LYP density functional theory methodology in conjunction with the PCM-UAHF model to take into account solvent effects. For both complexes, the most favorable reactionmechanism is concerted and takes place, for the first time in the metal-promoted ester hydrolysis, throughthe addition of the complex O-H bond to the ester single C-O bond. The larger reactivity of the Mocomplex experimentally found is explained in terms of the interaction detected in the rate-determiningTS between one of the lone pairs of the oxygen atom bearing the phenyl group and the twoπ-antibondingC-N of the bidentate ligand. Due to the existence of a conformational equilibrium for the Mo complex,its reaction with phenyl acetate can evolve through a rate-determining TS 2.4 kcal mol-1 lower in relativeenergy than that found for the Re case, thus explaining the ratio between both periods of experimentalreaction time.

Introduction

Carboxylic ester hydrolysis has attracted considerable atten-tion due to its occurrence in many processes of chemistry andbiochemistry.1-7 Most esters do not readily hydrolyze in neutralaqueous solution, and consequently the use of catalysts isrequired.4,7 Among them, many ester-hydrolyzing enzymescontain metal ions in their active sites. This fact has provokednumerous studies on the synthesis of metal complexes actingas model compounds for the hydrolytic metalloenzymes,8-25 thus

providing valuable information for understanding the chemistryinvolved in the action of these metalloenzymes and for designingefficient artificial metalloenzymes. Particularly, these modelstudies have revealed the mechanisms of action of the metalions that can be used in these processes.8,9,13,17,23

Three basic mechanisms have been proposed to account forthe metal-promoted ester hydrolysis (see Scheme 1). In the first,the metal activates a coordinated hydroxide for the intermo-lecular nucleophilic attack on the ester carbonyl carbon (Scheme1 (A)).8,9 In the second case, the metal activates the estercarbonyl carbon atom toward nucleophilic attack by a hydroxidemolecule (Scheme 1 (B)).9,17 The third proposal is a combinedmechanism where the metal-OH acts as a nucleophile and atthe same time the metal offers an open site for CdO binding(Scheme 1 (C)).8,9,13,23

* Corresponding author. Tel:+34 98 5 102 967. Fax:+34 98 5 1031255. E-mail: [email protected].

(1) Bender, M. L.Chem. ReV. 1960, 60, 53.(2) Jencks, W. P.Chem. ReV. 1972, 72, 705.(3) Williams, A. InEnzyme Mechanism; Page, M. I., Williams, A., Eds.;

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Chemistry, 3rd ed.; Harper and Row: New York, 1987.(5) Faber, K.Biotransformations in Organic Chemistry: A Textbook,

3rd ed.; Springer: Berlin, 1997.(6) Patel, R. N.StereoselectiVe Biocatalysis; Marcel Dekker: New York,

2000.(7) Smith, M. B.; March, J.March’s AdVanced Organic Chemistry:

Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th ed.; Wiley-Interscience: NewYork, 2007.

(8) Chin, J.Acc. Chem. Res.1991, 24, 145.(9) Koike, T.; Kimura, K.J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 8935.(10) Looney, A.; Parkin, G.; Alsfasser, R.; Ruf, M.; Vahrenkamp, H.

Angew. Chem., Int. Ed. Engl.1992, 31, 92.(11) Ruf, M.; Weis, K.; Vahrenkamp, H.J. Chem. Soc., Chem. Commun.

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Chen, Y.Transition Met. Chem.1999, 24, 537.(19) Bazzicalupi, C.; Bencini, A.; Berni, E.; Bianchi, A.; Fedi, V.; Fusi,

V.; Giorgi, C.; Paoletti, P.; Valtancoli, B.Inorg. Chem.1999, 38, 4115.(20) Bencini, A.; Berni, E.; Bianchi, A.; Giorgi, C.; Paoletti, P.;

Valtancoli, B.; Zanchi, D.Inorg. Chem.1999, 38, 6323.(21) Xia, J.; Xu, Y.; Li, S.; Sun, W.; Yu, K.; Tang, W.Inorg. Chem.

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Goldberg, D. P.Inorg. Chem.2003, 42, 5825.(24) Kou, X.; Meng, X.; Xie, J.; Zeng, X.Transition Met. Chem.2003,

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Biochem.2004, 98, 502.

5271Organometallics2007,26, 5271-5277

10.1021/om0702431 CCC: $37.00 © 2007 American Chemical SocietyPublication on Web 09/26/2007

The synthesis of organometallic hydroxo compounds isimportant not only in relation to hydrolytic metalloenzymes butalso due to their rich OH-centered reactivity,26 which isdominated by the nucleophilic character of the hydroxo ligand.In the last years, the chemistry of hydroxo complexes of middle(groups 6 and 7) transition-metal fragments has started to beexplored.26-34 Recent experimental studies have reported thesynthesis of the [Mo(OH)(η3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] and [Re-(OH)(CO)3(Me2-bpy)] complexes27,28,32 and their reactivitytoward esters and other organic electrophiles.31,32,34It is interest-ing to note that the reactivity of the molybdenum hydroxo-carbonyl complex toward phenyl acetate is larger than that ofthe rhenium hydroxo-carbonyl complex.32 The former reactionis complete in 8 h at room temperature in dichloromethanesolution, while the latter one needs 20 h.

We present here the first theoretical mechanistic study of thereaction of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N-N)] and [Re(OH)(CO)3-(N-N)] (N-N ) HNdCH-CHdNH) with phenyl acetate toafford [Mo(OAc)(η3-C3H5)(CO)2(N-N)] and [Re(OAc)(CO)3-(N-N)], respectively, and phenol, trying to gain informationon the factors that govern the reactivity experimentally observed.

Computational Details

The computational investigation was performed with thesimplified complexes [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(HNdCH-CHdNH)] and [Re(OH)(CO)3(HNdCH-CHdNH)], which werechosen to mimic the ones experimentally used and to minimizethe computational time. In particular, theoretical studies on theformation ofâ-lactams from anN-rhenaimine and the catalyticreduction of acetone by a rhodium complex have proved theadequacy of replacing the bipyridine (bpy) ligand by the diimine(HNdCH-CHdNH) one.35

Quantum chemical computations were carried out with theGaussian 03 series of programs.36 Full geometry optimizations

of stable species and transition states (TS) were performed inthe gas phase by employing the hybrid density functionalB3LYP37 with the 6-31+G(d,p) basis set38 (LANL2DZ for Moand Re atoms augmented by f polarization functions withexponents 1.043 and 0.869, respectively)39 and by using thestandard Schlegel algorithm.40 The B3LYP functional combinesBecke’s three-parameter nonlocal hybrid exchange potential withthe nonlocal correlation functional of Lee, Yang, and Parr. Thenature of the stationary points was verified by analyticalcomputations of harmonic vibrational frequencies. Intrinsicreaction coordinate (IRC) calculations with the Gonzalez andSchlegel method41 were carried out to check the two minimumenergy structures connecting each TS.

To take into account condensed-phase effects, single-pointcalculations were also performed on the gas-phase-optimizedgeometries using the polarizable continuum model (PCM) ofTomasi et al.42 with the united atom Hartree-Fock (UAHF)parametrization.43 The energy in solution comprises the elec-tronic energy of the polarized solute, the electrostatic solute-solvent interaction energy⟨Ψf|H + 1/2Vf|Ψf⟩, and the nonelec-trostatic terms corresponding to cavitation, dispersion, and short-range repulsion. A relative permittivity of 8.93 was assumed inthe calculations to simulate dichloromethane as the solventexperimentally used.

To check the reliability of our computational scheme, we alsooptimized at the B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ44,45level of theorythe key critical structures involved in the most favorablemechanisms previously found at the B3LYP level of theory.46-48

The former computational scheme has been reported to performremarkably well for late-transition-metal reactions, giving riseto results near CCSD(T) quality.49 Bulk solvent effects werealso taken into account by using the PCM-UAHF method as inthe B3LYP case. According to our B1B95 results, the smallenergy differences found at the B3LYP level of theory betweenthe most significant TS involved in the most favorable reactionmechanisms located remain qualitatively unchanged (see Resultsand Discussion section). In addition, the comparison of theB1B95 geometries for the complexes [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2-(HNdCH-CHdNH)] and [Re(OH)(CO)3(HNdCH-CHdNH)] with the X-ray diffraction experimental ones28,29 showssimilar maximum relative deviations (5.1% for bond distances

(26) Fulton, J. R.; Holland, A. W.; Fox, D. J.; Bergman, R. G.Acc. Chem.Res.2002, 35, 44.

(27) Gibson, D. H.; Yin, X.J. Am. Chem. Soc.1998, 120, 11200.(28) Morales, D.; Clemente, M. E. N.; Pe´rez, J.; Riera, L.; Riera, V.;

Miguel, D. Organometallics2002, 21, 4934.(29) Gibson, D. H.; Yin, X.; Hen, H.; Mashuta, M. S.Organometallics

2003, 22, 337.(30) Heard, P. J.; Sroisuwan, P.; Tocher, D. A.Polyhedron2003, 22,

1321.(31) Gerbino, D. C.; Hevia, E.; Morales, D.; Clemente, M. E. N.; Pe´rez,

J.; Riera, L.; Riera, V.; Miguel, D.Chem. Commun.2003, 328.(32) Cuesta, L.; Gerbino, D. C.; Hevia, E.; Morales, D.; Navarro-

Clemente, M. E.; Pe´rez, J.; Riera, L.; Riera, V.; Miguel, D.; Del Rı´o, I.;Garcıa-Granda, S.Chem.-Eur. J. 2004, 10, 1765.

(33) Breno, K. L.; Pluth, M. D.; Landorf, C. W.; Tyler, D. R.Organometallics2004, 23, 1738.

(34) Cuesta, L.; Hevia, E.; Morales, D.; Pe´rez, J.; Riera, L.; Miguel, D.Organometallics2006, 25, 1717.

(35) (a) Hevia, E.; Pe´rez, J.; Riera, V.; Miguel, D.; Campomanes, P.;Menendez, M. I.; Sordo, T. L.; Garcı´a-Granda, S.J. Am. Chem. Soc.2003,125, 3706. (b) Iron, M. A.; Sundermann, A.; Martin, J. M. L.J. Am. Chem.Soc.2003, 125, 11430.

(36) Frisch, M. J.; et al.Gaussian 03, Revision C.02; Gaussian, Inc.:Wallingford, CT, 2004.

(37) (a) Becke, A. D.Phys. ReV. A 1988, 38, 3098. (b) Lee, C.; Yang,W.; Parr, R. G.Phys. ReV. B 1988, 37, 785. (c) Becke, A. D.J. Chem.Phys.1993, 98, 5648.

(38) Hehre, W. J.; Radom, L.; Pople, J. A.; Schleyer, P. V. R.Ab InitioMolecular Orbital Theory; Wiley: New York, 1986.

(39) (a) Hay, P. J.; Wadt, W. R.J. Chem. Phys.1985, 82, 299. (b) Ehlers,A. W.; Bohme, M.; Dapprich, S.; Gobbi, A.; Ho¨llwarth, A.; Jonas, V.;Kohler, K. F.Chem. Phys. Lett.1993, 208, 111.

(40) Schlegel, H. B.J. Comput. Chem.1982, 3, 214.(41) (a) Gonzalez, C.; Schlegel, H. B.J. Phys. Chem. 1989, 90, 2154.

(b) Gonzalez, C.; Schlegel, H. B.J. Phys. Chem. 1990, 94, 5523.(42) (a) Tomasi, J.; Persico, M.Chem. ReV. 1994, 94, 2027. (b) Tomasi,

J.; Cammi, R.J. Comput. Chem.1995, 16, 1449.(43) Barone, V.; Cossi, M.; Tomasi, J.J. Chem. Phys.1997, 107, 3210.(44) The B1B95 functional combines Becke GGA exchange, 28%

Hartree-Fock exchange, and the Becke95 meta-GGA correlation functional(see ref 46).

(45) The SDB-aug-cc-pVDZ basis set combines the Dunning aug-cc-pVDZ basis set (see ref 47) on the main-group elements and the Stuttgart-Dresden basis set-RECP combination on the Mo and Re atoms with anadded f-type polarization exponent (see ref 48).

(46) Becke, A. D.J. Chem. Phys.1996, 104, 1040.(47) (a) Dunning, T. H., Jr.J. Chem. Phys.1989, 90, 1007. (b) Kendall,

R. A.; Dunning, T. H., Jr.; Harrison, R. J.J. Chem. Phys.1992, 96, 6796.(c) Woon, D. E.; Dunning, T. H., Jr.J. Chem. Phys.1993, 98, 1358.

(48) Iron, M. A.; Lucassen, A. C. B.; Cohen, H.; van der Boom, M. E.;Martin, J. M. L.J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 11699, and references therein.

(49) Quintal, M. M.; Karton, A.; Iron, M. A.; Boese, A. D.; Martin, J.M. L. J. Phys. Chem. A2006, 110, 709.

Scheme 1. Mechanistic Proposals for the Metal-PromotedEster Hydrolysisa

a The superscript n indicates the charge on the metal (M).

5272 Organometallics, Vol. 26, No. 22, 2007 Yeguas et al.

and 6.4% for bond angles) to those found in the B3LYP case(4.9% and 6.9%, respectively). Thus, these results confirm thevalidity of our B3LYP mechanistic predictions.

For interpretation purposes, a natural bond orbital (NBO)analysis was performed on some of the most important criticalstructures along the reaction coordinates at the B3LYP level oftheory.50 A topological analysis of the electronic charge density,F, was also carried out using the atoms-in-molecules (AIM)theory of Bader.51 This analysis was performed using theAIMPAC program package.52

Results and Discussion

We will present first the results obtained for the reactionbetween [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and phenyl acetateto give [Mo(OAc)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and phenol, and

then those for the reaction between [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]and phenyl acetate to yield [Re(OAc)(CO)3(N2C2H4)] andphenol. Unless otherwise stated, we will discuss in the text theenergies in CH2Cl2 solution.

Reaction between [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] andPhenyl Acetate.The [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] com-plex can exist in two different isomeric forms depending onthe orientation of the OH ligand (seeR and R′ in Figure 1).The most stable isomer,R (0.0 kcal mol-1), presents the H atomof the hydroxyl ligand oriented opposite the N2C2H4 ligand,while in the less stable one,R′ (0.8 kcal mol-1), this H atom isoriented toward the bidentate ligand. Both isomers are connectedby means of a rotational TS,TSrot-Mo, with an energy barrierin solution of 4.3 kcal mol-1 (see Figure 1). Therefore, startingfrom R + AcOPh, the process can undergo an isomerizationstep followed by the reaction ofR′ with the ester or proceeddirectly through the reaction betweenR and the ester. Thereaction of each isomer of the Mo complex with phenyl acetatecan evolve through three different reaction mechanisms: oneconcerted and two stepwise ones. As the reaction pathways fromR′ + AcOPh are more stable than the analogous ones fromR+ AcOPh, we will discuss first the former ones. Figures 2 and

(50) (a) Reed, E.; Curtiss, L. A.; Weinhold, F.Chem. ReV. 1988, 88,899. (b) Weinhold, F.; Carpenter, J. E. InThe Structure of Small Moleculesand Ions; Naaman, R., Vager, Z., Eds.; Plenum Press: New York, 1988.

(51) Bader, R. F. W.Atoms in Molecules. A Quantum Theory; Claren-don: Oxford, 1990.

(52) Biegler-Konig, F. W.; Bader, R. F. W.; Hua-Tang, T.J. Comput.Chem.1982, 3, 317.

Figure 1. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Mo augmented by f polarization functions with exponent 1.043) optimized geometries ofthe reactants, TS for the interconversion of the two conformers of the Mo complex, and products involved in the reaction of [Mo(OH)-(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] toward phenyl acetate.

ReactiVity of Mo and Re Hydroxo-Carbonyl Complexes Organometallics, Vol. 26, No. 22, 20075273

3 collect the located critical structures involved in them (seealso Figure 1 for the products) and the corresponding energyprofiles in solution, respectively.

The concerted pathway evolves through a TS,TS′c-Mo, (26.6kcal mol-1), for the nucleophilic attack of the hydroxyl O atomof the complex to the carbonyl C atom of the ester fragmentand simultaneous transfer from the hydroxyl H atom to thenoncarbonyl O atom of the ester. At this TS the hydroxyl O-Hbond is slightly elongated (0.971 Å) and the original C-Ophe-

noxide bond of the ester moiety is practically broken (1.789 Å),whereas two new bonds start to form, the Ohydroxyl-Ccarbonylbond(1.529 Å) and the Hhydroxyl-Ophenoxidebond (2.045 Å).TS′c-

Mo connectsR′ + AcOPh with the separate products, [Mo-(OAc)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and phenol, 12.2 kcal mol-1

more stable than the separate reactants,R + AcOPh. One ofthe stepwise mechanisms proceeds through a TS,TS1′nca-Mo(27.9 kcal mol-1), which involves an initial attack of the OHligand on the carbonyl C atom with simultaneous coordinationof one of the ester O atoms to the metal center to give anintermediate,M1′nca-Mo, (12.9 kcal mol-1). At this intermediate,the Mo atom is linked to the carbonyl O atom at a distance of2.117 Å, while the hydroxyl O atom is linked to the carbonylC atom (1.424 Å). Then,M1′nca-Mo renders the separateproducts through the TSTS2′nca-Mo (16.7 kcal mol-1) for thecleavage of the Ccarbonyl-Ophenoxidebond (1.993 Å) and simul-taneous H migration from the hydroxyl O atom to the phenoxideO atom. Therefore, the rate-determining step of this mechanismis the first one, with an energy barrier in solution of 27.9 kcalmol-1. This route corresponds to the mechanistic proposal typeC in Scheme 1. Along the third route the system evolves througha TS,TS1′ncb-Mo, with an energy barrier of 42.3 kcal mol-1

for the addition of the OH ligand on the carbonyl double bondof the ester to yield an intermediate,M1′ncb-Mo (11.3 kcalmol-1). At this intermediate, the hydroxyl O atom is linked tothe carbonyl C atom at a distance of 1.476 Å, whereas theoriginal hydroxyl H atom is transferred to the initial carbonylO atom (0.968 Å).M1′ncb-Mo leads to the final products throughthe TS TS2′ncb-Mo (22.3 kcal mol-1) for eliminating thephenoxide fragment and placing the H atom previously trans-ferred to the carbonyl O atom of the ester onto the O atom ofthe phenoxide fragment. Therefore, according to these results,the first step of this mechanism is the rate-determining one andpresents a high energy barrier in solution of 42.3 kcal mol-1.This reaction mechanism is similar to the mechanistic proposaltype A in Scheme 1.

As mentioned above,R can directly interact with phenylacetate along analogous mechanisms to those just described butwith higher energy barriers in solution: 31.2 kcal mol-1 forthe concerted mechanism, 28.3 kcal mol-1 for the first stepwiseroute, and 44.7 kcal mol-1 for the second stepwise one. Figure1S and Table 1S in the Supporting Information collect thecorresponding optimized geometries and energies, respectively.

In connection with the mechanism type B previously shownin Scheme 1, wherein the metal binds to the carbonyl O atomwhile the hydroxide group attacks the carbonyl C atom, we alsoinvestigated the cleavage of the metal-OH bond by optimizingthe structures corresponding to [Mo(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]+

and OH- (see Table 4S in the Supporting Information).According to our results, this process is very unstable given

Figure 2. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Mo augmentedby f polarization functions with exponent 1.043) optimizedgeometries of the most chemically significant intermediates andTSs involved in the reaction of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]toward phenyl acetate.

Figure 3. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Mo augmentedby f polarization functions with exponent 1.043) energy profiles insolution located for the reaction of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2-(N2C2H4)] toward phenyl acetate.


that [Mo(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]+ + OH- are 61.0 kcal mol-1

higher in energy in solution thanR.Therefore, our results indicate that the most favorable reaction

mechanism for the reaction between [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2-(N2C2H4)] and phenyl acetate evolves through theR′ conformerand presents an energy barrier of 26.6 kcal mol-1 (TS′c-Mo).However, the rate-determining TSs for the second (TS1′nca-Mo)and third (TS1nca-Mo) most favorable reaction mechanisms areonly 1.3 and 1.7 kcal mol-1, respectively, aboveTS′c-Mo. PCM-B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ calculations predict the same trendin the mechanistic proposals, the energy differences betweenTS1′nca-Mo and TS′c-Mo and betweenTS1nca-Mo and TS′c-Mo being now 0.6 and 1.8 kcal mol-1, respectively (see Tables5S and 6S in the Supporting Information).

Reaction between [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and PhenylAcetate. For the [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] complex only aminimum energy conformation was located and it correspondsto the hydroxyl H atom oriented opposite the N2C2H4 ligand(see Figure 4). In contrast with the Mo case, the structure inwhich the hydroxyl H atom is oriented toward the bidentateligand is now a TS,TSrot-Re, 3.6 kcal mol-1 less stable thanthe Re complex (see Figure 4). The Re complex can react withphenyl acetate through three reaction mechanisms analogousto those found for theR conformer of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2-(N2C2H4)]. Figures 5 and 6 display the critical structures locatedalong them (see also Figure 4 for the [Re(OAc)(CO)3(N2C2H4)]product) and the corresponding energy profiles in solution,respectively.

The concerted TS,TSc-Re, presents now an energy barrierin solution of 29.0 kcal mol-1. At this TS the hydroxyl O-Hbond is slightly elongated (0.984 Å) and the original C-Ophe-

noxide bond of the ester moiety is clearly broken (2.015 Å),whereas two new bonds start to form, the Ohydroxyl-Ccarbonylbond(1.477 Å) and the Hhydroxyl-Ophenoxide bond (1.827 Å). It isinteresting to note that the interaction between both reactantsat TSc-Re takes place at similar distances to those atTSc-Mo(see Figure 1S in the Supporting Information) but at shorter

distances than atTS′c-Mo (see Figures 3 and 6). The rate-determining step along the first nonconcerted route is, as in thecase of the Mo complex, the first one that corresponds to theformal insertion of the ester into the Re-Ohydroxyl bond. Thecorresponding TS isTS1nca-Re, with an energy barrier insolution of 30.7 kcal mol-1. The rate-determining TS along thesecond stepwise mechanism is the first one,TS1ncb-Re, andpresents a high energy barrier in solution of 42.6 kcal mol-1.The final products, [Re(OAc)(CO)3(N2C2H4)] + phenol (see

Figure 4. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Re augmented byf polarization functions with exponent 0.869) optimized geometriesof the [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] reactant, the TS for the intercon-version of this complex into its mirror image, and the [Re(OAc)-(CO)3(N2C2H4)] product.

Figure 5. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Re augmented byf polarization functions with exponent 0.869) optimized geometriesof the most chemically significant intermediates and TSs involvedin the reaction of [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] toward phenyl acetate.


Figure 4), are now 15.4 kcal mol-1 more stable than separatereactants. Finally, as in the Mo case, the cleavage of the metal-OH bond in the Re complex is a very unstable process giventhat [Re(CO)3(N2C2H4)]+ + OH- is 65.9 kcal mol-1 higher inenergy in solution than [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)].

As for [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)], the reaction be-tween [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and phenyl acetate proceedsmost favorably through a concerted route with an energy barrierof 29.0 kcal mol-1 (TSc-Re), although the second most favorableone is 1.7 kcal mol-1 (TS1nca-Re) above the concerted one.PCM-B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ calculations reproduce againthe same tendency in the mechanistic predictions, the energydifference betweenTS1nca-Re andTSc-Re being now 0.9 kcalmol-1 (see Tables 5S and 6S in the Supporting Information).

Discussion and Comparison with Experiment.Accordingto our theoretical results the reactions of [Mo(OH)(η3-C3H5)-(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] with phenylacetate in CH2Cl2 solution proceed most favorably through aconcerted mechanism, which corresponds to the addition of thehydroxyl O-H bond of the complex to the ester C-Ophenoxide

bond. To the best of our knowledge, this reaction mechanismhad never been reported for the metal-promoted ester hydrolysis.Although it had been considered in some experimental andtheoretical studies on the alkaline53 and neutral54 hydrolysis ofesters in the absence of metal catalysts, the concerted pathwayhas been found as the most favorable one only for RCOOR′esters with strong OR′ leaving groups.55

The rate-determining concerted TS,TS′c-Mo, for the Mo casepresents an energy barrier in solution of 26.6 kcal mol-1, whilethat for the Re one,TSc-Re, is 29.0 kcal mol-1, which is inagreement with the larger reactivity of the Mo complex towardphenyl acetate experimentally found.32 This difference in theenergy barriers can be rationalized in terms of an NBO analysisof TS′c-Mo. As can be seen in Figure 7, atTS′c-Mo theorientation of the OH ligand determines the interaction betweenone of the lone pairs of the ester O atom bearing the phenylgroup and the twoπ-antibonding C-N of the bidentate ligandwith a second-order perturbation energy of 3.0 kcal mol-1. Thisstabilizing interaction is also shown through the existence of a

bond critical point between that O atom and the bidentate ligandwith values of the electron density and Laplacian of electrondensity of 0.014 e Å-3 and 0.044 e Å-5, respectively. AtTSc-Re the orientation of the OH ligand is opposite the bidentateligand and, therefore, does not allow the interaction mentionedabove. In agreement with this,TS′c-Mo stabilizes beforeTSc-Realong the corresponding reaction coordinate, thus explainingwhy the distances involved in the addition of the hydroxyl O-Hbond to the ester Ccarbonyl-Ophenoxidebond are more stretched atthe former TS than at the latter one.

The rate-determining energy barriers obtained in this work,26.6 and 29.0 kcal mol-1, are closer to that found for the neutralhydrolysis of phenyl acetate (27.2 kcal mol-1)56 than the onefor the alkaline hydrolysis of phenyl acetate (12.6 kcal mol-1).57

This seems to indicate that the nucleophilic character of theOH ligand in the metal complexes studied is similar to that inwater.

Finally, it seems worth mentioning that the existence of theR′ conformer for the Mo complex allows the reaction betweenthis complex and phenyl acetate to proceed throughTS′c-Mowith an energy barrier in solution 2.4 kcal mol-1 (3.1 kcal mol-1

at the PCM-B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ level of theory) lowerthan that corresponding to the Re case. This energy differenceallows us to explain the difference in the periods of experimentalreaction time (8 vs 20 h).32

In summary, our theoretical results show that the reactions[Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] + AcOPh f [Mo(OAc)-(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] + PhOH and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]+ AcOPh f [Re(OAc)(CO)3(N2C2H4)] + PhOH in dichlo-romethane solution take place in a concerted manner throughthe addition of the OH ligand of the organometallic complexto the single C-O bond of the ester. The interaction detectedin the rate-determining TS for the Mo case between one of thelone pairs of the ester oxygen atom bearing the phenyl groupand the twoπ-antibonding C-N of the bidentate ligand explainsthe larger reactivity of the Mo complex toward phenyl acetatein accordance with experimental findings. Furthermore, theconformational equilibrium found for the Mo complex playsan important role by favoring the reaction of this complex withphenyl acetate through an energy barrier in solution that is 2.4kcal mol-1 lower than that for the reaction between the Recomplex and phenyl acetate. This explains the ratio betweenthe two periods of reaction time experimentally observed.

(53) (a) Pliego, J. R., Jr.; Riveros, J. M.Chem.-Eur. J. 2002, 8, 1945(see also references therein). (b) Pliego, J. R., Jr.; Riveros, J. M.J. Phys.Chem. A2004, 108, 2520.

(54) Yamabe, S.; Tsuchida, N.; Hayashida, Y.J. Phys. Chem. A2005,109, 7216.

(55) (a) Ba-Saif, S.; Luthra, A. K.J. Am. Chem. Soc.1989, 111, 2647.(b) Williams, A. Acc. Chem. Res.1989, 22, 387. (c) Guthrie, J. P.J. Am.Chem. Soc.1991, 113, 3941. (d) Hengge, A. C.; Hess, R. A.J. Am. Chem.Soc.1994, 116, 11256. (e) Fernandez, M. A.; de Rossi, R. H.J. Org. Chem.1999, 64, 6000.

(56) Bowden, K.; Izadi, J.; Powell, S. L.J. Chem. Res., Synop.1997,404. An experimental energy barrier in solution of 28.4 kcal mol-1 wasalso reported: Skrabal, A.; Wissensch, w. M d. A. d.; Zahorka, A.Monatsh.Chem.1929, 54, 62.

(57) Tommila, E.; Hinshelwood, C. N.J. Chem. Soc.1938, 1801.

Figure 6. B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Re augmented byf polarization functions with exponent 0.869) energy profiles insolution located for the reaction of [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] towardphenyl acetate.

Figure 7. Plot of the “donor-aceptor” (bond-antibond) interac-tions in the NBO basis for the rate-determining TS of the reactionbetween [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and phenyl acetate. Thecorresponding second-order perturbation energies, in kcal mol-1,are also included in parentheses.


Therefore, our theoretical results could be of interest in designingother organometallic complexes to carry out the ester hydrolysisin milder reaction conditions than those required in the neutralhydrolysis and without having to add aggressive reagents as inthe case of alkaline hydrolysis.

Acknowledgment. Financial support from the Ministerio deEducacio´n y Ciencia of Spain (project and grant CTQ2004-06309) is highly appreciated. We also thank Dr. Julio Pe´rezfor useful discussions.

Supporting Information Available: Absolute electronic ener-gies and relative electronic energies, Gibbs energies of solvation,and energies in solution of all the structures presented in this work,

imaginary vibrational frequencies corresponding to all the locatedtransition states, Cartesian coordinates corresponding to all thelocated structures, B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Mo aug-mented by f polarization functions with exponent 1.043) optimizedgeometries of the intermediates and transition states involved inthe reaction of theR conformer of [Mo(OH)(η3-C3H5)(CO)2-(N2C2H4)] toward phenyl acetate without passing through theR′conformer, B1B95/SDB-aug-cc-pVDZ Cartesian coordinates andenergy data corresponding to reactants and the key transition statesinvolved in the most favorable reaction mechanisms found at theB3LYP level of theory. This material is available free of chargevia the Internet at http://pubs.acs.org.

OM0702431


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4.2 A Theoretical Study of the Cleavage of the

Amide Bond of Formamide by Attack of the

Hydroxyl Ligand in [Mo(OH)(η3-

C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and

[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] Complexes

Violeta Yeguas, Pablo Campomanes, Mª. Isabel Menéndez and Tomás

L. Sordo

Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, 811 (2007), 241-247

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A theoretical study of the cleavage of the amide bond of formamideby attack of the hydroxyl ligand in [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]

and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] complexes

Violeta Yeguas, Pablo Campomanes, Marıa I. Menendez, Tomas L. Sordo *

Departamento de Quımica Fısica y Analıtica, Universidad de Oviedo, C/Julian Claverıa, 8, 33006 Oviedo, Spain

Received 1 October 2006; accepted 1 December 2006Available online 30 January 2007

Abstract

The cleavage of the amide bond of formamide in dichloromethane by attack of the hydroxyl ligand in [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] complexes was theoretically investigated at the B3LYP/6-31+G(d) level(LANL2DZ for Mo and Re atoms). The effect of CH2Cl2 as solvent was evaluated by the PCM-UAHF method. According to our the-oretical results the more favorable mechanisms for these reactions are concerted. The energy barriers obtained by us (54.6 kcal mol�1 for[Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and 51.9 kcal mol�1 for [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]) are higher than those found for the neutralhydrolysis of formamide in water (about 44–46 kcal mol�1). In contrast with water solvent, the effect of bulk CH2Cl2 is quite importantincreasing the barriers of these two concerted processes by about 2 and 6 kcal mol �1, respectively, and making more favorable the con-certed mechanism in solution in the case of the Mo complex.� 2007 Elsevier B.V. All rights reserved.

Keywords: DFT calculations; Amide cleavage; Hydroxo complexes; Molybdenum; Rhenium

1. Introduction

Cleavage of peptide bonds is an important procedure inbiochemistry and molecular biology. Some experimentalstudies have focused on the uncatalyzed hydrolysis of pep-tides in water and found that at room temperature andphysiological pH the half-life of the process is 350–500years [1–4]. Therefore, peptide bonds are not easily cleavedunder mild conditions.

The ability of metal ions to promote amide hydrolysisby Lewis acid or metal hydroxide activation is wellknown, and metal complexes that hydrolyze amides undermild conditions have attracted great interest as potentialartificial peptidases for applications in biochemistry [5].The majority of studies on metal-catalyzed or metal-med-iated hydrolysis of amides have been performed with acti-

vated amides as peptide models [5]. By contrast, metalcomplexes that promote the cleavage of unactivatedamides are rather rare [6], and despite some remarkableprogresses in this area [7–10], efficient cleaving agentsare still needed.

Numerous computational studies have been performedon the acid-catalyzed [11–15], base-catalyzed [16–21], andenzyme-catalyzed [22–26] hydrolysis of amides as well ason the uncatalyzed reaction [27–31]. Two mechanisms havebeen described for this last reaction (see Scheme 1). In theconcerted mechanism, addition of the water molecule andbreaking of the amide bond occur in a single step. In thestepwise mechanism, water first adds to the CO bond andsubsequently the proton transfer from one of the OHgroups to the nitrogen atom takes place to form theproducts.

Organometallic compounds with terminal hydroxoligands have received considerable attention due to theirparticipation in some catalytic reactions of industrial andbiological relevance [32–34]. Their rich OH-centered reac-

0166-1280/$ - see front matter � 2007 Elsevier B.V. All rights reserved.

doi:10.1016/j.theochem.2006.12.052

* Corresponding author. Tel.: +34 98 510 34 75; fax: +34 98 510 31 25.E-mail address: [email protected] (T.L. Sordo).

www.elsevier.com/locate/theochem

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tivity, which is dominated by the nucleophilic character ofthe hydroxo ligand, makes them suitable as possiblecandidates to cleave amide bonds in peptides. In particu-lar, the hydroxo compounds [Mo(OH)(g3-C3H5–Me-2)(CO)2(phen)] and [Re(OH)(CO)3(Me2–bipy)] have beenrecently found to react in mild conditions with organicelectrophiles such as esters [35].

The ability of these transition metal complexes to effi-ciently cleave ester bonds prompted us to theoreticallyexplore the use of these compounds as agents to cleaveamide bonds too. Therefore, in the present work we under-take a computational study on the model reactions offormamide with [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] trying to investigate the viabilityof this type of complexes to promote the cleavage of amidebonds. We will investigate the concerted and the stepwisemechanisms for these processes in dichloromethane whichis the solvent used in the experiments.

2. Methods

Full geometry optimizations were performed with theB3LYP DFT method [36] using the relativistic effectivecore pseudopotential LANL2DZ [37] for Mo and Re,and the 6-31+G(d) basis set for the remaining atomsemploying the Gaussian 03 series of programs [38]. Thenature of the stationary points was further checked andZero Point Vibrational Energies (ZPVEs) were evaluatedby analytical computations of harmonic vibrational fre-quencies at the same theory level. Intrinsic Reaction Coor-dinate (IRC) calculations were also carried out to check theconnection between the transition states (TSs) and the min-imum energy structures using the Gonzalez and Schlegelalgorithm [39] implemented in Gaussian03. DG values werealso calculated within the ideal gas, rigid rotor, and har-monic oscillator approximations [40]. A pressure of 1 atmand a temperature of 298.15 K were assumed in thecalculations.

To take into account condensed-phase effects we used aSelf-Consistent-Reaction-Field (SCRF) model proposedfor quantum chemical computations on solvated mole-cules [41–43]. Solvent is represented by a dielectric contin-uum characterized by its relative static dielectric

permittivity e. The solute, which is placed in a cavity cre-ated in the continuum after spending some cavitationenergy, polarizes the continuum, which in turn createsan electric field inside the cavity. This interaction can betaken into account using quantum chemical methods byminimizing the electronic energy of the solute plus theGibbs energy change corresponding to the solvation pro-cess [44]. Addition to DG of the solvation Gibbs energy,evaluated neglecting the change in the relative value ofthe thermal corrections when going from a vacuum tothe solution, gives DGsolution. Within the differentapproaches which can be followed to calculate the electro-static potential created by the polarized continuum in thecavity we have employed the UAHF parameterization ofthe Polarizable Continuum Model (PCM) [45]. The solva-tion Gibbs energies DGsolvation along the reaction coordi-nate were evaluated from single-point PCM calculationson the gas-phase optimized geometries at the same theorylevel. A relative permittivity of 8.93 was employed to sim-ulate dichloromethane as solvent used in the experimentalwork. An NBO population analysis was performed at theB3LYP theory level [46].

3. Results and discussion

We will present first the results obtained for the reactionbetween formamide and [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2

(N2C2H4)] and then those for the reaction between form-amide and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]. Unless otherwiseindicated we will discuss in the text the Gibbs energies inCH2Cl2 solution.

3.1. Reaction between formamide and [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]

Table 1 collects the energetic results for the reactionbetween formamide and [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2

(N2C2H4)]. Fig. 1 displays the Gibbs energy profiles insolution for this reaction and Fig. 2 shows the geometricalparameters of the critical structures located along the mostfavorable mechanism.

[Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] can exists in twodifferent isomeric forms depending on the orientation of

Scheme 1.

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the OH ligand. The most stable isomer, R (0.0 kcal mol �1),presents the H atom of the OH oriented opposite to theN2C2H4 ligand while in the less stable one, R 0

(1.6 kcal mol�1), this H atom is oriented toward the biden-tate ligand. We found a TS, TSRR 0, connecting both iso-mers with a Gibbs energy barrier of 13.1 kcal mol�1 (seeFig. 1). From each isomer we studied a concerted and astepwise mechanism. The most favorable mechanisms gothrough R 0.

Along the concerted pathway R 0 interacts with formam-ide given rise to a TS, TSC-Mo, (54.6 kcal mol�1) for thenucleophilic attack of the oxygen atom of the OH ligand tothe carbonyl C atom of amide and simultaneous transfer ofthe H atom to the NH2 moiety. This TS leads to the finalproducts (NH3 + [Mo(CHO)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)])5.8 kcal mol�1 more stable than R + formamide (see Fig. 1).

Along the stepwise route the system evolves through aTS, TSR1-Mo, with an energy barrier of 51.0 kcal mol�1

for the addition of the OH ligand on the carbonyldouble bond of the amide to yield an intermediate,I1-Mo, (24.3 kcal mol�1). This intermediate undertakes aconformational change through the TS TS12-Mo

(28.8 kcal mol�1) for placing the H atom transferred tothe carbonyl oxygen atom of the amide close to thenitrogen atom thus rendering the intermediate I2-Mo

(26.9 kcal mol�1). Finally, this intermediate evolvesthrough the TS TS2P-Mo (55.7 kcal mol�1) for the transferof the previously oriented H atom to the nitrogen atom andthe separation of the NH3 molecule to yield the final prod-ucts (see Fig. 1). Therefore, according to these results therate-determining step of this mechanism corresponds toTS2P-Mo. R can directly interact with formamide alonganalogous mechanisms to those just described but withhigher energy barriers: 55.2 kcal mol�1 for the concertedmechanism and 55.5 kcal mol�1 for the stepwise one.

Fig. 1. B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ for Mo) Gibbs energy profiles in CH2Cl2 solution for the concerted and stepwise mechanisms for the reactionbetween [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and formamide.

Table 1Relative B3LYP/6-31+G(d) electronic energies (including ZPVE),relative Gibbs energies in the gas phase, relative solvation energies andrelative Gibbs energies in CH2Cl2 solution (all in kcal mol�1) for thecritical structures located for the reaction between [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and formamide

Structures D(E+ZPVE) DGgas DDGsolvation DGsolution

R + formamide 0.0 0.0 0.0 0.0TSRR0 + formamide 13.3 13.5 �0.3 13.1R 0 + formamide 2.1 2.2 �0.6 1.6TSC-Mo 41.2 52.7 1.9 54.6TSR1-Mo 37.8 49.3 1.8 51.0I1-Mo 8.0 19.5 4.9 24.3TS12-Mo 11.3 23.5 5.3 28.8I2-Mo 9.3 21.7 5.2 26.9TS2P-Mo 37.3 49.8 6.0 55.7Products �10.9 �9.0 3.1 �5.8

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py3.2. Reaction between formamide and

[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]

Table 2 collects the energetic results for the reactionbetween formamide and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]. Fig. 3displays the Gibbs energy profiles in solution for this reac-tion and Fig. 4 shows the geometrical parameters of thecritical structures located along the most favorablemechanism.

For [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] only one minimum energyconformation is possible with the H atom of the OH ligandoriented opposite to the N2C2H4 ligand. This reactantinteracts with formamide along two mechanisms analogousto those found for [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] (seeFig. 3). The concerted TS, TSC-Re, presents a Gibbs ener-gy barrier of 51.9 kcal mol�1. The first TS along the step-wise route, TSR1-Re, presents a Gibbs energy barrier of51.5 kcal mol�1. The reorientation of the migrating H atomtakes place now through a Gibbs energy barrier of3.3 kcal mol�1 and the rate-determining step is the lastone corresponding to TS TS2P-Re (52.8 kcal mol�1). Thefinal products (NH3 + [Re(CHO)(CO)3(N2C2H4)]) arenow 8.7 kcal mol�1 more stable than separate reactants.

4. Discussion

According to our theoretical results the reactionsbetween [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] with formamide in CH2Cl2 proceed mostfavorably through a concerted mechanism and presentGibbs energy barriers in solution of 54.6 and51.9 kcal mol�1, respectively. Previous theoretical resultshave also found a concerted mechanism as the most favor-

Table 2Relative B3LYP/6-31+G(d) electronic energies (including ZPVE), relativeGibbs energies in the gas phase, relative solvation energies and relativeGibbs energies in CH2Cl2 solution (all in kcal mol�1) for the criticalstructures located for the reaction between [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] andformamide

Structures D(E+ZPVE) DGgas DDGsolvation DGsolution

Reactants 0.0 0.0 0.0 0.0TSC-Re 33.1 45.9 6.0 51.9TSR1-Re 35.9 48.6 3.0 51.5I1-Re 6.6 18.9 5.9 24.8TS12-Re 11.2 24.2 3.9 28.1I2-Re 7.2 19.5 4.9 24.4TS2P-Re 34.7 47.8 5.0 52.8Products �14.8 �12.8 4.1 �8.7

Fig. 2. Most important geometrical parameters of the critical structures located along the concerted mechanism for the reaction between [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and formamide.


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able one for the neutral hydrolysis of formamide in water[30,31]. However, the Gibbs energy barriers in solutionfound in those cases (45.9 [30], 43.9 kcal mol�1 [31]) areclearly lower than in the present one. Therefore, the pep-tide bond is more stable under the conditions considered

in the present work than in water solution. According toour analysis one of the reasons for these differences is thelower nucleophilic character of the OH ligand in the metalcomplexes employed by us compared with that in water. Ineffect, the NBO charges of the OH ligand in the metal com-

Fig. 3. B3LYP/6-31+G(d) (LANL2DZ for Re) Gibbs energy profiles in CH2Cl2 solution for the concerted and stepwise mechanisms for the reactionbetween [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and formamide.

Fig. 4. Most important geometrical parameters of the critical structures located along the concerted mechanism for the reaction between[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and formamide.


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plexes are about �0.40 e whereas in the water molecule thisvalue is �0.45 e. More concretely the charge of the O atomin the ligand is in our complexes of about �0.90 e while theO atom in a water molecule presents a charge of �0.94 e.

On the other hand, we found in our study that the effectof solvent is important in these processes (see Tables 1 and2). In the case of the reaction of [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] we found that the effect of solventincreases the Gibbs energy barrier for the stepwise andthe concerted mechanisms by about 6 kcal mol�1 and2 kcal mol�1, respectively. This different destabilizationmakes in this case more favorable the concerted mechanismin solution in contrast with the situation in the gas-phase.In the case of the reaction of [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]the concerted mechanism is the most favorable one bothin the gas-phase and in solution. The effect of solvent alsoincreases the corresponding Gibbs energy barriers by about5 kcal mol�1 (stepwise mechanism) and 6 kcal mol�1 (con-certed mechanism).

This effect of solvent in the reaction of [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] withformamide is quite different from that reported for the neu-tral hydrolysis of formamide in water. The effect of bulkwater evaluated through a continuum model does not mod-ify appreciably the results in the gas-phase so that neitherincrease in the energy barriers nor change in the mecha-nism results in solution. Therefore, this different effect ofwater and CH2Cl2 solvents also contributes to the differ-ence in the energy barriers obtained in both solvents asmentioned above.

In summary, according to our theoretical results themechanisms of the reactions between [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] andformamide are concerted with energy barriers of 54.6 and51.9 kcal mol�1, respectively. The magnitude of the energybarriers obtained in our study seems to indicate that thesereactions would require much longer periods of time to becompleted than in the case of phenyl and vinyl acetates[35]. The effect of CH2Cl2 as solvent is important in theseprocesses and produces an appreciable increase in theGibbs energy barriers thus provoking in the case of[Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] the concerted mecha-nism be the most favorable one in solution.

Acknowledgment

Financial support by MEC (Spain) (MEC-04-CTQ-06309) is acknowledged.

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4.3 Ring Opening at N1-C2 Bond of Azetidin-2-

Ones by a Molybdenum Hydroxo-Carbonyl

Complex: Evidence from a Computational

Study

Violeta Yeguas, Natalia Díaz, Pablo Campomanes and Ramón López

Dalton Trans., 2008, 6427-6434

PAPER www.rsc.org/dalton | Dalton Transactions

Ring opening at N1–C2 bond of azetidin-2-ones by a molybdenumhydroxo-carbonyl complex: evidence from a computational study†

Violeta Yeguas,a Natalia Dıaz,a Pablo Campomanesb and Ramon Lopez*a

Received 26th June 2008, Accepted 12th August 2008First published as an Advance Article on the web 8th October 2008DOI: 10.1039/b810868d

Computations on the reaction of azetidin-2-one, N-sulfonate azetidin-2-one, and3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one with [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] were performed atthe B3LYP/6-31 + G(d,p) (LANL2DZ for Mo augmented by f polarization functions with exponents1.043) taking into account solvent effects by means of the PCM-UAHF model. According to ourcalculations, the rate-determining energy barrier for the azetidin-2-one case, 38.0 kcal mol-1, becomes28.8 and 26.1 kcal mol-1 for the N-sulfonate azetidin-2-one and 3-formylamine-N-sulfonateazetidin-2-one ones, respectively. The presence of the sulfonate group is crucial to cleave the b-lactamN1–C2 bond by the Mo complex thanks to the interaction of the sulfonate group with the hydroxyl andbidentate ligands of the complex. This could be of interest for the synthesis of b-amino acids and theirderivatives from b-lactams in mild conditions and low polarity solvents promoted by organometalliccomplexes.

Introduction

The four-membered heterocycle azetidin-2-one or b-lactam playsan important role in synthetic and medicinal chemistry. Onone hand, it is the nucleus of natural and synthetic b-lactamantibiotics1–6 and, due to increased bacterial resistance, thesynthesis of new types of b-lactam antibiotics and the developmentof b-lactamase inhibitors have sustained interest in this family ofcompounds. Besides this, b-lactams are also increasingly beingused as synthons for the synthesis of a variety of natural and non-natural products such as protein and non-protein amino acids,peptides, taxoids, polyamines, polyamino alcohols, polyaminoethers, amino sugars, etc.6–14 This diversity of products is aconsequence of the selective cleavage of any of the four singlebonds of the strained ring and of the possibility of building awide variety of substituted b-lactams in the reasonable quantitiesrequired for synthetic purposes.

Hydrolytic cleavage of the N1–C2 bond of azetidin-2-ones isdirectly linked to the antibacterial activity developed by the b-lactam drugs.3 In addition, it has also proven to be a goodsource for the formation of b-amino acids (see Scheme 1),6,13,15–21

aDepartamento de Quımica Fısica y Analıtica, Universidad de Oviedo,C/Julian Claverıa, 8, 33006, Oviedo, Spain. E-mail: [email protected] of Computational Chemistry and Biochemistry, Ecole Polytech-nique Federale de Lausanne (EPFL), CH-1015, Lausanne, Switzerland† Electronic supplementary information (ESI) available: Absolute elec-tronic energies and relative electronic energies, Gibbs energies of solvation,and energies in solution of all the structures presented in this work; imag-inary vibrational frequencies corresponding to all the located transitionstates; Cartesian coordinates corresponding to all the located structures;B3LYP/6-31 + G(d,p) (LANL2DZ for Mo augmented by f polarizationfunctions with exponent 1.043) optimized geometries of the conformers Rand R¢ of the complex [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)], the TS TS-RR¢for their interconversion, the products P and P¢, and the TS TS-PP¢ fortheir interconversion; schematic view of the optimized structures involvedin the reaction mechanisms found for the reaction between azetidin-2-oneand the conformer R of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. See DOI:10.1039/b810868d

Scheme 1 N1–C2 bond cleavage leading to b-amino acids.

which are recognized as valuable tools for the generation of newderivatives such as b-peptides as well as building blocks for b-lactam antibiotics.21–26 The reactivity of this N1–C2 amide groupdepends on the basicity of the leaving amino group. For thealkaline hydrolysis reaction, b-lactams of basic amines show verysimilar reactivity to that of analogous non-cyclic amides, whereasb-lactams of weakly basic amines display an enhanced reactivity.27

There has been also reported a change in the rate-determining stepof the alkaline hydrolysis of the more basic b -lactams as comparedwith the less basic ones. The majority of the early processes for theN1–C2 cleavage were only applicable to b-lactam systems bearingno acid and/or base sensitive substituents because of the needof using either acidic or basic reaction conditions. The use ofenzymes permitted to hydrolyze efficiently a broader spectrum ofb-lactams.3,28 Hydrolysis of b-lactams has also been carried outby using transition metal ions as free ions,3,27,29,30 coordinated toproteins and enzymes, or as metal complexes mimicking metallo-b-lactamases.31–39 Transition metal complexes have also been recentlyemployed as effective reagents for cleaving amide bonds in peptidesand proteins.40 This fact has reinforced the interest in thesecompounds and their reactivity towards b-lactams due to thepotential applications of this kind of organometallic complexesin promoting the synthesis of b-amino acids and their derivativesfrom b-lactams, and the subsequently use of these structures asversatile building blocks towards more complex systems.

Four different reaction mechanisms for the b-lactam N1–C2bond cleavage can be envisaged in the presence of metal complexes

This journal is © The Royal Society of Chemistry 2008 Dalton Trans., 2008, 6427–6434 | 6427

(see Scheme 2). The first one, which corresponds to the directaddition of the H–O(metal) bond to the b-lactam N1–C2 one(Scheme 2(A)), was considered by taking into account sometheoretical studies on the neutral41–45 and enzymatic46 hydrolysisof b-lactams, the neutral hydrolysis of acyclic amides,47–50 and thereaction between formamide and hydroxo-carbonyl complexes ofmolybdenum and rhenium.51 The remaining three mechanismsare based on experimental studies for metal-promoted peptidehydrolysis.40,52–54 The first of these proposals is a combinedmechanism where the metal-OH acts as a nucleophile and, atthe same time, the metal offers an open site for C=O binding(Scheme 2(B)). In the second one, the metal activates a coordinatedhydroxide for the intermolecular nucleophilic attack on the amidecarbonyl carbon (Scheme 2(C)). In the third case, the metalactivates the amide carbonyl bond toward nucleophilic attack byan external hydroxide molecule (Scheme 2 (D)).

Scheme 2 Mechanistic proposals for the metal-promoted b-lactamhydrolysis. The superscript n indicates the charge on the metal (M).

Apart from their applications as hydrolytic metalloenzymesmodels, organometallic hydroxo compounds are also of greatinterest due to their rich OH-centered reactivity, which is dom-inated by the nucleophilic character of the hydroxo ligand.55

Recent experimental studies have reported that molybdenum andrhenium hydroxo-carbonyl complexes react in mild conditionswith organic electrophiles like esters, arylisocyanates, isothio-cyanates, ketenes, maleic anhydride, and rac-lactide.56–59 Thisalong with the easy demetalation58,59of the obtained productsin the above-mentioned reactions and the recent fact that amolybdenum complex, molybdocene dichloride, has successfullybeen used to cleave amide N–C bonds in peptides60 prompted usto theoretically explore the use of molybdenum hydroxo-carbonylcomplexes as effective agents to cleave amide bonds in b-lactamsas well. Therefore, we undertook a theoretical investigation on thereaction between [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(HN=CH–CH=NH)],as a model of [Mo(OH)(h3-C3H4–Me-2)(CO)2(phen)], and threedifferent b-lactams: azetidin-2-one, N-sulfonate azetidin-2-one,and 3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one.

Results and discussion

First, we will present the results obtained for the reactionbetween azetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]and then those for the reaction of N-sulfonate azetidin-2-oneand 3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one with [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Unless otherwise stated, we will give inthe text the Gibbs energy in CH2Cl2 solution, in parentheses,of all the located species relative to that of the separate re-actants of each reaction investigated in this work: azetidin-2-one + [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)], N-sulfonate azetidin-2-one + [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)], and 3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one + [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)].

Reaction between azetidin-2-one and[Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]

As shown in a previous theoretical study on the reaction be-tween phenyl acetate and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)],61

the complex presents two isomeric forms depending on theorientation of the OH ligand, R (0.0 kcal mol-1) and R¢ (0.8 kcalmol-1) in Fig. 1S in the ESI.† In R the hydroxyl H atom is orientedopposite to the N2C2H4 ligand while in R¢ it is oriented towardthe bidentate ligand. Both isomers are connected by TS TS-RR¢(4.3 kcal mol-1, see Fig. 1S†). Starting either from azetidin-2-one + R or azetidin-2-one + R¢, we found a concerted and twostepwise mechanisms. Fig. 1, which collects the most favorablereaction mechanism found for the reaction between azetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] (see below), displaysthe optimized structures involved in the azetidin-2-one + R¢ routeand Fig. 2S in the ESI† displays those for azetidin-2-one + R.Table 1S in the ESI† collects all the corresponding energy data.

Along the concerted pathway, R/R¢ interacts with azetidin-2-one giving rise to the TS TSA/TS¢A (45.8/46.6 kcal mol-1) for theaddition of the OH ligand to the amide C–N bond, which remindsthe mechanistic proposal type A in Scheme 2. This TS leads to thefinal product P/P¢ (-20.0/-23.6 kcal mol-1). These products alongwith the TS TS-PP¢ (3.1 kcal mol-1) for their interconversion aredepicted in Fig. 1S. One of the stepwise mechanisms proceedsthrough the TS TS1B/TS1¢B (33.7/34.1 kcal mol-1), whichinvolves an initial attack of the hydroxyl ligand on the carbonylC atom of the amide moiety with simultaneous coordination ofthe carbonyl oxygen to the metal center to give the intermediateM1B/M1¢B (18.7/18.2 kcal mol-1). At this intermediate, the Moatom is linked to the original carbonyl O atom at a distance of2.091/2.091 A, while the hydroxyl O atom is linked to the carbonylC one (1.432/1.434 A). Then, M1B/M1¢B leads to the productP/P¢ through the TS TS2B/TS2¢B (42.7/38.0 kcal mol-1) for thecleavage of the N–C bond of the amidic moiety and simultaneousH transfer from the hydroxyl O atom to the N atom of the b-lactam fragment. Therefore, the second step of this mechanismis the rate-determining one with an energy barrier in solution of42.7/38.0 kcal mol-1. This resembles the mode of interaction typeB in Scheme 2. Along the third route, the system evolves throughthe TS TS1C/TS1¢C (47.0/47.4 kcal mol-1) for the addition ofthe OH ligand on the carbonyl double bond of the amide toyield the intermediate M1C/M1¢C (18.6/18.6 kcal mol-1). Atthis intermediate, the former hydroxyl O atom is linked to theC atom of the b-lactam moiety at a distance of 1.349/1.363 A,whereas the original hydroxyl H atom is transferred to the initialcarbonyl O atom (0.968/0.967 A). M1C/M1¢C undertakes arotation around the C–OH bond through the TS TS2C/TS2¢C(20.8/22.9 kcal mol-1) for placing the H atom close to the nitrogenatom thus rendering the intermediate M2C/M2¢C (19.7/22.1 kcalmol-1). Subsequently, this intermediate leads to the intermediateM3C/M1B (17.5/18.7 kcal mol-1) through the TS TS3C/TS3¢C(23.5/24.3 kcal mol-1) for the inversion of the N atom of theamide moiety. For the conformer R¢ this step does not give riseto a new minimum energy structure, but to the intermediate M1Bmentioned above for the first stepwise mechanism in the case of theconformer R. Finally, M3C/M1B leads to P/P by means ofthe TS TS4C/TS2B (41.5/42.7 kcal mol-1) for the cleavage ofthe C–N bond and simultaneous H transfer from the hydroxyl

6428 | Dalton Trans., 2008, 6427–6434 This journal is © The Royal Society of Chemistry 2008

Fig. 1 Schematic view of the optimized structures involved in the reaction mechanisms found for the reaction between azetidin-2-one and the conformerR¢ of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Relative energies in solution in kcal mol-1 and the most relevant distances in angstroms are also displayed.

O atom to the N one. Therefore, according to these results,the rate determining step of this mechanism corresponds to thefirst one whose TS TS1C/TS1¢C presents an energy barrier insolution of 47.0/47.4 kcal mol-1. This route is in connection withthe mechanistic proposal type C in Scheme 2. Concerning themechanism type D in Scheme 2, we have previously shown thatthe initial cleavage of the Mo–OH bond of the complex is a veryunstable process implying energies higher than 60 kcal mol-1

.61

As can be seen from our theoretical results, the mostfavorable reaction mechanism corresponding to the reac-tion between azetidin-2-one and the complex [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] starts with the interconversion of azetidin-2-one + R into azetidin-2-one + R¢, which in turn evolves throughthe addition of the HO–Mo bond of the complex to the amideC=O bond. The rate-determining TS of this mechanism presentsan energy barrier in solution of 38.0 kcal mol-1 and correspondsto the opening of the b-lactam ring with simultaneous H transferfrom one of the O atoms to the N atom of the amidic moiety. In thesecond most favorable route, the HO–Mo bond of the conformerR adds directly to the amidic C=O one without passing throughazetidin-2-one + R¢ and subsequently evolves through b-lactamring opening and simultaneous H transfer, which is again the rate-determining step with an energy barrier in solution of 42.7 kcalmol-1. The remaining routes are still more than 3.0 kcal mol-1 lessstable than the last one.

Reaction of N-sulfonate-azetidin-2-one and 3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one with [Mo(OH)(g3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)].

In view of the obtained results for the reaction between azetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)], we only investigated

the mechanisms type B for the reaction of N-sulfonate azetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Fig. 2 and 3 andTable 2S† collect the optimized geometries and energy data ofthe critical structures located along the different energy profilesstudied, respectively.

The process starts with the addition of the HO–Mo bond ofR/R¢ to the b-lactam carbonyl one through the TS TS1B-s/TS1¢B-s (38.2/28.8 kcal mol-1) to give the intermediate M1B-s/M1¢B-s(25.4/18.7 kcal mol-1), wherein the HO–Mo bond is broken anda new Mo–O(carbonyl) bond is formed (2.023/2.090 A). Alongthis step, the hydroxyl H atom is interacting (1.577/1.679 A and1.737/1.746 A at TS1B-s/TS1¢B-s and M1B-s/M1¢B-s, respec-tively) with one of the O atoms of the sulfonate group thus favoringthe N inversion, and as a consequence, placing the sulfonategroup in the same side of the hydroxyl H atom. From M1B-s/M1¢B-s the reactive process can evolve through two differentroutes (denoted as B1 and B2). The first one (B1) correspondsto the hydroxyl H transfer to one of the sulfonate O atoms withsimultaneous cleavage of the N1–C2 bond to give the intermediateM2B1-s/M2¢B1-s (6.9/3.0 kcal mol-1) through the TS TS2B1-s/TS2¢B1-s (37.0/21.9 kcal mol-1). At M2B1-s/M2¢B1-s thetransferred H atom is now linked to the sulfonate O atom ata distance of 0.972/0.986 A while the N1–C2 bond is clearlybroken (2.879/2.902 A). The last step of this route is for the Hmigration from the sulfonate O atom to the initially amidic N onethrough the TS TS3B1-s/TS3¢B1-s (27.0/24.4 kcal mol-1) to givethe product P-s/P¢-s (-18.2/-20.2 kcal mol-1). On the other hand,along the second route (B2), the system can evolve from M1B-sto the intermediate M2B2-s (32.3 kcal mol-1) without encounteringany TS after an extensive search and from M1¢B-s to theintermediate M2¢B2-s (20.2 kcal mol-1) through the TS TS2¢B2-s


Fig. 2 Schematic view of the optimized structures involved in the reaction mechanisms found for the reaction between N-sulfonate azetidin-2-one andthe conformer R of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Relative energies in solution in kcal mol-1 and the most relevant distances in angstroms are alsodisplayed.

Fig. 3 Schematic view of the optimized structures involved in the reaction mechanisms found for the reaction between N-sulfonate azetidin-2-one andthe conformer R¢ of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Relative energies in solution in kcal mol-1 and the most relevant distances in angstroms are alsodisplayed.


(22.4 kcal mol-1) for the inversion of the N atom of the b-lactamring in both cases. Thus, the sulfonate group is oriented anti tothe hydroxyl H atom favoring the evolution of that intermediatethrough the TS TS2B2-s/TS3¢B2-s (45.2/28.6 kcal mol-1) forthe cleavage of the amide C–N bond and simultaneous hydroxylH migration to the amidic N atom to reach the correspondingproduct P-s/P¢-s.

Based on the above theoretical results, the reactive processevolves again more favorably through the conformer R¢ with arate-determining energy barrier of 28.8 kcal mol-1, nearly 10 kcalmol-1 more stable than the analogous one for the conformer R,and corresponds to the addition of the HO–Mo bond to the C=Oone.

Finally, we studied the cleavage of the b-lactam N1–C2 bond bythe Mo complex when the formylamine group is attached to the C3carbon atom of N-sulfonate azetidin-2-one taking into account themost favorable reaction mechanism previously discussed. Fig. 4and Table 2S† show the optimized geometry and energy data ofthe critical structures located along it, respectively. The obtainedmechanism and the optimized geometry of the structures involvedin it are similar to those found for the reaction between N-sufonateazetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. However,it is interesting to remark here the presence of a new interactionbetween the H atom linked to the N one of the formylaminegroup and the b-lactam carbonyl O atom along most of thestructures involved in the reactive process between 3-formylamine-N-sulfonate azetidin-2-one and the Mo complex. Concerningthe energy, all the structures relatively stabilize between 0.4 and

4.0 kcal mol-1 with respect to the analogous ones for the previousreaction, except for the intermediate M2¢B1-sf, the TS TS3¢B2-sf,and the product P¢-sf, which relatively destabilize 0.7, 0.2, and1.2 kcal mol-1, respectively. According to our results, the mostfavorable route corresponds to the addition of the HO–Mo bondof the conformer R¢ to the amidic C=O bond after isomerizationof R into R¢, then a H migration with a simultaneous ring opening,and finally another H migration between one of the sulfonate Oatoms and the amidic N atom. The first step is the rate-determiningone with an energy barrier in solution of 26.1 kcal mol-1. Theother route has in common the first step, but from here thesystem undergoes a N inversion, which in turn evolves througha H migration with a simultaneous ring opening. The third stepis the rate-determining one with an energy barrier in solution of28.8 kcal mol-1.

Discussion

Our theoretical results indicate that the reaction betweenazetidin-2-one and [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] to give[Mo(OCOCH2CH2NH2)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] takes placemore favorably through a three-step mechanism, which impliesinitially the rapid transformation of R into R¢, subsequently theaddition of the HO–Mo bond to the b-lactam carbonyl one, andfinally the ring opening with a simultaneous H transfer to theamidic N atom. The third step is the rate-determining one (TS2¢B)with an energy barrier in solution of 38.0 kcal mol-1. This valueis lower than those found for the neutral hydrolysis of amides

Fig. 4 Schematic view of the optimized structures involved in the most favorable reaction mechanism found for the reaction between 3-formy-lamine-N-sulfonate azetidin-2-one and the conformer R¢ of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)]. Relative energies in solution in kcal mol-1 and the mostrelevant distances in angstroms are also displayed.


by using theoretical calculations (45.9 kcal mol-1 and 43.9 kcalmol-1),47,48 but higher than those obtained in experimental studieson the alkaline hydrolysis of different b-lactams (18.2-25.7 kcalmol-1).62,63 This is in agreement with the diminution of thenucleophilic character of the hydroxide group due to its linkage tothe Mo metal and to the destabilizing effect of the dichloromethanesolvent as indicated in a previous theoretical study on the reactionbetween formamide and the Mo complex.61

It is interesting to note that the comparison of TS2¢B with theanalogous one TS2B indicates that the hydroxyl O–H and amidicN–C bonds are broken in a lesser extent at the former TS (0.973and 1.989 A, respectively) than at the latter one (1.092 and 2.004 A,respectively), while the distance H(hydroxyl)–N(amidic) is notablylarger by 0.779 A. A NBO analysis reflects that at TS2¢B there aredonor–acceptor stabilizing interactions of about 3.5 kcal mol-1,which imply the bidentate ligand with the lone pair of amidicN atom (LP(N) → p*(N–C)bidentate), the amidic N–H bond (s(N–H) → p*(N–C)bidentate), and the amidic C–N bond (p(N–C)bidentate →s*(C–N)), but these interactions do no appear at TS2B. Besides,at this TS the presence of the amidic N atom and the O atoms ofcarbonyl ligands in the same side of the complex provokes a greaterrearrangement of the system (see for instance the orientation ofthe equatorial ligands of the complex with respect to the b-lactammoiety in Fig. 2S in the ESI†) to avoid the electronic repulsionbetween the lone pairs of the N and O atoms. In accordance withall these facts TS2¢B is more stable than TS2B.

The presence of the sulfonate group linked to the amidic N atomchanges the three-step process mentioned above into a four-stepone in which a hydrogen bond is formed between the hydroxylH atom and one of the sulfonate O atoms. In the most favorableroute, after the second step corresponding to the addition of theHO-metal bond to the b-lactam C=O one, the system undergoesthe ring opening along with a simultaneous H transfer to one of thesulfonate O atoms, and then another H migration to the initiallyamidic N atom. It is interesting to note that this active role ofthe sulfonate group along the reaction coordinate would be onlyfeasible in low polarity environments. Owing to the interactionof the sulfonate group with the hydroxyl and bidentate ligandsof the Mo complex along the reaction coordinate for the above-mentioned route (see below), the second step becomes relativelyless stable (5.3 kcal mol-1) than the third and fourth ones (16.1and 13.6 kcal mol-1, respectively) compared to the azetidin-2-onecase, so that now the addition step becomes rate-determining, inagreement with experimental findings,64 with an energy barrierin solution of 28.8 kcal mol-1. This value is higher than thoseobtained for a theoretical study on the Zn(II)-promoted hydrolysisof carbapenem (13-19 kcal mol-1) and monobactam (~25 kcalmol-1) models.65 The relatively greater stabilization of the ringopening step is also in accordance with the experimental fact thatthe sulfonate group decreases the basicity of the amidic N atom.66

An NBO analysis of the two most favorable rate determiningTS (TS1¢B-s and TS1B-s) for the reaction between N-sulfonateazetidin-2-one and the Mo complex reflects again that the formerone is more stable basically due to donor–acceptor stabilizinginteractions between the lone pair of one of the sulfonate Oatoms and the two antibonding p C–N bonds of the bidentateligand, which amount 7 kcal mol-1. These stabilizing interactionsin conjunction with the electronic repulsion due to the presenceof one of the sulfonate O atoms and the two carbonyl O ones in

the same side of the complex at TS1B-s are in good agreementwith the greater stability (about 9 kcal mol-1) found in the case ofTS1¢B-s. This important effect of the sulfonate group is reinforcedby its well-known activating role in amidic bonds, thus explainingthe important decreasing of the rate-determining energy barrierfrom 38.0 kcal mol-1 for the azetidin-2-one case to 28.8 kcal mol-1

for the N-sulfonate azetidin-2-one one.Finally, with the introduction of the formylamine group at

position 3 of N-sulfonate azetidin-2-one the addition step remainsrate-determining with an energy barrier in solution of 26.1 kcalmol-1. The relative stability of the TS for this step, 2.7 kcal mol-1,is due to a hydrogen bond between the carbonyl O atom and theformylamine H(N) one and to the electron-withdrawing effect ofthe formylamine substituent that favors the attack of the hydroxylO atom to the amidic carbonyl C atom. The resultant energybarrier is close to the experimental activation energy obtained forthe alkaline hydrolysis of the monobactam aztreonam (22.4 kcalmol-1),67 thus suggesting the possible use of the Mo complex asan effective agent to cleave b-lactam N1–C2 bonds in particularlymild conditions and low polarity solvents. The replacement of thediimine ligand of the Mo complex by the phenantroline ligandin the calculations could increase the rate-determining energybarrier of the reactive process, but the effect of the sulfonateand formylamine groups discussed above should reasonably beexpected.

Conclusions

The present study indicates that the reaction between azetidin-2-one and the [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] complex proceedsthrough a rate-determining energy barrier in solution of 38.0 kcalmol-1. This energy barrier becomes 28.8 kcal mol-1 and 26.1 kcalmol-1 when azetidin-2-one is replaced by N-sulfonate azetidin-2-one and 3-formylamine N-sulfonate azetidin-2-one, respectively.

Therefore, our theoretical results show that the [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(N2C2H4)] complex could be employed to specificallycleave the N1–C2 bond of the b-lactam ring in mild conditions andlow polarity solvents. According to the computed energy barriers,the presence of a sulfonate group at N1 is required to increase theefficiency of the organometallic compound. This catalytic effect isthe result of two different factors: (a) the–SO3

- group activates theb-lactam amide bond for nucleophilic attack and ring opening and(b) it interacts with the antibonding p C–N bonds of the bidentateligand thus stabilizing the energy profile with respect to separatereactants. A similar effect could be envisaged for other b-lactamslike the bicyclic nucleus of penicillins and cephalosporins thanksto the location of a negatively charged carboxylate group adjacentto the b-lactam amide group.

Computational details

The computational investigation was performed with the sim-plified complex [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(HN=CH–CH=NH)],which was chosen to mimic the one experimentally used in otherreactions56–59 and to minimize the computational time. Besides,several theoretical studies have proven the adequacy of replacingbidentate ligands such as phenantroline (phen) or bipyridine (bpy)by the diimine (HN=CH–CH=NH) one.61,68,69


Quantum chemical computations were carried out with theGaussian 03 series of programs.70 Full geometry optimizationsof stable species and transition states (TS) were performed in thegas phase by employing the hybrid density functional B3LYP71–73

with the 6–31 + G(d,p) basis set74 (LANL2DZ for Mo augmentedby f polarization functions with exponents 1.043),75,76 and byusing the standard Schlegel’s algorithm.77 The B3LYP functionalcombines the Becke’s three-parameter nonlocal hybrid exchangepotential with the nonlocal correlation functional of Lee, Yang,and Parr. The nature of the stationary points was verified byanalytical computations of harmonic vibrational frequencies.Intrinsic reaction coordinate (IRC) calculations with the Gonzalezand Schlegel method78,79 were carried out to check the twominimum energy structures connecting each TS.

To take into account condensed phase effects, single pointcalculations were also performed on the gas phase optimizedgeometries using the polarizable continuum model (PCM) ofTomasi et al.80,81 with the united atom Hartree–Fock (UAHF)parametrization.82 The energy in solution comprises the electronicenergy of the polarized solute, the electrostatic solute–solventinteraction energy <W f|H + 1/2Vf|W f>, and the non electrostaticterms corresponding to cavitation, dispersion, and short rangerepulsion. A relative permittivity of 8.93 was assumed in thecalculations to simulate dichloromethane as the solvent exper-imentally used in related reactions between [Mo(OH)(h3-C3H4-Me-2)(CO)2(phen)] and different organic electrophiles.56–59

The computational scheme chosen in this work is similar tothat used in a theoretical study on the reactivity of [Mo(OH)(h3-C3H5)(CO)2(HN=CH–CH=NH)] toward phenyl acetate,61 whereinthe validity of the B3LYP mechanistic predictions compared to X-ray experimental data and more sophisticated quantum-chemicalcomputations was confirmed. Thus, a similar trend could beexpected for the present investigation.

For interpretation purposes, a natural bond orbital (NBO)analysis was performed on some of the most important criticalstructures along the reaction coordinates at the B3LYP level oftheory.83,84

Acknowledgements

Financial support from the Ministerio de Educacion y Ciencia ofSpain (project and grant CTQ2004-06309) is highly appreciated.

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82 V. Barone, M. Cossi and J. Tomasi, J. Chem. Phys., 1997, 107, 3210.83 E. Reed, L. A. Curtiss and F. Weinhold, Chem. Rev., 1988, 88, 899.84 F. Weinhold, and J. E. Carpenter, in The Structure of Small Molecules

and Ions, ed. R. Naaman, and Z. Vager, New York, 1988.


- 151 -

4.4 A Theoretical Study on the Reactivity of a

Rhenium Hydroxo-Carbonyl Complex

Toward β-Lactams


Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 4547-4554

FULL PAPER

DOI: 10.1002/ejic.200800534

A Theoretical Study on the Reactivity of a Rhenium Hydroxo-CarbonylComplex Towards β-Lactams

Violeta Yeguas,[a] Pablo Campomanes,[b] and Ramón López*[a]

Keywords: β-Lactams / Cleavage reactions / Hydroxo complexes / Rhenium / Density functional calculations

The mechanism of the reaction between the complex[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and azetidin-2-one or 3-formyl-amino-N-sulfonatoazetidin-2-one was investigated by usingthe B3LYP density functional theory methodology in conjunc-tion with the PCM-UAHF model to take into account solventeffects. According to our calculations, the rate-determiningenergy barrier for the azetidin-2-one case of 38.8 kcalmol�1,becomes 25.7 kcalmol�1 in the case of the 3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one species. The presence of the sul-

Introduction

The synthesis of organotransition metal complexes withterminal hydroxo ligands is a matter of great interest owingto the implication of such complexes in catalytic processesand in materials-related chemistry.[1–12] Besides this, orga-nometallic hydroxo compounds are also important due totheir rich OH-centred reactivity[13] which is dominated bythe nucleophilic character of the hydroxo ligand. In recentyears, several groups have started to investigate the chemis-try of hydroxo complexes of the central (Groups 6 and 7)transition metals.[4,13–23] In particular, it has been reportedthat the hydroxo complex [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] (Me2-bipy = 4,4�-dimethyl-2,2�-bipyridine) reacts with a varietyof organic electrophiles such as carbon disulfide, esters, arylisocyanates, alkyl/aryl isothiocyanates, dimethyl acetylened-icarboxylate, ketenes, maleic anhydride and rac-lac-tide.[15–17] Some of these processes evolve through the cleav-age of a single C–O bond[15,16] to form metal-carboxylateproducts which are subsequently demetalated by reactionwith triflic acid to afford the corresponding free carboxylicacids.[16]

Although it is well-known that an amide is less reactivethan an ester, it would be interesting to investigate the reac-tivity of the above-mentioned complex towards β-lactams,an important class of cyclic amides, given that the cleavage

[a] Departamento de Química Física y Analítica, Universidad deOviedo,c/ Julián Clavería 8, 33006 Oviedo, Spain

[b] Laboratory of Computational Chemistry and Biochemistry,École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL),1015 Lausanne, SwitzerlandSupporting information for this article is available on theWWW under http://www.eurjic.org or from the author.

Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 4547–4554 © 2008 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 4547

fonato group is crucial for the cleavage of the β-lactam N1–C2 bond by the Re complex thanks to the interaction of thesulfonato group with the hydroxy and bidentate ligands ofthe complex. This could be of interest for the synthesis of β-amino acids and their derivatives from β-lactams under mildconditions and in solvents of low polarity promoted by orga-nometallic complexes.(© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim,Germany, 2008)

of the amidic C–N bond would afford β-amino acids whichare recognised as valuable tools for the generation of newderivatives such as β-peptides as well as building blocks forβ-lactam antibiotics.[24–32] To the best of our knowledge,neither experimental nor theoretical studies have addressedthe reaction of a terminal hydroxo complex of rhenium withβ-lactams. With regards to acyclic amides, we have pre-viously reported a theoretical study on the reactivitytowards formamide[33] showing that the most favourable re-action mechanism exhibits a relatively high rate determin-ing energy barrier in dichloromethane solution of39.1 kcalmol�1.

As an extension of our previous work mentioned above,we undertook a theoretical investigation of the reaction ofa rhenium hydroxo-carbonyl complex with two β-lactams,azetidin-2-one and 3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one. Our aim was to try to answer the following question:could the rhenium complex cleave the amidic C–N bond ofβ-lactams? The β-lactam model, 3-formylamino-N-sulfona-toazetidin-2-one, was chosen due to the well-known activerole played by the sulfonato group in the hydrolysis ofmonobactam antibiotics. The effect of the bulk solvent wastaken into account using a continuum model (see the Com-putational Methods section for details).

Results and Discussion

Taking into account experimental studies on metal-pro-moted peptide hydrolysis[34–37] and theoretical investi-gations on the neutral[38,39] and enzymatic[40] hydrolysis ofβ-lactams, and the neutral hydrolysis of acyclicamides,[41–44] four different reaction mechanisms (seeScheme 1) can be envisaged for the reaction of [Re(OH)-

V. Yeguas, P. Campomanes, R. LópezFULL PAPER(CO)3(N2C2H4)] with azetidin-2-one and 3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one. The mechanism related to the pro-posal D in Scheme 1 was not investigated here because theenergy required for the cleavage of the HO–Re bond of thecomplex is higher than the 65.0 kcalmol�1 reported in atheoretical study of the reactivity of molybdenum and rhe-nium hydroxo-carbonyl complexes with phenyl acetate.[45]

Figure 1 depicts the optimised structures of the species in-volved in the reaction mechanisms for the reaction between[Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and azetidin-2-one. Table S1 inthe Supporting Information lists the corresponding energydata. The rhenium complex has the hydroxy ligand orientedon the same side as the carbonyl ligands. We will discuss themechanisms found as in the sequence depicted in Scheme 1.Unless otherwise stated in the text, the energy of all sol-vated species with respect to the separate reactants will begiven in parentheses.

Scheme 1. Mechanistic proposals investigated for the reaction be-tween the Re complex and β-lactams. The superscript n indicatesthe charge on the metal, M.

The most favourable reaction mechanism starts with theaddition of the HO–Re bond to the β-lactam C=O (see Ain Scheme 1) through either the TS TS1a (38.8 kcalmol�1)or TS1�a (34.8 kcalmol�1). In the former, the bidentate li-gand is oriented on the same side of the complex system asthe amidic C–N bond while the latter TS exhibits the oppo-site orientation. On one hand, TS1a connects the separatereactants with the intermediate M1a (17.9 kcalmol�1) inwhich the Re and Ohydroxy atoms are now linked to theOcarbonyl and Camidic atoms at distances of 2.119 and1.445 Å, respectively. Intermediate M1a then evolvesthrough the TS TS2a (25.2 kcalmol�1) for the Namidic inver-sion to give the intermediate M2a (18.4 kcalmol�1). Thenext step corresponds to the rotation of the O–H bond withrespect to the C–OH group of the system through TS TS3a(19.6 kcalmol�1) to give the intermediate M3a(14.3 kcalmol�1) in which the hydroxy O–H bond is ori-ented towards the amidic C–N. M3a leads to the product P(–22.3 kcalmol�1) by means of TS TS4a (35.0 kcalmol�1)for the cleavage of the amidic C–N bond and simultaneousH transfer from the Ohydroxy atom to the Namidic atom. Atthis TS, the amidic C···N, hydroxy O···H andHhydroxy···Namidic distances are 1.985, 0.973 and 2.286 Å,

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respectively. On the other hand, TS1�a gives rise to the in-termediate M1�a (14.3 kcalmol�1) in which the distances ofthe newly formed Re–Ocarbonyl and Ohydroxy–Ccarbonyl bondsare 2.115 and 1.437 Å, respectively. M1�a proceeds throughthe TS TS2�a (39.9 kcalmol�1) for the β-lactam ring open-ing and simultaneous H transfer results in the product P�(–23.9 kcalmol�1). At TS2�a, the amidic C···N, hydroxyO···H and Hhydroxy···Namidic distances are 1.908, 1.146 and1.397 Å, respectively. The mechanistic proposal type B inScheme 1 indicates formation of the product P� directlythrough the TS TSc (41.7 kcalmol�1) for the addition ofthe hydroxy O–H bond of the complex to the amidic C–N.Finally, the least favourable reaction mechanism found (seeC in Scheme 1) starts with the TS TS1b (43.9 kcalmol�1)for the addition of the hydroxy O–H bond to the β-lactamC=O which becomes the minimum energy structure M1b(13.8 kcalmol�1). At this intermediate, the distances of thetwo newly formed bonds Ohydroxy–Ccarbonyl and Hhydroxy–Ocarbonyl are 1.350 Å and 0.968 Å, respectively. Then, thesystem undergoes a rotation of the O–H bond around theC–OH group through the TS TS2b (17.8 kcalmol�1) to givethe intermediate M2b (16.8 kcalmol�1) wherein the hy-droxy group is oriented on the same side as the Namidic–Hbond of the β-lactam moiety. M2b proceeds through the TSTS3b (21.4 kcalmol�1) for the Namidic inversion to giveM1�a (14.3 kcalmol�1) which subsequently evolves to P�-(–23.9 kcalmol�1) through the TS TS2�a as discussedabove.

According to our results, the reaction between [Re(OH)-(CO)3(N2C2H4)] and azetidin-2-one proceeds more favour-ably through the addition of the HO–Re bond of the com-plex to the β-lactam C=O bond and this can occur in twoways. In the most favourable, which has a rate-determiningenergy barrier in solution of 38.8 kcalmol�1, the bidentateligand lies on the same side of the complex as the amidic C–N bond while in the other way, the rate-determining energybarrier of which is 39.9 kcalmol�1, the bidentate ligand isoriented towards the opposite side of the amidic C–N bond.The magnitude of these energy values is very similar to thatfound for the reaction of the Re complex with formamide(39.1 kcalmol�1)[33] thus suggesting long reaction times areinvolved. Concerning the rate-determining energy barriers,we suggest that the addition step involving TS1a(38.8 kcalmol�1) is the rate-determining step for the mostfavourable addition pathway while for the other one theβ-lactam ring opening step, involving TS2�a(39.9 kcalmol�1), is the rate-determining stage. An NBOanalysis of the TSs involved in the addition (TS1a andTS1�a) and β-lactam ring opening (TS4a and TS2�a) stepsindicates the presence of several types of “donor-acceptor”interactions between the Namidic atom and the bidentate li-gand at TS4a (see Figure 2) which are not present in theremaining TSs. The second order perturbation energy of allthese stabilising interactions, σ(C–Namidic)�π*(Cbidentate–Nbidentate), σ(Namidic–H)�π*(Cbidentate–Nbidentate) andLP(N)�π*(Cbidentate–Nbidentate) amounts to 3.4 kcalmol�1

thus explaining why TS4a is 3.8 kcalmol�1 more stablethan TS1a. On the contrary, in the other pathway, the pres-

Reactivity of a Re Complex Towards β-Lactams

Figure 1. Schematic view of the optimised structures involved in the reaction mechanisms found for the reaction between azetidin-2-oneand [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]. Relative energies in solution [kcalmol�1] and the most relevant distances [Å] are also displayed.

ence of the carbonyl ligands on the same side of the com-plex as the amidic C–N bond prevents the appearance ofthe above-mentioned interactions and provokes a certaindestabilisation of the system when going from TS1�a toTS2�a due to electronic repulsions between the lone pairof the Namidic atom and the two O atoms of the carbonylligands.

Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 4547–4554 © 2008 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.eurjic.org 4549

Taking into consideration the results obtained for the re-action with azetidin-2-one, we only investigated the twomost favourable reaction mechanisms for the reaction be-tween the Re complex and 3-formylamino-N-sulfonatoazet-idin-2-one. These correspond to the mechanistic proposalsA and B in Scheme 1. Figure 3 shows the optimised geome-tries of the species involved in them and Table S2 in the

V. Yeguas, P. Campomanes, R. LópezFULL PAPER

Figure 2. Most significant structures’ “donor-acceptor” (bond-antibond) interactions in the NBO basis for the TSs TS4a and TS1a-sf.The second-order perturbation energies [kcalmol�1] are also included in parentheses.

Supporting Information lists the corresponding energydata. Once again, the energy of all solvated species withrespect to the separate reactants will be given in parentheses.

The most favourable reaction mechanism again corre-sponds to the addition of the HO–Re bond to the carbonylC=O. As in the azetidin-2-one case, the Re complex canadd to 3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one with thebidentate ligand oriented on the same side as the sulfonatogroup through the TS TS1a-sf (25.7 kcal mol�1) or withboth groups on different faces of the complex systemthrough the TS TS1�a-sf (35.5 kcalmol�1). At both TSs, itis interesting to note that the presence of the sulfonatogroup attached to the Namidic atom favours a hydrogenbonding interaction between the Hhydroxy atom and one ofthe Osulfonato atoms even if the Re complex approaches theβ-lactam without the OH ligand oriented towards the sul-fonato group. Besides this, another hydrogen bonding in-teraction is located between the O atom linked to Re andthe H(N)formylamino atom. Given the similarity of these twoaddition mechanisms, we will describe them together.


TS1a-sf/TS1�a-sf leads to M1�a-sf/M1a-sf (10.3/16.5kcal mol�1) in which the O atom linked to the metal at adistance of 2.122/2.093 Å interacts with the H(N)formylamino

atom at a distance of 2.056/2.161 Å and also, in the case ofM1a-sf, one of the Osulfonato atoms interacts simultaneouslywith the Hhydroxy atom and one of the H(N)bidentate atomsat distances of 1.792 and 1.883 Å, respectively. M1a-sf/M1�a-sf can evolve through either the TS TS2a1-sf/TS2�a1-sf (16.7/26.9 kcalmol�1) for the β-lactam ringopening with simultaneous H transfer from the Ohydroxy

atom to one of the Osulfonato atoms or the TS TS2a2-sf/TS2�a2-sf (13.6/22.9 kcalmol�1) for the Namidic inversion.On one hand, TS2a1-sf/TS2�a1-sf leads to the intermediateM2a1-sf/M2�a1-sf (0.4/3.2 kcalmol�1) in which the Hhydroxy

atom is transferred to the sulfonato group and the amidicC–N bond is nearly or totally broken. M2a1-sf/M2�a1-sf be-comes the product P-sf/P�-sf (–23.3/–22.6 kcalmol�1)through the TS TS3a1-sf/TS3�a1-sf (19.7/–23.3 kcalmol�1)for the H migration of the Osulfonato atom to the Namidic

atom. Although TS2�a2-sf is 2.1 and 2.9 kcalmol�1 less


Figure 3. Schematic view of the optimised structures involved in the most favourable reaction mechanism found for the reaction between3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one and [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)]. Relative energies in solution [kcalmol�1] and the most relevantdistances [Å] are also displayed.


V. Yeguas, P. Campomanes, R. LópezFULL PAPERstable in electronic energy than M2�a1-sf and P�-sf, respec-tively, it becomes a transient species when solute-solventinteractions are taken into account in the calculations. Onthe other hand, TS2a2-sf/TS2�a2-sf gives M2a2-sf/M2�a2-sf (12.7/20.7 kcalmol�1) by the Namidic inversion whichsubsequently transforms into P-sf/P�-sf through the TSTS3a2-sf/TS3�a2-sf (23.7/43.9 kcalmol�1) for the cleavageof the amidic C–N bond and simultaneous H transfer fromthe Osulfonato atom to the amidic N atom. The concertedmechanism evolves through the TS TSc-sf(45.7 kcalmol�1) for the cleavage of the amidic C–N andhydroxy O–H bonds with simultaneous formation of theCcarbonyl–Ohydroxy and Hhydroxy–Namidic bonds, thus givingthe product P�-sf.

In accordance with our results for the reaction with 3-formylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one, the two types ofaddition of the HO–Re bond to the β-lactam carbonyl areagain the most favourable reaction mechanisms, the rate-determining steps for both routes being the first ones. Theroute in which the bidentate ligand lies on the same side asthe amidic C–N bond is now much more stable than theother by 9.8 kcalmol�1. As can be seen in Figure 2, anNBO analysis of TS1a-sf reveals the presence of donor-ac-ceptor interactions between the lone pairs of one of the Os-

ulfonato atoms and the two C–N π antibonding orbitals ofthe bidentate ligand with a second-order perturbation en-ergy of 12.6 kcalmol�1. At TS1�a-sf, the orientation of thebidentate ligand is opposite to the sulfonato group and,therefore, does not allow the interaction mentioned above.In agreement with this, TS1a-sf is 9.8 kcalmol�1 morestable than TS1�a-sf. Besides this, a comparison of TS1a-sfand TS1�a-sf with the analogous TS1a and TS1�a, for theazetidin-2-one case, reveals the crucial role played by theformylamino group and mainly the sulfonato group in con-junction with the bidentate ligand. For both routes, thepresence of the formylamino and sulfonato groups favoursthe establishment of hydrogen bonding interactions whichwould lead to a greater relative stability of TS1a-sf andTS1�a-sf with respect to TS1a and TS1�a, respectively. Inthe TS1a-sf vs. TS1a case, the hydrogen bonding interac-tions in conjunction with the stabilising interactions be-tween one of the Osulfonato atoms and the C–N bonds ofthe bidentate ligand explains why TS1a-sf is 13.1 kcalmol�1

more stable relative to TS1a. However, in the TS1�a-sf vs.TS1�a case, the former TS is 0.7 kcalmol�1 less stable rela-tive to the latter due to the appearance of significant elec-tronic repulsions between the O atoms of the carbonyl li-gands and the sulfonato group which slightly predominatesover the hydrogen bonding interactions. Therefore, the re-sultant rate-determining energy barrier in solution for thereaction between [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] and 3-for-mylamino-N-sulfonatoazetidin-2-one is 25.7 kcalmol�1

(TS1a-sf) which is close to the experimental activation en-ergy obtained for the alkaline hydrolysis of the monobac-tam aztreonam (22.4 kcalmol�1).[46] This suggests the useof the Re complex as an effective agent to cleave β-lactamN1–C2 bonds in particularly mild conditions and in sol-vents of low polarity.


Conclusions

According to the computed energy barriers obtained inthis work, the presence of a sulfonato group attached to theamidic N atom is required for the efficient cleavage of theβ-lactam N1–C2 bond by the rhenium hydroxo-carbonylcomplex. This catalytic effect is mainly due to the establish-ment of a hydrogen bond between the sulfonato and hy-droxy groups and to the interaction of one of the sulfonatooxygen atoms with antibonding C–N π* orbitals of the bi-dentate ligand, thus stabilising the energy profile with re-spect to the separate reactants. A similar effect could beenvisaged for other β-lactams such as the bicyclic nucleusof penicillins and cephalosporins thanks to the location ofa negatively charged carboxylate group adjacent to the β-lactam amide group.

Computational MethodsThe computational investigation was performed with the simplifiedcomplex [Re(OH)(CO)3(N2C2H4)] (N2C2H4=HN=CH–CH=NH)which was chosen to mimic the one used experimentally in the reac-tions with esters and other organic electrophiles[15–17] and to mini-mise the computational time. Besides, several theoretical studieshave demonstrated the adequacy of replacing bidentate ligandssuch as phenanthroline (phen) or bipyridine (bpy) by the diimine(HN=CH–CH=NH).[45,47,48]

Quantum chemical computations were carried out with theGaussian 03 series of programs.[49] Full geometry optimisations ofstable species and transition states (TS) were performed in the gasphase by employing the hybrid density functional B3LYP[50–52] withthe 6-31+G(d,p) basis set[53] (LANL2DZ for Re augmented by f

polarisation functions with exponent 0.869)[54,55] and by using thestandard Schlegel algorithm.[56] The B3LYP functional combinesBecke’s three-parameter nonlocal hybrid exchange potential withthe nonlocal correlation functional of Lee, Yang and Parr. The na-ture of the stationary points was verified by analytical computa-tions of harmonic vibrational frequencies. Intrinsic reaction coordi-nate (IRC) calculations with the Gonzalez and Schlegelmethod[57,58] were carried out to check the two minimum energystructures connecting each TS.

To take into account condensed phase effects, single point calcula-tions were also performed on the gas phase optimised geometriesusing the Polarisable Continuum Model (PCM) of Tomasi etal.[59,60] with the united atom Hartree–Fock (UAHF) parametris-ation.[61] The energy in solution comprises the electronic energyof the polarised solute, the electrostatic solute-solvent interactionenergy �Ψf|H+½Vf|Ψf� and the nonelectrostatic terms corre-sponding to cavitation, dispersion and short range repulsion. Arelative permittivity of 8.93 was assumed in the calculations to sim-ulate dichloromethane which was the solvent used experimentallyin related reactions between [Re(OH)(CO)3(Me2-bipy)] and severalorganic electrophiles.[15–17]

The computational scheme chosen in this work is similar to thatused in a theoretical study on the reactivity of [Re(OH)(CO)3-(N2C2H4)] towards phenyl acetate,[45] wherein the validity of theB3LYP mechanistic predictions compared with X-ray experimentaldata and more sophisticated quantum-chemical computations wasconfirmed. Thus, a similar trend could be expected for the presentinvestigation.


For interpretation purposes, a natural bond orbital (NBO) analysiswas performed on some of the most important critical structuresalong the reaction coordinates at the B3LYP level of theory.[62,63]

Supporting Information (see also the footnote on the first page ofthis article): Absolute and relative electronic energies, Gibbs ener-gies of solvation and energies in solution of all the structures pre-sented in this work.

Acknowledgments

Financial support from the Spanish Ministerio de Educación yCiencia (MEC) (project and grant CTQ2004-06309) is highly ap-preciated.

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Received: May 27, 2008Published Online: August 29, 2008

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4.5 Reactivity of a Rhenium Hydroxo-Carbonyl

Complex Toward Carbon Disulfide: Insights

from Theory


Dalton Trans. (aceptado para su publicación)

PAPER www.rsc.org/dalton | Dalton Transactions

Reactivity of a rhenium hydroxo–carbonyl complex toward carbon disulfide:Q1

insights from theory†

Violeta Yeguas,a Pablo Campomanesb and Ramon Lopez*a

Received 3rd August 2009, Accepted 9th October 2009First published as an Advance Article on the web ??????DOI: 10.1039/b915766b

The reaction mechanism on the formation of the hydrosulfido complex [Re(SH)(CO)3(bipy)] via thereaction of [Re(OH)(CO)3(bipy)] with carbon disulfide was theoretically investigated at theB3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) level of theory taking into account bulk solvent effects byusing the PCM-UAHF continuum model. The energetics of the process was also analyzed by means ofsingle-point energy calculations by replacing the B3LYP functional by the B3PW91, M05, TPSS andTPSSh ones. The most favored mechanistic routes obtained by us uncover all the molecularrearrangements involved in the reactive process, thus allowing the enriching of the experimentalmechanistic proposal. Besides, our findings permit to explain the assignment of the solution colorchange to the formation of [Re(SH)(CO)3(bipy)] when mixed CS2 with [Re(OH)(CO)3(bipy)]. Finally,based on our mechanistic study is also possible to rationalize the formation of[Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] when [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] reacts with CS2 and of TpZn–OCH3 whenmethanol is present in the reaction of TpZn–OH with CS2.

Introduction

The synthesis of organotransition metal complexes with terminalhydroxo ligands is a matter of great interest owing to their implica-tion in catalytic processes and in materials-related chemistry.1–12 Inaddition, organometallic hydroxo compounds are also important5due to their rich OH-centered reactivity,13 which is dominatedby the nucleophilic character of the hydroxo ligand. In recentyears, the chemistry of hydroxo complexes of middle (groups 6and 7) transition-metal fragments has started to be explored.8,9,13–22

Particularly, it has been reported that rhenium hydroxo–carbonyl10complexes react with a variety of organic electrophiles such as car-bon disulfide, esters, aryl isocyanates, alkyl/aryl isothiocyanates,dimethylacetylene dicarboxylate, ketenes, maleic anhydride andrac-lactide.18,21,22

The reaction between the complex [Re(OH)(CO)3(N–N)] (N–N15= bipyridine (bipy)) and carbon disulfide (CS2) to give the hydro-sulfido complex [Re(SH)(CO)3(bipy)] and carbonyl sulfide (COS)18

is particularly interesting because hydrosulfido complexes oftransition metals present a rich reactivity,23 play an important rolein the hydrodesulfurization process on metal sulfide surfaces,23–2920and are relevant to metalloenzymes containing metal–SH func-tionalities in their active site.23,30–37 When CS2 was added to a

aDepartamento de Quımica Fısica y Analıtica, Universidad de Oviedo,C/Julian Claverıa, 8, 33006, Oviedo, SpainbLaboratory of Computational Chemistry and Biochemistry, Ecole Polytech-nique Federale de Lausanne (EPFL), CH-1015, Lausanne, Switzerland† Electronic supplementary information (ESI) available: Energy data ofall the structures presented in the studied reaction mechanisms, Imaginaryvibrational frequencies corresponding to all the located transition states,Cartesian coordinates corresponding to all the located structures in thestudied reaction mechanisms, B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ for Reaugmented by f polarization functions with exponent 0.869) optimizedstructures of transition states related to the processes [Re(OH)(CO)3(bipy)]+ COS and [Re(SH)(CO)3(bipy)] + CS2 and to the hydrogen migration atTS2-B, and of the species not shown in Fig. 3. See DOI: 10.1039/b915766b

solution of [Re(OH)(CO)3(bipy)] in dichloromethane at roomtemperature, an immediate color change from orange to red wasobserved.18 On the basis of spectroscopic data provided by the 1H 25NMR, 13C NMR, and single-crystal X-ray diffraction experiments,the hydrosulfido complex [Re(SH)(CO)3(bipy)] was characterizedas the reaction product. This complex presents a triangular faceformed by the three carbonyl ligands, which is opposite to the faceformed by the two nitrogen atoms of the bipy ligand and the SH 30ligand as displayed in Scheme 1. The relative orientation of allthese ligands is similar to that found for the reactive complex[Re(OH)(CO)3(bipy)]. However, it is worthwhile to point outthat the reaction of the related compound [Re(OMe)(CO)3(bipy)]towards CS2 gives [Re(SC(S)OMe)(CO)3(bipy)] instead of 35[Re(SMe)(CO)3(bipy)].38 A similar result was found for thereaction of [Re(OMe)(CO)3(Me2-bipy)] towards S=C=NR (R= p-tolyl, Et), wherein [Re(SC(O)NHR)(CO)3(Me2-bipy)] wasdetected as the final product.21 As a consequence, it hasbeen suggested18 that the reaction mechanism for the syn- 40thesis of [Re(SH)(CO)3(bipy)] from the reaction between[Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2 would start with the attack ofthe hydroxyl O atom of the complex to the C atom of carbondisulfide to form a zwitterionic intermediate (see Scheme 2).Then, this species would undergo a rearrangement to cleave the 45metal–O bond and form the metal–S one, and finally evolve to

Scheme 1 Schematic view of the complex fac-[Re(SH)(CO)3(bipy)].


Scheme 2 Mechanistic proposal for the synthesis of [Re(SH)(CO)3(bipy)]from the reaction between [Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2.

[Re(SH)(CO)3(bipy)] and COS. This mechanistic proposal wasalso invoked to explain similar reactivity patterns towards CS2

of molybdenum carbonyl complexes.18,38

With the aim of understanding the intriguing experimen-tal findings obtained for the reaction between the complex5[Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2 to give [Re(SH)(CO)3(bipy)] andCOS, we undertook a theoretical investigation on its reactionmechanism paying special attention to the factors governingthe reactive process. The effect of the replacement of the hy-droxo ligand by methoxo on the reaction mechanism was also10analyzed.

Results and discussion

First, we present the obtained results for the reaction be-tween [Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2, and second, for com-parison purposes, those corresponding to the reactive process15[Re(OCH3)(CO)3(bipy)] + CS2 → [Re(SCH3)(CO)3(bipy)] + COS.Finally, we compare our results with experiments. Unless other-

wise stated we will give in the text the Gibbs energy in solution,in parentheses, of all the located species relative to that of thecorresponding separate reactants, [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 or 20[Re(OCH3)(CO)3(bipy)] + CS2.

Mechanisms for the reaction of [Re(OH)(CO)3(bipy)] with CS2

Several reaction pathways were found for the reaction[Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 → [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS atthe B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) level of theory. 25Scheme 3 displays a general schematic view of the correspondingroutes. Fig. 1 and 2 collect the optimized geometry of the structuresinvolved in them and Table 1 lists their energy data referred to theseparate reactants. Absolute energies are displayed in Tables 1Sand 2S of ESI.† As can be seen in Scheme 3, all the reaction 30pathways have in common the first step, which corresponds tothe nucleophilic attack of the Ohydroxyl atom of the complex to theC atom of CS2 through the transition state (TS) TS1 (29.7 kcalmol-1) to give the zwitterionic intermediate M1 (24.1 kcal mol-1),in which a new C–O bond is formed at a distance of 1.463 A and 35the two C–S bond distances of the CS2 moiety, 1.678 and 1.664 A,are practically equal (see Fig. 1). M1 can evolve through either theintermediate M2-A (4.7 kcal mol-1) via the TS TS2-A (28.1 kcalmol-1) or the intermediate M2-B (6.3 kcal mol-1) via the TS TS2-B(35.3 kcal mol-1). From each of these two intermediates, the system 40can undergo different rearrangements, so that we present firstthe mechanistic routes passing through M2-A and, subsequently,those ones proceeding via M2-B.

Table 1 Relative electronic energy (DE), enthalpy (DH), entropy contribution (-TDS), free energy in gas phase (DGgas), free energy of solvation (DDGsolv)and free energy in solution (DGsoln

B3LYP) at the B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) theory level and relative free energies in solution obtained fromsingle-point B3PW91, M05, TPSS and TPSSh energy calculations on the gas-phase optimized geometries of the most chemically significant structureslocated for the reaction [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 → [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS. All the quantities are given in kcal mol-1

Species DE DH -TDS DGgas DDGsolv DGsolnB3LYP DGsoln

B3PW91 DGsolnM05 DGsoln

TPSS DGsolnTPSSh

[Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0TS1 17.3 17.7 10.4 28.1 1.6 29.7 24.9 26.1 23.3 23.1M1 12.2 13.8 10.8 24.6 -0.5 24.1 17.5 18.6 19.9 17.8TS2-A 17.4 18.5 11.0 29.5 -1.4 28.1 21.0 21.7 23.4 21.7M2-A -7.6 -5.6 11.0 5.4 -0.7 4.7 -4.1 -0.4 0.2 -2.4TS3-A1 -3.0 -1.5 12.3 10.8 0.8 11.6 2.7 6.2 7.2 4.4M3-A1 -7.7 -5.6 11.4 5.8 0.0 5.8 -3.3 0.5 1.1 -1.7TS4-A1a 12.2 13.7 11.6 25.3 -0.8 24.5 16.1 17.5 19.3 17.2M4-A1a -3.7 -2.3 12.6 10.3 0.5 10.8 1.9 5.5 6.4 3.6TS5-A1a 23.8 22.0 11.2 33.2 1.8 35.0 25.2 27.9 26.5 25.7TS4-A1b 19.5 17.8 11.3 29.1 0.0 29.1 18.9 22.7 20.7 19.6M4-A1b -8.6 -8.4 10.3 1.9 -0.8 1.1 -7.4 -4.9 -4.7 -6.8TS5-A1b 17.6 16.8 11.1 27.9 -2.0 25.9 18.4 18.8 19.4 18.3TS3-A2 16.7 15.0 11.2 26.2 0.9 27.1 17.1 20.8 19.1 17.9M3-A2 -14.1 -13.8 10.3 -3.5 1.0 -2.5 -10.8 -8.2 -7.5 -9.9TS4-A2 -7.1 -7.7 10.8 3.1 0.9 4.0 -4.2 -1.0 -1.2 -3.4M4-A2 -13.8 -13.5 10.5 -3.0 1.2 -1.8 -10.1 -7.3 -6.8 -9.3TS5-A2 12.2 10.0 10.9 20.9 2.5 23.4 13.5 15.9 15.1 14.3TS2-B 25.5 23.6 11.1 34.7 0.6 35.3 27.3 29.2 28.2 27.2M2-B -5.8 -5.6 10.9 5.3 1.0 6.3 -0.2 1.0 2.2 -0.1TS3-B1 5.5 5.0 11.5 16.5 0.9 17.4 10.2 10.2 12.1 10.4TS3-B2 2.1 1.5 11.0 12.5 1.5 14.0 7.7 9.1 9.9 7.8M3-B2 -6.5 -6.2 10.8 4.6 1.8 6.4 -0.1 0.9 2.4 0.0TS4-B2a 5.5 5.1 11.5 16.6 1.3 17.9 10.8 10.7 12.6 10.9TS4-B2b 16.0 14.0 11.1 25.1 1.3 26.4 18.3 19.5 19.8 18.6M4-B2b -2.4 -2.1 9.0 6.9 2.0 8.9 2.9 3.1 5.4 3.0TS5-B2b 19.8 19.1 10.8 30.0 -1.2 28.8 22.4 21.1 23.4 22.3TS4-B2c -2.0 -2.4 11.7 9.3 2.7 12.0 6.0 6.1 8.9 6.5[Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS -18.1 -18.2 0.7 -17.5 0.4 -17.1 -20.6 -19.5 -18.8 -20.2


Fig. 1 Gibbs energy profiles in CH2Cl2 solution of the reaction mechanisms evolving through the intermediate M2-A obtained for the reactions between[Re(OH)(CO3)(bipy)] and CS2. The most significant distances are also included in angstroms.


Fig. 2 Gibbs energy profiles in CH2 Cl2 solution of the reaction mechanisms evolving through the intermediateM2-B obtained for the reactions between[Re(OH)(CO3)(bipy)] and CS2 to give [Re(SH)(CO3)(bipy)] and COS. The most significant distances are also included in angstroms.

Scheme 3 Schematic view of the different routes found for the reaction of [Re(OH)(CO)3(bipy)] toward CS2 to give [Re(SH)(CO)3(bipy)] and COS atthe B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) theory level.

(a) Routes evolving through M2-A. As shown in Fig. 1, thestep M1 → TS2-A → M2-A is for the coordination of one ofthe S atoms to the Re one and the simultaneous cleavage of theRe–Ohydroxyl bond. At M2-A, the formed Re–S bond presents adistance of 2.561 A while that of the two C–S bonds is 1.7315

and 1.666 A. M2-A can proceed via the rotation of the –C(S)OHmoiety around the C–S(Re) bond through the TS TS3-A1 (11.6kcal mol-1) to give the intermediate M3-A1 (5.8 kcal mol-1), inwhich the Re-noncoordinated S atom is now oriented to the metalatom. On one hand, this intermediate can evolve through the TS 10


TS4-A1a (24.5 kcal mol-1) for the replacement of the Re–S bondby another one. This TS gives the intermediate M4-A1a (10.8 kcalmol-1), which finally leads to the products [Re(SH)(CO)3(bipy)]+ COS (-17.1 kcal mol-1) by means of the TS TS5-A1a (35.0kcal mol-1) for the Hhydroxyl migration to the Re-coordinated S5atom with simultaneous cleavage of the C–S(Re) bond. Thismechanistic route will be denoted as A1a and its rate-determiningstep corresponds to the passage through TS5-A1a with a Gibbsenergy barrier in solution of 35.0 kcal mol-1. The reaction pathwayA1a coincides with that proposed by experimentalists for the10reaction between [Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2

18 and resemblesthe Lindskog mechanism of carbonic anhydrase action whereinthe metal atom is interacting with the two sulfur atoms at thesame time.39,40 On the other hand, M3-A1 can also proceed viathe TS TS4-A1b (29.1 kcal mol-1) for the Hhydroxyl migration from15the Ohydroxyl atom to the Re-non-coordinated S atom, thus givingrise to the intermediate M4-A1b (1.1 kcal mol-1). Then, thisintermediate affords the separate products [Re(SH)(CO)3(bipy)]and COS through the TS TS5-A1b (25.9 kcal mol-1) for thecleavage of the Re–S and C–SH bonds and simultaneous formation20of the Re–SH bond. This mechanistic route named as A1b presentsTS1 as the rate-determining TS with a Gibbs energy barrier insolution of 29.7 kcal mol-1.

Alternatively, M2-A can also become the intermediate M3-A2(-2.5 kcal mol-1), in which the initial Hhydroxyl atom is now bound to25the Re-noncoordinated S atom and is placed in the same side of thecomplex as the initial Ohydroxyl atom. Therefore, TS3-A2 (27.1 kcalmol-1), which is the TS for this step, corresponds to the Hhydroxyl

migration from the Ohydroxyl atom to the Re-non-coordinated Satom. Subsequently, M3-A2 undergoes the rotation of the formed30S–H bond with respect to the C–S(H) one to give the intermediateM4-A2 (-1.8 kcal mol-1) wherein the H atom bonded to one ofthe S atoms presents an opposite orientation to the initial Ohydroxyl

atom. As a consequence, M4-A2 only differs from M3-A2 in therelative orientation of the S–H bond. TS4-A2 (4.0 kcal mol-1) is35the TS, which connects both intermediates. Then, M4-A2 proceedsthrough the H transfer between the two S atoms with simultaneouscleavage of the bond between the S atom linked to the Re atomand the C atom of the COS moiety to give the separate productsthrough the TS TS5-A2 (23.4 kcal mol-1). Therefore, for this route40denoted as A2, TS1 is the rate-determining TS with a Gibbs energybarrier in solution of 29.7 kcal mol-1 as in the reaction channeltype A1b. Besides, these two routes evolve via some intermediatestructures (M1 and M2-A), which resemble those proposed byexperimentalists.1845

(b) Routes evolving through M2-B. Fig. 2 collects the mecha-nistic routes for reaching the separate products via M2-B. Alongthe step M1 → TS2-B → M2-B, the system undergoes the Hhydroxyl

shift from the original Ohydroxyl atom to one of the S atoms of the CS2

moiety. At M2-B, the C–Ohydroxyl and S–H bond distances are 1.27750and 1.352 A, respectively. On one hand, M2-B connects with M3-A2 through the TS TS3-B1 (17.4 kcal mol-1) for the cleavage of theRe–O bond with simultaneous formation of the Re–S one and thenevolves to the separate products as previously shown in the case ofthe route A2. This reaction channel named as B1 presents a Gibbs55energy barrier in solution of 35.3 kcal mol-1 caused by TS2-B. Onthe other hand, M2-B can undergo a rotation of the S–H bondwith respect to the C–S(H) bond through the TS TS3-B2 (14.0

kcal mol-1), thus giving the intermediate M3-B2 (6.4 kcal mol-1)wherein the S–H bond (1.345 A) lies now on the same side of the 60complex as the C=S bond (1.681 A). This intermediate can followthree different ways. The first one is for the coordination of the H-non-bonded S atom to the metal atom with simultaneous cleavageof the Re–O bond through the TS TS4-B2a (17.9 kcal mol-1),thus giving again M4-A2, which evolves to [Re(SH)(CO)3(bipy)] 65and COS as already discussed in the case of the route A2. Alongthe second way, M3-B2 converts into M4-B2b (8.9 kcal mol-1)through the TS TS4-B2b (26.4 kcal mol-1) for the H migrationbetween the two sulfur atoms. Then, this intermediate leads to theseparate products by means of the TS TS5-B2b (28.8 kcal mol-1) 70for the cleavage of Re–O and C–SH bonds with simultaneousformation of the Re–SH bond. Third, M3-B2 is also connectedwith M4-B2b through the TS TS4-B2c (12.0 kcal mol-1) for therotation of the –C(S)SH moiety around the C–O bond. These threelast mechanistic routes denoted as B2a, B2b and B2c, respectively, 75present the same rate-determining TS, TS2-B, with a Gibbs energybarrier in solution of 35.3 kcal mol-1. The reaction mechanismsB1 and B2a are analogous to the Lipscomb mechanism41 of thecarbonic anhydrase action since they evolve through structureswherein the metal atom is simultaneously interacting with one 80of the sulfur atoms and the Ohydroxyl atom. Finally, given that theelectronic energy required for the cleavage of the HO–Re bondof the complex is higher in energy than 65.0 kcal mol-1,42 thereaction mechanism involving the reaction of OH- with CS2 wasnot investigated. 85

Therefore, our results indicate that the reaction channelsevolving via M2-A are more favorable than those via M2-B. Moreparticularly, the mechanistic routes type A1b and A2 are the mostfavorable ones wherein TS1 is the rate-determining TS with aGibbs energy barrier in solution of 29.7 kcal mol-1. Along these 90routes the net atomic charge of the Re metal varies between 0.50and 0.10 electrons, in such a way that structures wherein Re islinked to the oxygen atom present higher net atomic charges thanthose ones in which the metal atom is bound to the sulfur one.However, this fact does not correlate well with the relative stability 95of the structures, so a fast change of the oxidation state of Re doesnot seem to play an important role.

Based on experimental results on the reaction betweena phenyl-substituted TpZn–OH [Tp = tris(pyrazolyl)borate]and CS2,43 we also analyzed whether our resultant prod- 100ucts, [Re(SH)(CO)3(bipy)] and COS, could undergo reac-tive processes such as [Re(OH)(CO)3(bipy)] and COS and/or[Re(SH)(CO)3(bipy)] and CS2/COS. To this end, we focussed ourattention on the step corresponding to the attack of the OHand SH ligands to COS and CS2/COS, respectively, that is, the 105location of TSs analogous to TS1. According to our results, theprocess [Re(OH)(CO)3(bipy)] + COS would present a Gibbs energybarrier in solution about 22.0 kcal mol-1 while for the process[Re(SH)(CO)3(bipy)] + CS2 this would be 32.2 kcal mol-1 (see Fig.1S in ESI†). After an extensive exploration, no TSs analogous 110to TS1 were found for the case [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS. Asa consequence, COS, once formed, could compete with CS2 toreact with [Re(OH)(CO)3(bipy)]. Another interesting point thatwe considered in the present work is the possible presence oftraces of water in the reaction medium. As this could influence 115on the TSs implying proton migrations,44 we reoptimized the TSTS2-B, which is the rate-determining one for routes of type B,


by adding a water molecule between the hydroxyl H atom andthe nearest S atom to it (see Fig. 1S. ESI†). Our results indicatea Gibbs energy barrier in solution of 31.4 kcal mol-1, 3.9 kcalmol-1 lower in energy than in the case of TS2-B. A similar valuecould be expected for other TSs involving proton shifts such as5for TS5-A1a, TS3-A2 or TS5-A2. Therefore, this would suggest alowering in their corresponding Gibbs energy barriers, but may beQ2not enough to avoid their presence.

Mechanisms for the reaction of [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] with CS2

Taking as reference the obtained results for the reaction be-10tween the rhenium hydroxo–carbonyl complex and CS2, in thecase of the reactive process [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] + CS2 →[Re(SCH3)(CO)3(bipy)] + COS we investigated the reaction chan-nels type A1a, A1b and A2, and the TS analogous to therate-determining TS, TS2-B, for the routes evolving through15M2-B. Fig. 3 collects the optimized geometries and relative Gibbsenergies in solution of the most relevant structures located at theB3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) level of theory. Fig.2S in ESI† shows the optimized structures of the investigatedremaining species. Tables 3S and 4S (ESI†) list the energy of all20the studied species in this section.

Analogous structures to those of the hydroxo ligand case werefound for the reaction of [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] toward CS2.The replacement of the hydroxo ligand by the methoxo oneprovokes the relatively high destabilization of the TS involving25the methoxo group migration (TS5-A1a-OCH3, TS4-A1b-OCH3,

TS3-A2-OCH3, TS5-A2-OCH3 and TS2-B-OCH3) between 15.8and 23.1 kcal mol-1. However, all the remaining species arerelatively stabilized in the range 1.0–16.7 kcal mol-1 except theintermediate M1-OCH3, which relatively destabilizes by 0.8 kcal 30mol-1. As all the reaction channels evolve through TS, whichimply the migration of the methoxo group between either thetwo S atoms or a S atom and the initial Ohydroxyl atom, the Gibbsenergy barriers in solution for reaching [Re(SCH3)(CO)3(bipy)]and COS are notably very high. In effect, our results indicate that 35the routes of type A1a, A1b and A2 present a rate-determiningGibbs energy barrier in solution of 54.1, 45.2 and 65.4 kcal mol-1,respectively, while the routes evolving via TS2-B-OCH3 will haveat least a Gibbs energy barrier of 58.1 kcal mol-1. Therefore, thereaction channel A1b is clearly the most favourable one with the 40rate-determining TS being TS4-A1b-OCH3. Along this route, it isinteresting to note that the Gibbs energy barrier for reaching themost stable intermediates before TS4-A1b-OCH3, M2-A-OCH3

(-0.3 kcal mol-1) and M3-A1-OCH3 (-0.2 kcal mol-1), is 28.7 kcalmol-1, that is, 16.5 and 16.4 kcal mol-1 lower in energy than that 45for its evolution to the products, respectively. Furthermore, themost stable species of the investigated reaction channels are M4-A1b-OCH3 (-15.4 kcal mol-1), M4-A2-OCH3 (-16.9 kcal mol-1)and M3-A2-OCH3 (-18.9 kcal mol-1), but their formation impliesrelatively high Gibbs energy barriers in solution of 45.2, 43.9 and 5043.9 kcal mol-1, respectively. Therefore, according to our results theexperimental formation at room temperature of M4-A1a-OCH3,M4-A2-OCH3, M3-A2-OCH3 and the products should be ruledout.

Fig. 3 Gibbs energy profiles in solution involving some of the most significant structures located for the reaction between [Re(OCO3)(CO)3(bipy)] andCS2 to give [Re(SCH3)(CO)3(bipy)] and COS. Relative Gibbs energies in solution by using the functionals TPSS (in parentheses) and TPSSh (in squarebrackets) and the most relevant distances (in angstroms) are also included.


Discussion and comparison with experiment

Our results on the reaction [Re(OH)(CO)3(bipy)] + CS2 →[Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS show a very complex reactive processdue to the presence of several possible reaction mechanisms,which are interconnected among them through several different5structures. All the mechanistic routes have in common the firststep, which is for the attack of the Ohydroxyl atom of the complexto the C atom of CS2. Then, the two most favourable reactionmechanisms (routes A1a and A2) proceed through the cleavageof the Re–Ohdroxyl bond with simultaneous formation of the Re–S10one to give M2-A (4.7 kcal mol-1). From here to the products,the system can follow the sequences TS3-A1 → M3-A1 → TS4-A1b → M4-A1b → TS5-A1b or TS3-A2 → M3-A2 → TS4-A2 →M4-A2 → TS5-A2 as collected in Fig. 1. Both reaction channelshave TS1 as the same rate-determining TS with a Gibbs energy15barrier in solution of 29.7 kcal mol-1. This value is relatively high toexplain the instantaneous color change of the solution from orangeto red when mixed CS2 with [Re(OH)(CO)3(bipy)].18 To checkthe energetics of the reactive process, we performed single-pointenergy calculations on the B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f20for Re) gas-phase optimized geometries by using the densityfunctionals B3PW91,45–47 M05,48 TPSS,49 and TPSSh50 (see belowin the Computational Methods section). Table 1 collects theresultant Gibbs energies in solution referred to the separatereactants. These values were obtained by replacing the B3LYP25electronic energies in the calculation of the Gibbs energies insolution by the B3PW91, M05, TPSS and TPSSh ones. As can beseen in Fig. 4, these four functionals provoke a relative stabilizationof all the species compared to the functional B3LYP, which is inthe range of -3.5 to -10.2, -2.4 to -7.7, -1.7 to -8.5 and -3.130to -9.5 for B3PW91, M05, TPSS and TPSSh, respectively. Inall the cases, the reaction channels A1b and A2 are again themost favoured ones as in the B3LYP case, although for B3PW91,TPSS and TPSSh the latter route is slightly more stable thanthe former one (lower than 1 kcal mol-1). In effect, the rate-35determining Gibbs energy barriers in solution for the route A1b

are 25.8 (B3PW91), 26.1 (M05), 24.1 (TPSS) and 25.1 (TPSSh)kcal mol-1, while those for A2 are 24.9 (B3PW91), 26.1 (M05),23.4 (TPSS) and 24.2 (TPSSh) kcal mol-1. These values are clearlylower than that obtained (29.7 kcal mol-1) for B3LYP. Besides, our 40lowest energy barriers, 23.4 kcal mol-1 (TPSS) and 24.2 (TPSSh),are in reasonable agreement with the experimental fact of a quickformation of [Re(SH)(CO)3(bipy)] and COS.18 As in the B3LYPcase, M3-A2 and M4-A2 are again the most stable intermediatesalong the reaction mechanisms investigated for B3PW91, M05, 45TPSS and TPSSh, but now the Gibbs energy barrier from M3-A2 to TS5-A2 becomes very close to that of the first step andeven, in some cases, slightly higher. Besides this, in the case ofour best value for the rate-determining Gibbs energy barrier insolution (23.4 kcal mol-1, TPSS), TS2-A is the rate-determining 50TS instead of TS1 by only 0.1 kcal mol-1. As the formation ofM3-A2 from the reactants [Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2 and ofthe products [Re(SH)(CO)3(bipy)] and COS from M3-A2 impliessimilar Gibbs energy barriers, the initial color change of solutionexperimentally observed could be ascribed to the formation of this 55intermediate. However, on the basis of its relatively low stability(about -8.0 kcal mol-1) over the relatively high stability (about -19kcal mol-1) of the separate products, this species would have tooshort a half-life to be experimentally detected, thus rationalizingthe assignment of the solution color change to the formation of Q360[Re(SH)(CO)3(bipy)].18

The replacement of the hydroxo ligand of the Re complex by themethoxo one causes a significant increase of the rate-determiningGibbs energy barriers in solution for all the investigated reactionchannels. This is due to the notable destabilization of the TS 65involving the migration of the methoxo group between eitherthe two sulfur atoms or a sulfur atom and an oxygen one.The most favoured mechanistic route at the B3LYP/6-31+G(d,p)(LANL2DZ+f for Re) level of theory is the route A1b, whichproceeds via M2-A-OCH3/M3-A1-OCH3 (-0.3/-0.2 kcal mol-1) 70passing through TS4-A1b (44.9 kcal mol-1) to finally reach theproducts with a Gibbs energy barrier in solution of 45.2 kcal mol-1.

Fig. 4 Variation of the Gibbs energies in solution obtained by using the levels of theory B3PW91/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+ffor Re)//B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re), M05/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re)//B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f forRe), TPSS/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re)//B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) and TPSSh/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f forRe)//B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) of all the located species for the reaction between [Re(OH)(CO)3(bipy)] and CS2 with respect tothe Gibbs energies in solution obtained by using the B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re) level of theory.


Given that the formation of M2-A-OCH3 and M3-A1-OCH3

implies a Gibbs energy barrier in solution of 28.7 kcal mol-1,clearly lower than that for its evolution to [Re(SCH3)(CO)3(bipy)]and CS2, an intermediate type M2-A-OCH3 or M3-A1-OCH3

would be the final product, which is in agreement with the exper-5imentally obtained product [Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] when[Re(OCH3)(CO)3(bipy)] reacted with CS2.38 As in the previousreaction, we also checked the energetics of the process when themethoxo ligand is present. To accomplish this task, we chose thedensity functionals TPSS and TPSSh since they gave the lowest10energy barriers for the reaction between [Re(OH)(CO)3(bipy)] andCS2. Fig. 3 collects the corresponding relative Gibbs energiesin solution and Tables 3S and 4S of ESI† list all the energyvalues of all the studied species. For TPSS, the relative stabilityof all the species compared to that of the B3LYP case ranges15from -0.4 to -6.3 kcal mol-1 except for M3-A2-OCH3, TS4-A2-OCH3, M4-A2-OCH3 and the products, which are relativelydestabilized by 0.3, 0.2, 0.2 and 0.5 kcal mol-1, respectively.When using TPSSh, all the species relatively stabilize between1.0 and 4.9 kcal mol-1. For both functionals, the reaction channel20type A1b is clearly, again, the most favoured one with a Gibbsenergy barrier in solution of 39.3 (TPSS) and 43.8 kcal mol-1

(TPSSh), which corresponds to the passage through TS4-A1b-OCH3 (38.9 kcal mol-1, TPSS and 39.8 kcal mol-1, TPSSh) fromM2-A-OCH3/M3-A1-OCH3 (-1.4/-1.3 kcal mol-1, TPSS and25-3.9/-4.0 kcal mol-1, TPSSh) to the products. As happened forB3LYP, the Gibbs energy barrier in solution for the formationof M2-A-OCH3 and M3-A1-OCH3 (26.1 kcal mol-1, TPSS, and25.7 kcal mol-1, TPSSh) is significantly lower than that for theirevolution to the products. With this in mind and taking into30account that both intermediates are the most stable species beforeevolving through TS, which imply the methoxo group migration,the reaction between [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] and CS2 wouldlead to the formation of [Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] instead of[Re(SCH3)(CO)3(bipy)] as experimentally reported.38 Therefore,35these results confirm those obtained with the B3LYP functional.

Conclusion

Our computations on the reaction [Re(OH)(CO)3(bipy)] +CS2 → [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS at the B3LYP/6-31+G(d,p)(LANL2DZ+f for Re) level of theory reveal a very complex process40involving numerous chemically significant structures. The mostfavored mechanistic routes found by us are in agreement with theexperimental mechanistic proposal, but uncover all the molecularrearrangements involved in the reactive process. Besides, it is alsopossible to rationalize why the immediate color change of the45solution when mixing CS2 with [Re(OH)(CO)3(bipy)] must beascribed to the formation of the product [Re(SH)(CO)3(bipy)]as experimentally reported. Another important result of ourmechanistic investigation was to explain the formation of[Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] instead of [Re(SCH3)(CO)3(bipy)]50when [Re(OCH3)(CO)3(bipy)] reacts with CS2 as experimentallyindicated. In effect, our findings uncover the important roleplayed by the methoxo ligand migration along the located reactionchannels. Therefore, this study is relevant to understand theintriguing reactivity of the hydroxo and alkoxo complexes of55middle transition-metal fragments. Besides this, our theoreticalresults help to shed light on the experimental findings obtained

for the essential bioinorganic reaction between TpZn–OH (Tp =tris(pyrazolyl)borate) and CS2 to give TpZn–SH43 wherein TpZn–SC(S)OCH3 is formed when methanol is present. 60

Computational methods

Quantum chemical computations were carried out with the Gaus-sian 03 series of programs.51 Full geometry optimizations of stablespecies and TSs were performed in the gas phase by employing thehybrid density functional B3LYP45,52,53 with the 6-31+G(d,p) basis 65set54 (LANL2DZ for Re augmented by f polarization functionswith exponent 0.869),55,56 and by using the standard Schlegel’salgorithm.57 The B3LYP functional combines the Becke’s three-parameter nonlocal hybrid exchange potential with the nonlocalcorrelation functional of Lee, Yang and Parr. The nature of the 70stationary points was verified by analytical computations of har-monic vibrational frequencies. Intrinsic reaction coordinate (IRC)calculations with the Gonzalez and Schlegel method were carriedout to check the two minimum energy structures connecting eachTS.58,59 Single-point B3PW91,45–47 M05,48 TPSS49 and TPSSh50 75energy calculations on the B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+ffor Re) gas-phase optimized geometries were also carried outto check the energetics of the reactive processes investigated inthis work. B3PW91 is a hybrid functional, which includes apercentage of Hartree–Fock (exact) exchange, TPSS is a meta 80functional, which includes the orbital kinetic energy component,and M05 and TPSS are hybrid meta functionals, which includeexact exchange into meta functionals. All these functionals arereported to have higher level corrections than the B3LYP one forsystems containing transition metals.60–62 85

The thermodynamic quantities DH, DS and DG were computedin the gas phase within the ideal gas, rigid rotor and harmonicoscillator approximations at a pressure of 1 atm and a temperatureof 298.15 K.63

To take into account condensed phase effects, we used the 90Polarizable Continuum Model (PCM) of Tomasi et al.64,65 withthe united atom Hartree–Fock (UAHF) parametrization.66 Gibbsenergies of solvation (DGsolv) for all the investigated specieswere evaluated from B3LYP/6-31+G(d,p) (LANL2DZ+f for Re)single-point PCM-UAHF calculations on the gas-phase optimized 95geometries. Addition to DGgas to DDGsolv gives the Gibbs energy insolution (DGsoln) of each species referred to that relative to that ofthe separate reactants. A relative permittivity of 8.93 was assumedin the calculations to simulate dichloromethane as the solventexperimentally used. Q4100

Acknowledgements

Financial support from the Ministerio de Ciencia e Innovacion ofSpain and the European Social Fund (project and grant CTQ2004-06309) is highly appreciated.

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51 M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb,J. R. Cheeseman, J. A. J. Montgomery, T. Vreven, K. N. Kudin, J. C. 80Burant, J. M. Millam, S. S. Iyengar, J. Tomasi, V. Barone, B. Mennucci,M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M.Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T.Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, H. M. Klene, X. Li, J. E.Knox, H. P. Hratchian, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, 85J. R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi,C. Pomelli, J. W. Ochterski, P. Y. Ayala, K. Morokuma, G. A. Voth,P. Salvado, J. J. Dannenberg, V. G. Zakrzewski, S. Dapprich, A. D.Daniels, M. C. Strain, O. Farkas, D. K. Rabuck, K. Raghavachari, J. B.Foresman, J. V. Ortiz, Q. Cui, A. G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, 90B. B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, R.L. Martin, D. J. Fox, T. Keith, M. A. Al-Laham, C. Y. Peng, A.Nanayakkara, M. Challacombe, P. M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen,M. W. Wong, C. Gonzalez, and J. A. Pople, ‘Gaussian03¢, WallingfordCT, 2004. 95

52 A. D. Becke, J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648.53 C. Lee, W. Yang and R. G. Parr, Phys. Rev. B: Condens. Matter, 1988,

37, 785.54 W. J. Hehre, L. Radom, J. A. Pople, and P. v. R. Schleyer, Ab Initio Q7

Molecular Orbital Theory, Wiley, New York, 1986. 10055 A. W. Ehlers, M. Bohme, S. Dapprich, A. Gobbi, A. Hollwarth, V.

Jonas and K. F. Kohler, Chem. Phys. Lett., 1993, 208, 111.56 P. J. Hay and W. R. Wadt, J. Chem. Phys., 1985, 82, 299.57 H. B. Schlegel, J. Comput. Chem., 1982, 3, 214.58 C. Gonzalez and H. B. Schlegel, J. Chem. Phys., 1989, 90, 2154. 10559 C. Gonzalez and H. B. Schlegel, J. Phys. Chem., 1990, 94, 5523.60 J. N. Harvey, Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. C, 2006, 102, 203.61 J. Paier, M. Marsman and G. Kresse, J. Chem. Phys., 2007, 127, 024103.62 S. F. Sousa, P. A. Fernandes and M. J. Ramos, J. Phys. Chem. A, 2007,

111, 10439. 11063 D. A. McQuarrie, Statistical Mechanics, Harper and Row, New York, Q8

1976.64 J. Tomasi and R. Cammi, J. Comput. Chem., 1995, 16, 1449.65 J. Tomasi and M. Persico, Chem. Rev., 1994, 94, 2027.66 V. Barone, M. Cossi and J. Tomasi, J. Chem. Phys., 1997, 107, 3210. 115


- 170 -

4.6 Understanding Regioselective Cleavage in

Peptide Hydrolysis by a Palladium(II) Aqua

Complex: a Theoretical Point of View

Violeta Yeguas, Pablo Campomanes, Ramón López, Natalia Díaz and

Dimas Suárez

J. Phys. Chem. B (enviado para su publicación)

- 171 -

Understanding Regioselective Cleavage in

Peptide Hydrolysis by a Palladium(II) Aqua

Complex: A Theoretical Point of View

Violeta Yeguas,a Pablo Campomanes,b Ramón López,*a Natalia Díaz,a and Dimas

Suáreza

aDepartamento de Química Física y Analítica, Universidad de Oviedo,

C/Julián Clavería, 8, 33006 Oviedo, Spain. Fax: (+34)985103125; Tel.:

(+34)985102967

bLaboratory of Computational Chemistry and Biochemistry, École

Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), CH-1015 Lausanne,

Switzerland. Tel.: (+41)216930322

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- 172 -

Hydrolytic cleavage of the oligopeptides Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-

Met-Ala-Ala-Arg-Ala and Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-

Arg-Gly by [Pd(H2O)4]2+ was theoretically investigated by using molecular

dynamics simulations and quantum mechanical calculations. For both cases,

the most favorable reaction mechanism is a three-stepwise route. The first step

coincides with the experimental suggestion on a cleavage caused by an

external attack of a water molecule to a complex in trans conformation of the

scissile Gly~Gly and Gly~Pro peptide bonds. However, our results uncover

the important role played by the presence of a Pd-coordinated water molecule,

which simultaneously interacts with the carbonyl oxygen atom of the Gly

aminoacid in the Gly~Gly and Gly~Pro bonds. The Pd anchorage to the

peptide sequence is crucial to provoke the cleavage of the second bond

upstream from the anchored methionine. In accordance with experimental

facts, the rise of the hydrolysis reaction rate when the Pro aminoacid is located

in the scissile peptide bond was also corroborated. The findings obtained at a

molecular level from the present computations are relevant not only to

rationalize the previously reported experiments, but also could be of

importance in designing new Pd(II) complexes for the regioselective cleavage

of peptides and proteins.

Keywords: density functional calculations · molecular dynamics · bioinorganic

chemistry · peptide cleavage · reaction mechanisms

- 173 -

Introduction

Selective cleavage of peptides and proteins is a very important issue due to

its implication in many bioanalytical and bioengineering applications such as

protein sequencing, peptide mapping, protein footprinting and folding studies,

protein semisynthesis, and purification of fusion proteins.1-12 Hydrolysis of the

amide linkage in peptides and proteins is the most preferred cleavage method

because the reaction products, amines and carboxylic acids, can be condensed

into new products or otherwise can be chemically modified. However, it is

well-known that this kind of hydrolytic processes requires relatively long

reaction times. For instance, the half-life for hydrolysis of the amide linkage

in Gly~Gly is 350 years at neutral pH and 25 ºC.13 Therefore, different

strategies have been undertaken to efficiently hydrolyze peptide bonds.14-17

One of them implies the use of proteolytic enzymes,1,18 such as pepsin,

chymotrypsin, thermolysin, or pronase, which present an impressive catalytic

power, but several shortcomings have been addressed in the literature. For

example, the broad substrate specificities exhibited by many of these enzymes

make them inconvenient for use in sequencing experiments. Chemical

reagents like cyanogen bromide, O-iodosobenzoate, and hydroxylamine are an

alternative strategy to enzymes, but require harsh reaction conditions and

often produce incomplete cleavage and relatively low yields.19,20 Transition-

metal complexes are also used for cleaving peptides and proteins under

nondenaturing conditions of temperature and pH.9,11,12,14-16,20-34 Because mild

- 174 -

conditions can be employed, these reagents show great promise for use in

different biochemical applications. Thus, there is a growing interest in the

design and synthesis of protein cleaving metal complexes.

It has been reported that complexes of Ce(IV), Co(II), Co(III), Cu(II),

Mo(IV), Ni(II), Pd(II), Pt(II), Zn(II), and Zr(II) cleave hydrolytically the

amide linkage in peptides.9,17,27-32 Many of these experimental studies have

focused on the Pd(II) and Pt(II) complexes20,35-58 because they are extremely

useful reagents for sequence-specific hydrolysis of peptides and

proteins.20,37,46,49,52,59,60 Among them, a recent study on the hydrolytic

cleavage under mild conditions of several peptides sequences (Ace-Ala-Lys-

Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala, Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-

Ala-Ala-Arg-Gly, Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-His-Ala-Ala-Arg-Gly,

etc.) by [Pd(H2O)4]2+ has shown that the presence of the Pro aminoacid

accelerates the reaction rate with respect to the peptide hydrolyses in which

this residue is not present.20 In accordance with previous experimental

studies,46,52,60 for all the investigated processes, [Pd(H2O)4]2+ spontaneously

binds to the side chains of the Met or His residues and regioselectively

promotes hydrolytic cleavage of the second amide bond upstream from this

anchoring residue, that is, the X~Gly and X~Pro bonds (in which X is any

aminoacid residue) in the X~Gly-Met, X~Pro-Met, and X~Pro-His peptide

sequences, respectively (see Scheme 1). These processes start with the

complexation of the peptide, in which the metal ion anchors to the sulphur or

nitrogen atoms of the Met or His residues, respectively. Then, the Pd(II) ion

deprotonates the secondary amide group and binds to the nitrogen atom of the

resulting amidate anion, thus giving the so-called hydrolytically active

- 175 -

complex. With regards to the reaction mechanism on the hydrolysis of the

peptide bond by the Pd(II) ion, two general mechanistic proposals were

considered by the authors as in previous experimental studies.20,46,51 In one,

the anchored Pd(II) complex internally delivers an aqua ligand to the

proximate amide group. In the other mechanism, the Pd(II) complex interacts

with the carbonyl oxygen atom, and thus activates the scissile amide group

towards nucleophilic attack by an external water molecule. The former

mechanism is frequently ascribed to the cis conformation of scissile peptide

bond in the Pd(II)-peptide complex (see cis conformation of binding mode 1

in Scheme 2), while the trans one is usually invoked in the latter case (see

binding mode 2 in Scheme 2). The external attack mechanism was confirmed

for the Pro-containing peptides based mainly on the detection of a trans

conformation of the Gly5-Pro6 peptide bond. As a consequence, they deduced

that the carbonyl oxygen atom of the Gly aminoacid in the hydrolytically

active complex should be oriented toward the Pd(II) ion. Although no

evidence was found for the operative mechanism in the Gly~Gly-Met peptide

sequence, the internal delivery mechanism starting from the cis conformation

of the Gly-Gly bond instead of the trans one (see binding modes type 1 in

Scheme 2, respectively) was suggested due to the lower basicity of the amide

carbonyl oxygen atom of the scissile bond in Gly~Gly-Met compared to that

in Gly~Pro-Met.20

Although significant progress has been made in the Pd(II) complexes, the

design of new regioselective reagents that efficiently catalyze the hydrolysis

of aminoacid sequences in diverse sets of folded proteins could be improved

through the potentially useful information provided by theoretical studies on

- 176 -

the reaction mechanisms involved in these processes. In fact, a density

functional theory (DFT) investigation based on the optimization of

conformations has permitted to propose a reaction mechanism, which explains

the nature of the selective cleavage of the His18~Thr19 bond in cyctochrome c

promoted by Pd(II) complexes.61 Another interesting work has also reported

an interpretation of the stereochemical requirements for the efficient cleavage

of His-containing peptides by Pd(II) complexes by finding several appropriate

conformations between the dipeptide Ace-His-Gly and Pd(H2O)32+ through

molecular dynamics simulations.43 The mechanism of the

[Pd(H2NC2H4NH2)]2+-catalyzed hydrolysis of the amide N-

formyltryptophanamide as a very simple model of tryptophan-containing

peptides was theoretically investigated by means of DFT calculations as

well.62

These previous studies have reported some insights on the regioselective

hydrolytic cleavage of peptides promoted by Pd(II) complexes. To date,

however, there is not yet a theoretical mechanistic investigation involving the

location of more realistic critical structures (reactant complexes, transition

states, etc.). Quantum mechanical (QM) calculations in conjunction with

statistical simulations would be necessary to achieve a deeper understanding

of experimental facts. All of this prompted us to undertake a theoretical study

on the [Pd(H2O)4]2+-catalyzed cleavage of the synthetic peptides Ace-Ala-

Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala and Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-

Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly paying special attention to the reaction

mechanisms involved in these reactive processes, the factors governing the

reported selective cleavage, and the effect of the metal and the Pro aminoacid.

- 177 -

Thus, we performed first QM optimizations on small cluster models

representing the first coordination shell of the Pd(II) ion bound to the peptide

molecules. From these structures, some molecular mechanics (MM)

parameters were derived that allowed us to run classical molecular dynamics

(MD) simulations in order to explore different coordination modes of the

peptide substrates to the Pd(II) ion and to obtain more realistic models of the

Pd(II)-bound peptide molecules in solution. Subsequently, we extracted large

cluster models from representative MD snapshots of the two Pd(II)-bound

oligopeptides. These models, which include explicit water molecules and the

closer residues to the Pd(II) center, were used to study the molecular details of

the hydrolysis reaction by means of QM calculations.

Computational Details

MM Parameterization

Binding between transition metal ions and peptide molecules constitutes a

challenging problem for biomolecular modeling because of the ability of these

metal ions to assume a variety of coordination states. In this work, we used a

mixed bonded & non-bonded representation in which the Pd(II) ion and the

four donor atoms placed at the equatorial positions are linked through explicit

MM bonds, while the looser Pd−water interactions at the axial positions are

represented by non-bonded parameters.

We refined first the van der Waals parameters of the Pd(II) ion. Thus, we

- 178 -

optimized the square planar [Pd(H2O)4]2+ complex at the B3LYP/6-31G(d)

level of theory63-66 (LANL2DZ for Pd67) followed by analytical frequency

calculations and using the Gaussian 03 series of programs. 68 The atomic

partial charges were derived by means of the RESP method69 and using the

B3LYP/6-31G(d) electrostatic potential. The force constants for the bond

(Pd−O) and angle (O−Pd−O, H−O−Pd) MM terms were taken from the

frequency calculations while the torsions associated with the Pd−ligand

interactions were set to zero. Subsequently, we solvated the [Pd(H2O)4]2+

system inside a box with a side length of 20 Å containing TIP3P waters. We

fixed a van der Waals radius of 1.7 Ǻ for the Pd ion70 and the well depth (ε)

was varied between 0.01−0.4 kcal/mol. For each value of ε, a 2 ns MD

simulation was carried out and the radial distribution functions g(r) between

the Pd and the O atoms of the TIP3P waters were computed. The

corresponding peaks in g(r) were integrated. In this way, we chose ε=0.05

kcal/mol because the resulting solvation shell around the Pd(II) ion is in

agreement with the published results for the hydration structure of

[Pd(H2O)4]2+ as obtained with a more sophisticated potential.71 (This means

two axial waters about 2.7 Ǻ from Pd and other 10 water molecules in the

second solvation shell). We note that another van der Waals parameters for

Pd(II) had also been reported in the literature, 70,72 but they did not give

satisfactory results for the [Pd(H2O)4]2+ complex.

Initial geometries (bond lengths and angles) for the Pd coordination sphere

in the presence of the oligopeptides were obtained from QM geometry

optimizations of small Pd(II)−peptide complexes mimicking the first

coordination shell of the Pd(II)-peptide complexes. Thus, Ace-Gly~Gly-Met-

- 179 -

Nme and Ace-Gly~Pro-Met-Nme sequences bound to Pd(II) were built by

molecular modeling according to the binding modes 1 and 2 in Scheme 2. For

the Ace-Gly~Gly-Met-Nme peptide, both the cis- and trans-isomer of the

Gly~Gly peptide bond in 1 and the trans one in 2 were constructed. The trans

conformation of the Gly~Pro peptide bond both in 1 and in 2 was only

considered for the Ace-Gly~Pro-Met-Nme peptide. This resulted in five

different complexes that were fully optimized at the B3LYP/6-31G(d) level

and characterized by analytical frequency calculations (see Figure S1). The

IEF-PCM continuum solvent model73,74 was applied in these calculations to

mimic an organic solvent environment (ε = 4.0) in accordance with the

prescriptions for parameter derivation as described in the AMBER03

protocol.75 From the equilibrium geometries and the normal model analyses,

we obtained all the required reference values and force constants for the bond

(Pd−X) and angle (X−Pd−Y) MM terms in order to represent the coordination

modes shown in Scheme 2. The rest of the atoms in the peptide molecules

were assigned the corresponding standard AMBER03 bond/angle/torsion

parameters and atom types. The atomic partial charges for the Pd(II) and its

ligands were adjusted to the B3LYP/cc-pVTZ electrostatic potential using the

RESP methodology.69 During the RESP fitting procedure, we imposed the

AMBER03 charges for the Ace and Nme residues.

All the generated parameters are given in the Supporting Information

(Tables S1-S8).

MD simulations of the Pd(II)-oligopeptides systems

- 180 -

Starting from the optimized geometries in the gas phase of the possible

complexation modes between the Ace-Gly~Gly-Met-Nme or Ace-Gly~Pro-

Met-Nme tripeptides and the Pd(II) ion, we added the corresponding residues

to simulate the full oligopeptides Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-

Arg-Ala and Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly that were

considered experimentally.20 The pKa for the Ala and Gly terminal aminoacids

of the two peptide sequences were calculated using the empirical SPARC

method76, finding that these terminal aminoacids must be protonated at pH 2.

Hence, we generated the corresponding atomic charges for the C-terminal

Ala-COOH and Gly-COOH residues by proceeding as in the previous cases

mentioned above.

The systems were hydrated with explicit TIP3P water molecules and

neutralized with three Cl− counterions. For the cis conformation of the

complexation mode 1 in the Gly~Gly-Met case, denoted hereafter by 1-

Glycis or Gly~Glycis-Met peptide sequence, a box dimension of 56.210 x

80.972 x 60.815 Ǻ3 (7414 water molecules) was assumed in the calculations.

For the trans conformations case, box dimensions in the Gly~Gly-Met case

were 66.444 x 59.117 x 77.685 Ǻ3 (8244 water molecules) and 64.881 x

63.133 x 68.784 Ǻ3 (7464 water molecules) for the complexation modes 1 and

2, respectively, whereas in the Gly~Pro-Met case were 58.580 x 71.808 x

77.110 Ǻ3 (8824 water molecules) and 56.742 x 69.707 x 71.425 Ǻ3 (7453

water molecules) for the complexations modes 1 and 2, respectively.

The AMBER03 Duan et al.’s force-field75 was used to model the solvated

peptides. Energy minimizations and MD simulations were carried out using

- 181 -

the SANDER and PMEMD programs included in the AMBER 9.0 suite of

programs.77 To eliminate bad contacts in the initial geometries, we carried out

the following cycle: 1) relaxation of the solvent molecules and counterions by

means of energy minimizations, 2) energy minimization of the peptides, 3)

energy minimizations of the solvent molecules and counterions, 4) 100 ps of

MD simulation for relaxing the solvent molecules and the counterions, and 5)

energy minimization of the full systems. The SHAKE algorithm78 was

employed to constrain all the R-H bonds, in which R is any atom linked to the

H atom, and periodic boundary conditions were applied to simulate a

continuous system. A cut-off of 10.0 Å was defined for the nonbonded

interactions and the particle-mesh Ewald (PME) method was used to include

the long-range contributions. 79 Berendsen’s method80 was used to control the

pressure (1 atm) and the temperature (300 K) of the system during the MD

simulations. A 20-21 ns trajectory was computed for each model with a time

step of 2 fs, but only the last 8.0 ns of each trajectory was analyzed

(coordinates were saved for analysis every 500 ps). For the Gly-Glycis-Met

model, the simulation was extended up to 26 ns given this model evolved

spontaneously towards the Gly-Gly-Met one (see below), and the 10-15 ns

interval, in which the cis-isomer was stable, was used for analyses.

A set of MD snapshots were grouped in different clusters according to the

criterion of a fixed radius of displacement of the backbone with respect to the

values of the root mean square deviation (RMSD) for the Φ and Ψ backbone

angles. The structure in each cluster with the lowest deviation is taken as the

cluster representative. Other structural analyses were done using the PTRAJ

module of AMBER 9.0.

- 182 -

Energetic analyses of the MD simulations

To estimate the average free energies for the simulated Gly~Gly-Met and

Gly~Pro-Met systems, a set of 50 snapshots were extracted every 100 ps

from the production phase of each MD trajectory. The coordinates of the

water molecules and counterions were removed excepting those of a cap of 25

water molecules centered on the Pd(II) ion. Then, the average free energy of

the models was estimated according to the following equation:

COSMOQM disp solvG E E G≈ + + ∆ (1)

where G is the calculated average free energy, QME is the average QM

energy of the solute and the remaining water molecules, dispE is an empirical

energy that takes into account the attractive dispersive interactions, and solvG∆

is the average solvation energy, which is calculated using a QM Hamiltonian

coupled with a continuum model. The TURBOMOLE V5.9 program81 was

used to carry out these single point energy calculations at the PBE82,83/def2-

TZVP84 level of theory with the COSMO model85 to simulate the rest of the

water bulk. The dispersion energy contribution, Edisp, was computed using an

empirical formula that has been introduced by Elstner et al. in order to extend

their approximate DFT method for the description of dispersive interactions,

which are normally neglected in the DFT methods.86

- 183 -

QM study of the Reaction Mechanism

Basing on the structures generated by the MD simulations, we built cluster

models which consisted of the Pd(II) ion , the Gly~Gly-Met-Ala and

Gly~Pro-Met-Ala moieties capped with Ace and Nme groups, two Pd-bound

water molecules as well as other 15 waters closest to the Pd ion. The

investigation on the reaction mechanism for the resulting cluster models was

carried out with the Gaussian 03 package. Full geometry optimizations of

stable species and transition states (TS) were performed in the gas phase at the

B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) level of theory and by using the

standard Schlegel’s algorithm.87 The nature of the stationary points found was

verified by analytical computations of harmonic vibrational frequencies.

Intrinsic reaction coordinate (IRC) calculations with the Gonzalez and

Schlegel method88,89 were carried out to check the two minimum energy

structures connecting each TS. Thermodynamic magnitudes were computed

within the ideal gas, rigid rotor, and harmonic oscillator approximations at a

pressure of 1 atm and a temperature of 298.15 K.90 To take into account

condensed phase effects, single point calculations were also performed on the

gas phase optimized geometries using a conductor-like polarizable continuum

model (CPCM)91,92 with Klamt’s radii (COSMO).

To remove the energetic noise in the Gibbs energy barriers of the reaction

mechanisms produced by the small differences in the energy contributions of

the explicit water molecules, to include the effects of long-range electrostatic

interactions, as well as to refine the electronic energies, we performed single-

point high level energy calculations on the located critical structures

- 184 -

preserving only the waters anchored to the Pd atom and those implied in the

reaction coordinate. For accomplishing this task, we employed the RI93-

MP2/def2-TZVPP84 theory level as implemented in the TURBOMOLE

package to calculate the electronic energy in the gas phase along with the

B3LYP/6-31G(d) theory level to calculate the free energy of solvation by

using the COSMO model as implemented in Gaussian 03.

Results

Molecular Dynamics Simulations: Determination of hydrolytically

active complexes

Experimental results on the hydrolysis of the oligopeptides Ace-Ala-Lys-

Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala and Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-

Met-Ala-Ala-Arg-Gly catalyzed by the Pd(II) ion have reported the presence

of the complexation mode type 1 shown in Scheme 2, in which the square

planar Pd(II) ion is coordinated by two water molecules and the sulphur and

nitrogen atoms of the methionine aminoacid.20 In the particular case of the

Gly~Gly-Met peptide, a hypothetical cis conformation has been assigned to

the scissile bond on the basis of the basicity of the amide carbonyl oxygen

atom of this bond.20,94 Since the trans conformation of peptide bonds is

normally more stable and there are no direct experimental evidences on the

cis-trans character of Gly-Gly linkage, we decided to computationally

examine the two isomers using MD simulations. Moreover, experimentalists

- 185 -

did not rule out the existence of an additional interaction between the Pd(II)

ion and the Gly-carbonyl oxygen of the peptide bond to be cleaved (see

complex 2 in Scheme 2). Furthermore, an indirect evidence for this binding

mode in the case of the Gly~Pro-Met peptide was found.20 Therefore, our

first goal was to determine the geometry and relative energy of the various

types of hydrolytically active complexes in aqueous solution.

As described in the Computational Details section, we parameterized the

Pd(II) coordination environment within the context of the AMBER03 force

field. Subsequently, we performed five different MD simulations (1-Glycis, 1-

Gly, 2-Gly, 1-Pro, and 2-Pro) of the full peptide sequences in water

considering the experimental conditions (pH 2), the two possible Pd

coordination modes, and the cis/trans isomers for the Gly system.

All the trajectories were started from a conformation resembling a β-hairpin

motif with the Pd(II) ion placed nearby the peptide turn. In four of the MD

simulations, the initial structures evolved dynamically towards more compact

structures as shown by the plots of their radius of gyration (see Figure S2 in

the Supporting Information). For example, we observed that the radius of

gyration of the 1-Gly model peptide fluctuates widely between 9.7 and 7.0 Å

during the first 10 ns, but it becomes largely stabilized in the second half of

the trajectory fluctuating smoothly around 6.6±0.2 Å. Similarly, the 1-Pro

model adopts a stable conformation characterized by a radius of gyration of

5.8±0.2 Å. The models with a tricoordinated oligopeptide, 2-Gly and 2-Pro

exhibit a different behavior: 2-Gly leads again to a very stable conformation

(rgyr=6.4±0.2 Å) whereas the 2-Pro turns out to be quite flexible according to

- 186 -

its average rgyr value, 8.1±1.0 Å. To further assess the large mobility of the

latter model, the MD simulation of 2-Pro was extended up to 40 ns (data not

shown for brevity). We found that the rgyr values keep fluctuating widely,

suggesting thus that the simulation was well equilibrated and that the resulting

flexibility is an intrinsic dynamic feature of this system. On the other hand,

the dynamical evolution of the 1-Glycis clearly suggests that the cis-Gly~Gly

bond is less stable than the trans isomer. Thus, an internal rotation about the

C(Gly5)−N(Gly6) bond occurs at ~16 ns leading to the trans-form, which

remained stable for the rest of the simulation time up to 26 ns(see Figure S2b).

Moreover, the rgyr value of this trans-form (6.4±0.2 Å) is identical to that

observed in the 1-Gly model.

The superposition of the most important cluster representatives

corresponding to the different models is shown in Figure 1. On the basis of

their root-mean-square similarity, the representative structures account for

~85% of the sampled snapshots. According to the clustering analyses, three

and four representative structures account for the majority of the MD

snapshots of the dicoordinated 1-Gly and 1-Pro models, respectively. In fact,

the various structures are quite similar to each other, and point out that the

largest conformational flexibility arises at the N− and C−terminal residues.

Besides the Pd(II)-peptide bonds, the conformation of the peptide molecules is

mainly stabilized by direct and/or water-mediated H-bond interactions

connecting backbone atoms of the two peptide ends (e.g., Gly5-NH··· O-Ala8;

Arg10-NH··· O-Ala2, in the 1-Gly model). As expected, the central residues of

- 187 -

the oligopeptide molecules, including the Pd(II)-coordinated Met residue,

have a low flexibility. However, it is interesting to note that the Pd(II) site in

the 1-Pro model is significantly more rigid than in the 1-Gly model. In

particular, the root mean squared flexibility (RMSF) values for the backbone

atoms in the central residues, Tyr4-Gly5~Gly6-Met7-Ala8 in 1-Pro and Ala5-

Gly6~Pro7-Met8-Ala9 in 1-Gly, are 0.74+0.19 and 0.38+0.14 Å, respectively.

This is well understood in terms of the presence of the imidic ring in the Pro7

residue, which imposes important conformational restrictions on the Pro-

containing peptide chains.95

For the tricoordinated models, 2-Gly and 2-Pro, a single cluster

representative accounting for 80% of the analyzed snapshots describes a very

stable 2-Gly conformation, which is characterized by a few intramolecular H-

bond interactions (Ace1-C=O····H2Nε-Arg10; Ala2-C=O···HN-Arg10). In

contrast, many more representative structures are required for 2-Pro that can

be seen as structurally disordered excepting the residues in the vicinity of the

Pd(II) ion (see Figure 1). The source of the large dynamical variability of 2-

Pro could be related to the presence of two extra glycine residues (Gly3-Gly4)

in its peptide sequence, which become more solvent accessible when the

peptide turn is widened in response to the tricoordination of the peptide

molecule with the Pd(II) ion. The conformational variability of the 1-Glycis

configuration in its cis-form (i.e., before the cis→trans transition) is described

by two structures. The most populated one is relatively close to the cluster

representatives of the 1-Gly configuration, what is in consonance with the

instability of the cis-Gly~Gly isomer observed in this transition.

- 188 -

The structures generated by the MD simulations can also provide insight

into the nature of the hydrolysis mechanism. First, the MD models of the

tricoordinated complexes, 2-Gly and 2-Pro, confirm that the Pd(II)-bound

water molecule is not well poised for acting as the nucleophile against the

carbonyl group of the scissile peptide bond (see Figure 1). In the case of the

dicoordinated configurations 1-Gly and 1-Pro, one of the Pd(II)-bound water

molecules is H−bonded with the O atom of the reactive carbonyl group (Pd-

OH2···O=C-Gly = 2.6Å±0.2 Å). However, the Pd-bound water and the amide

group are nearly coplanar all along the MD trajectories and, consequently, a

direct nucleophilic attack of the Pd-bound water molecule is sterically

unfavorable. For the 1-Glycis model, the relative orientation between the Wat1

molecule and the reactive carbonyl group in the 1-Glycis structures could be

adequate for an internal attack of the Pd-bound water molecule (see Figure 2),

but the average distance between the O(Wat1)····C(Gly6) atoms turns out to be

too large (4.6±0.7 Å) for promoting a Pd-Wat1→Gly6 reactive event. This

fact together with the results of the energetic analyses for this configuration

(see below) allow us to safely discard it as a prereactive configuration.

Therefore, we conclude that the peptide cleavage assisted by the Pd(II) ion

must take place through an external attack of a water molecule to a trans-

peptide bond as originally proposed in experimental studies.20 In this respect,

it is interesting to note that the Tyr4 ring in the 2-Gly model reduces the

accessibility to the hydrolysable peptide bond (see Figure 1).

Energetic Analyses of the MD trajectories

- 189 -

In principle, the relative energetic stability of the Pd(II)-peptide

configurations is governed by several factors (e.g., the strength of metal-

peptide/metal-water bonds; peptide-solvent interactions, etc.) that can be taken

into account by means of approximate free energy calculations on a series of

MD snapshots. Thus, from the G values in Table S9, the relative stability of

the dicoordinated and tricoordinated models can be assessed directly.

We note first that the 1-Glycis configuration is predicted to be 13.5 kcal/mol

less stable than 1-Gly. A similar energy difference resulted in the preliminary

DFT calculations on the small cluster models (see Supporting Information),

showing thus that neither the Pd(II) nor the rest of the amino acids and water

environment modify the general energetic preference for the trans-isomer.

For the 1-Pro and 2-Pro models, it turns out that the coordination mode 1

(see Scheme 2) in which the Pd(II) ion is coordinated by the N and S atoms of

the Met residue is about 15.4 kcal/mol more stable than the tricoordinated

mode including the O carbonyl group of the Gly residue. Although the

statistical uncertainty (5.2 kcal/mol) is quite large due to the large flexibility

of the 2-Pro configuration, the large magnitude of this energy difference

allows us to safely assign the 1-Pro model as the most likely configuration of

the Pd(II)−peptide complex in solution. On the other hand, the dicoordinated

structure 1-Gly is also predicted to be more stable by 1.7 kcal/mol than 2-Gly.

However, we also note that both the 1-Gly and 2-Gly configurations could be

energetically accessible as their corresponding energy difference is

comparable to the standard error of the mean free energies (~2 kcal/mol).

Moreover, more sophisticated energy calculations and/or inclusion of solute

- 190 -

entropic could also affect this small energy difference.

Mechanism of the Hydrolysis Reaction

The most populated cluster representative of each trajectory was used as the

starting point to investigate the reaction mechanism of the hydrolytic process.

Given that the central region of the peptide molecules nearby Pd(II) is

conformationally rigid, we truncated the MD snapshots by retaining only the

Pd(II) ion, the central residues truncated by Ace and Nme groups, and the

closest water molecules around the metal atom. The resulting structures still

retain the basic information that is necessary in order to accomplish the study

of the hydrolysis mechanism.

Figures 2 and 3 collect the Gibbs energy profiles in water solution

corresponding to the reaction mechanisms found for the hydrolysis of the

peptides Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme and Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme

catalyzed by the Pd(II) ion, respectively, at the B3LYP/6-31G(d) level of

theory. Figures 4 and 5 display the corresponding optimized geometries of the

structures involved in the reaction mechanisms found and Table S10 in the

Supporting Information collects their corresponding energies. Unless

otherwise stated, we will give in the text the relative Gibbs energies in water

solution of all the located species.

In the case of the peptide sequence Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme, we focus

our attention on the hydrolytic cleavage mechanism of the binding modes 1-

- 191 -

Gly and 2-Gly, that is, the trans conformation of binding modes 1 and 2

collected in Scheme 2, respectively. Two different stepwise reaction

mechanisms for the complex 1-Gly and one concerted reaction mechanism for

2-Gly were located. Starting from 1-Gly the most favorable route corresponds

to the formation of the diol intermediate I1A-1Gly, which is 18.0 kcal/mol

less stable than 1-Gly, through the TS TS1A-1Gly, 7.3 kcal/mol higher in

energy than I1A-1Gly. At TS1A-1Gly a H atom of one of the two water

molecules directly bound to Pd is practically transferred to the carbonyl

oxygen atom of the Gly~Gly amide bond since the distances H···O(carbonyl)

and H···O(Pd) are 1.011 and 1.616 Å, respectively. Simultaneously, an

external water molecule, which is interacting with the carbonyl carbon atom

of the Gly~Gly amide bond at a distance of 1.649 Å, increases its

nucleophilicity because one of its H atoms exhibits an interaction with another

external water molecule, which in turn presents a H atom interacting with the

deprotonated oxygen atom linked to Pd at a distance of 1.447 Å. As a

consequence, at I1A-1Gly the carbonyl carbon atom of the Gly~Gly amide

bond becomes a tetrahedral carbon atom linked to two hydroxyl groups. The

following step is for the protonation of the nitrogen atom of the Gly~Gly

amide bond through the TS TS2A-1Gly, 29.1 kcal/mol less stable than 1-Gly,

in which a H atom of another external water molecule is interacting with the N

atom of the Gly~Gly amide bond while the diol H atom linked to the original

first external water molecule is practically transferred to the third external

water molecule mentioned above. TS2A-1Gly evolves to the intermediate

I2A-1Gly, 14.0 kcal/mol lower in energy than the former TS, in which the

amidic nitrogen atom is protonated and the amidic C~N bond is slightly

- 192 -

lengthened (1.614 Å). Then, I2A-1Gly undergoes the cleavage of the amidic

C~N bond of the Gly~Gly amide linkage through the TS TS3A-1Gly, 15.5

kcal/mol less stable than 1-Gly, to give the pre-product complex P3A-1Gly,

10.1 kcal/mol higher in energy than 1-Gly. The rate determining step of this

reaction mechanism is the second one, which presents a Gibbs energy barrier

in solution of 29.1 kcal/mol. The other mechanistic route starting from 1-Gly

proceeds through the TS TS1B-1Gly, 44.6 kcal/mol higher in energy than 1-

Gly, for the addition of one of the O-H bonds of an external water molecule to

the C~N bond of the Gly~Gly amide linkage with simultaneous migration of a

H atom of one of the water molecules directly bound to Pd to the amidic

oxygen atom. This TS leads to the tetrahedral intermediate I1B-1Gly, 13.3

kcal/mol less stable than 1-Gly, in which the amidic carbon atom is linked to

two hydroxyl groups being also protonated the amidic nitrogen atom. From

here, the system evolves through the TS TS2B-1Gly, 14.4 kcal/mol less stable

than 1-Gly, to give the pre-product complex P3B-1Gly, 5.6 kcal/mol higher in

energy than 1-Gly, for the cleavage of the amidic C~N bond with a

simultaneous H transfer from one of the hydroxyl O atom linked to the diol C

atom to the deprotonated O atom linked to the metal center. The first step of

this mechanistic route is the rate-determining one with a Gibbs energy barrier

in solution of 44.6 kcal/mol. Finally, the only reaction mechanism located

starting from 2-Gly implies solely the TS TS1A-2Gly, 39.3 kcal/mol higher in

energy than 2-Gly, wherein two external water molecules interact with the

C~N bond of the Gly~Gly amide linkage as follows. The oxygen atom and a

H atom of one of the water molecules are interacting with the carbonyl carbon

atom and the oxygen atom of the other water molecule at distances of 1.584

- 193 -

and 1.149 Å, respectively, while the latter water molecule presents one of its

H atoms interacting with the amidic nitrogen atom at a distance of 1.781 Å.

The corresponding pre-product complex P1A-2Gly is 21.5 kcal/mol less

stable than 2-Gly.

Taking into consideration the rate-determining energy barriers of the

reaction mechanisms obtained for the Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme sequence

together with the fact that 2-Pro is about 7 kcal/mol less stable than 1-Pro, in

the case of the Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme sequence we only investigated

the reaction mechanism starting from 1-Pro, which involves the formation of

a diol intermediate without amidic N protonation. To reach the diol

intermediate I1A-1Pro, which is 19.4 kcal/mol less stable than 1-Pro, the

system evolves through the TS TS1A-1Pro, which implies an energy barrier

of 26.2 kcal/mol. TS1A-1Pro is analogous to TS1A-1Gly, but presents a

slightly higher energy barrier due to a longer distance between the amidic

carbonyl carbon atom of the Gly~Pro bond and the oxygen atom of the

external water molecule (1.705 Ǻ versus 1.649 Ǻ). From I1A-1Pro the system

evolves through the TS TS2A-1Pro, 31.6 kcal/mol higher in energy than 1-

Pro, to give the intermediate I2A-1Pro, 12.0 kcal/mol lower in energy than

TS2A-1Pro. This TS involves again the protonation of the nitrogen amidic

atom as in TS2A-1Gly, but the comparative analysis of both TS reveals a

notable difference. At TS2A-1Gly a H atom is practically transferred from

one of the hydroxyl groups linked to the amidic carbonyl carbon atom to the

external water oxygen atom (the O(CN)···H and O(water)···H distances are

1.442 and 1.095 Å, respectively), while this H atom is practically in the

middle of the distance O(CN)···O(water) (the O(CN)···H and O(water)···H

- 194 -

distances are 1.259 and 1.197 Å, respectively) at TS2A-1Pro. Although less

pronounced, a similar image was found for the H atom, which is placed

between the amidic nitrogen atom and the external water oxygen atom (the

N(CN)···H and O(water)···H distances are 1.589 and 1.060 at TS2A-1Gly,

respectively, and 1.350 and 1.184 at TS2A-1Pro, respectively). The more

advanced H transfer to the N atom at TS2A-1Pro is in agreement with the

more basic character of the Pro amine group with respect to the Gly amine

group.20 At I2A-1Pro the two H atoms are transferred to the corresponding O

and N atoms. This intermediate undergoes the cleavage of the Gly~Pro amidic

C~N bond through the TS TS3A-1Pro, which presents the same relative

energy as the previous intermediate, to give the pre-product complex P3A-

1Pro, 10.7 kcal/mol lower in energy than I2A-1Pro. The comparison of

TS3A-1Pro with the analogous one for the Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme case,

TS3A-1Gly, reflects that the amidic C~N distance is notably more shortened

(1.034 Å) at the former TS than at the latter one. As for 1-Gly, the second step

of this mechanistic route is again the rate-determining one with a Gibbs

energy barrier in solution of 31.6 kcal/mol.

Discussion and comparison with experiment

Although the most stable configurations 1-Gly and 1-Pro predicted by our

MD & QM calculations coincide with the hydrolytically active complexes

experimentally proposed, 20 it is interesting to remark how the MD analyses

have revealed the presence of an interaction between one of the hydrogen

- 195 -

atoms of one of the equatorial water molecules linked to the Pd ion and the

carbonyl oxygen atom involved in the amidic C~N bond to be cleaved. Other

interesting points can be deduced both for the conformation of the

hydrolytically active complex and for the reaction mechanism of hydrolysis.

On one hand, the analysis of the MD structures and the QM critical points

involved in the reaction mechanisms shows that the Pd anchorage to the S and

N atoms of the Met residue forces the peptide backbones to adopt a hairpin-

like shape, thus explaining the cleavage of the second peptide bond upstream

as experimentally reported.20 On the other hand, our results also coincide with

the experimental suggestions, which indicate that the hydrolytic process takes

place through an external attack of a water molecule to a trans conformer (see

2 in Scheme 2).20 However, our calculations indicate that the carbonyl oxygen

atom involved in the amidic bond cleavage is interacting with a Pd-

coordinated water molecule instead of directly bound to Pd as experimentally

suggested.20 This water molecule activates the carbonyl bond involved in the

amidic bond cleavage, thus facilitating the attack of the external molecule

water.

In accordance with our theoretical results on the hydrolysis of the sequences

Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme and Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme catalyzed by

Pd(II), the most favorable reaction mechanism starts with the formation of a

diol intermediate, which subsequently proceeds through the protonation of the

amidic nitrogen atom of the Gly~Gly and Gly~Pro linkages and then, evolves

for the cleavage of the C~N bond. For both sequences the rate-determining

step corresponds to the second one, which presents a Gibbs energy barrier in

solution of 29.1 and 31.6 kcal/mol for the Gly~Gly-Met and Gly~Pro-Met

- 196 -

fragments, respectively. This indicates a higher reactivity of the Gly case over

the Pro one, which is in contrast to the experimental evidence that Pro is more

reactive than Gly.20 However, basing on the rate constants experimentally

reported at pH 2 for the [Pd(H2O)4]2+-catalyzed hydrolysis of the synthetic

peptides Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala and Ace-Lys-Gly-

Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly, the activation Gibbs energies of the

former hydrolysis would only be about 1.8 kcal/mol higher in energy than that

of the latter one by using the classical Transition State Theory equation. This

small value is the range of the accuracy of the most high-level quantum-

chemical calculations. Therefore, to accomplish this task, we focused our

attention on the energy of the species involved in the most favorable reaction

mechanism for both peptide sequences by performing more sophisticated

single-point energy calculations on the gas phase geometries at the RI-

MP2/def2-TZVPP level of theory (see Table 1). We wish to remark here that

these very demanding calculations were carried out by taking only the two

water molecules directly linked to Pd(II) and the three ones involved in the

reactive process, instead of the fifteen water molecules initially considered. As

can be seen in Table 1, the second step is again the rate-determining one for

both cases, but now the hydrolysis of the Gly~Pro bond in the Gly~Pro-Met

sequence presents a rate-determining energy barrier in solution 0.7 kcal/mol

lower in energy than that of the Gly~Gly bond in the Gly~Gly-Met sequence.

In addition to the observed differences in the free energy barriers for the

cluster models of the Gly~Gly-Met and Gly~Pro-Met systems, it may be

interesting to note that the equilibrium & dynamical properties of the fully

solvated Pd(II)-peptide complexes can also contribute to modulate their

- 197 -

kinetic behavior. For example, the abundance of the prereactive complexes in

the Gly~Gly-Met peptide might be reduced with respect to Gly~Pro-Met due

to a possible equilibrium in aqueous solution connecting the dicoordinated (1-

Gly, reactive) and the tricoordinated (2-Gly, no reactive) structures. Our

approximate free energy calculations indicate that 1-Gly is 1.7 kcal/mol more

stable and thereby would be the predominant form (94% abundance), but the

actual population value could be slightly modified by more accurate energy

calculations. More interestingly, it is the fact that, from the viewpoint of the

hydrolysis reaction mechanism, it is necessary the existence of a chain of

water molecules connecting the hydrolytic water with the Pd-coordinated

water, which protonates the Gly carbonylic oxygen atom (see Scheme 3). We

found that such Pd-OH2···(H2O)···(H2O)nuc···C−Gly association is present in

2.8 % and 7.4% of the MD snapshots during the last 7 ns of the 1-Gly and 1-

Pro MD trajectories, respectively. Of course, the different population of the

water bridges required for the hydrolysis reaction is in consonance with the

larger mobility of the central residues in the 1-Gly system. The free energy of

water bridge formation (∆Gbridge) can be directly calculated from the

probability (P) of bridge formation (∆Gbridge= −RT ln P), and, therefore, an

estimation of the relative population of the water bridge in terms of free

energy means a kinetic effect of about 0.6 kcal/mol favoring the hydrolysis of

the Gly~Pro-Met peptide. By combining this free energy contribution with

the more accurate RI-MP2 energy values mentioned above, the predicted

kinetic preference for the hydrolysis of the Gly~Pro-Met sequence amounts

to ~1.3 kcal/mol. This value compares reasonably well with that of 1.8

kcal/mol obtained from the experimental kinetic constants as previously

- 198 -

indicated.20

Conclusions

A computational study on the structure and the hydrolytic cleavage of the

peptide sequences Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-Ala and

Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly in complex with one

Pd(II) ion confirms that the hydrolytic process starts with an external attack of

a water molecule to a complex in trans conformation of the scissile Gly~Gly

and Gly~Pro peptide bonds as experimentally suggested, but uncovers the

important role played by a water molecule anchored to the Pd atom, which

simultaneously interacts with the carbonyl oxygen atom of the scissile peptide

bond. Besides, the anchorage of Pd forces the peptide segment to adopt a

hairpin shape, thus favoring the cleavage of the second peptide bond upstream

from the anchored Met.

Finally, the present study reveals for the first time the structures involved in

its reaction mechanism. For the two peptide sequences, the most favorable

reaction pathway starts with the formation of a diol intermediate, which

subsequently evolves through the protonation of the amidic nitrogen atom of

the Gly~Gly and Gly~Pro bonds and then, undergoes the cleavage of the C~N

bond. According to the highest theory level employed by us, our results

reproduce well the higher reactivity of the Gly~Pro-Met fragment over the

Gly~Gly-Met one as experimentally found.

- 199 -

Therefore, our theoretical results provide valuable information to get a

better understanding of these hydrolytic processes and could also be of

interest in designing new Pd(II) complexes for the regioselective cleavage of

peptides and proteins.

Acknowledgment. Financial support from the Ministerio de Ciencia e

Innovación of Spain and the European Social Fund (project and grant

CTQ2004-06309) is highly appreciated.

Supporting Information Available. Tables S1-S8: MM parameters not

included in the AMBER force field and charges used in MD simulations for

the complexation modes 1 and 2 between Pd(II) and the synthetic peptides;

Table S9: Averages energies of the complexation modes 1 and 2; Table S10:

B3LYP/6-31G(D) (LANL2DZ for Pd) energy data of the species involved in

the reaction mechanisms investigated in this work; Figure S1: B3LYP/6-

31G(D) (LANL2DZ for Pd) optimized geometries of the complexation modes

between Pd(II) and the small peptide models; Figure S2: Radius of gyration

along the MD simulations.

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- 207 -

Table 1. RI-MP2/def2-TZVPP relative electronic energies in gas phase (∆E),

B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) Gibbs energies of solvation (∆Gsolvation

and ∆∆Gsolvation), and relative Gibbs energies in water solution (∆Gsol) for the

critical structures located along the most favorable reaction mechanisms found

for the Pd(II)-promoted hydrolysis of the sequences Ace-Gly~Gly-Met-Ala-

Nme and Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme by taking into account only the water

molecules directly implied in the reaction coordinate. All the magnitudes are

given in kcal/mol.

Species ∆E ∆Gsolvation ∆∆Gsolvation ∆Gsol

1-Gly 0.0 -44.5 0.0 0.0

TS1A-1Gly 16.3 -42.6 1.9 18.2

I1A-1Gly 6.5 -43.0 1.5 8.0

TS2A-1Gly 23.6 -43.8 0.7 24.3

I2A-1Gly 8.1 -46.3 -1.7 6.4

TS3A-1Gly 13.2 -44.9 -0.4 12.8

PA-1Gly 8.2 -46.2 -1.7 6.5

1-Pro 0.0 -39.4 0.0 0.0

TS1A-1Pro 19.8 -37.5 1.9 21.7

I1A-1Pro 20.0 -38.6 0.8 20.8

TS2A-1Pro 24.8 -40.6 -1.2 23.6

I2A-1Pro 11.2 -41.4 -2.0 9.2

TS3A-1Pro 19.8 -42.3 -2.9 16.9

PA-1Pro -5.9 -41.7 -2.3 -8.2

- 208 -

FIGURE CAPTIONS.

Scheme 1. Binding of Pd(II) ion to the Met side chain and stepwise

coordination of the deprotonated NH group in the peptide backbone upstream

from the anchor. For simplicity, the Pro-Met-peptide sequence is shown.

Scheme 2. Possible hydrolytically active complexation modes

proposed by experimentalists along with the inclusion of the trans

conformation of the binding mode 1. The Gly~Pro-Met case is displayed as

an illustration.

Scheme 3.

Figure 1. Superposition of the most populated representative

structures derived from the clustering analyses of the MD simulations.

Thickness of the models corresponds to the number of snapshots represented

by each model.

Figure 2. Gibbs energy profiles corresponding to the hydrolysis of the

peptide Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme catalyzed by the Pd(II) ion at the

B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) level of theory.

Figure 3. Gibbs energy profiles corresponding to the hydrolysis of the

peptide Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme catalyzed by the Pd(II) ion at the

B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) level of theory.

Figure 4. B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) optimized geometries

- 209 -

of the peptide sequence Ace-Gly~Gly-Met-Ala-Nme catalyzed by Pd(II).

Figure 5. B3LYP/6-31G(d) (LANL2DZ for Pd) optimized geometries

of the peptide sequence Ace-Gly~Pro-Met-Ala-Nme catalyzed by Pd(II).

N

O

HN

O

NH

R

O

HN

SPd

OH2

H2OOH2

ONH

RO

pKa < 2.0−H3O+

Pro-Met-peptide

N

O

N

O

NH

R

O

HN

SPd

OH2

H2OO

NH

RO

Scheme 1.

- 210 -

N

PdS OH2

OH2

O

NN

PdSOH2

O O

N

1 2

OHN

O

O

OHN

OOH H

N

PdS OH2

OH2

O

N

O

NHO

O

cis conformation trans conformation trans conformation

Scheme 2.

N

PdS OH2

O

O

N

OHN

O

O

H H

OH

HO

H

H n=1,2

Scheme 3.

- 211 -

Figure 1.

- 212 -

reaction coordinate

∆Gsol(kcal/mol)

25.3

18.0

29.1

15.115.5

10.1

0.0/0.01-Gly/2-Gly

TS1A-1Gly

I1A-1Gly

TS2A-1Gly

I2A-1GlyTS3A-1Gly

P3A-1GlyI1B-1Gly TS2B-1Gly

P3B-1Gly

TS1B-1Gly44.6

13.314.4

5.6

TS1A-2Gly

39.3

21.5

P1A-2Gly

Figure 2.

reaction coordinate

∆Gsol(kcal/mol)

26.2

19.4

31.6

19.6

8.9

0.01-Pro

TS1A-1Pro

I1A-1Pro

TS2A-1Pro

I2A-1Pro TS3A-1Pro

P3A-1Pro19.6

Figure 3.

- 213 -

1.894

1.971

1.899

1.576

1-Gly

1.6161.011 1.358

1.649 1.730

1.223

1.209

1.447

TS1A-1Gly I1A-1Gly

1.398

1.467

1.751

1.804

1.650

1.591

1.677

1.442

1.379

1.5891.060

1.095

1.499

2.013

1.422

TS2A-1Gly1.614

1.3181.416

1.823

1.649

1.575

1.906

I2A-1Gly

3.014

2.2032.333

1.7161.710

1.234

TS3A-1Gly

1.3851.333

1.256

1.431

Figure 4.

1-Pro

1.334

1.258

1.575

1.819

1.886

1.869

TS1A-1Pro 1.374

1.3581.007

1.6441.343

1.111

1.7051.261

1.174

I1A-1Pro

1.742

1.769

1.657

1.401

1.431

1.473

TS2A-1Pro

1.3501.184

1.197

1.259

1.3931.400

1.910 1.606

1.7281.527

I2A-1Pro

1.638

1.801

1.3221.648

1.5841.850

1.403

TS3A-1Pro

1.980

1.913

1.362 1.277

1.880

1.687

1.507

1.765

Figure 5.

- 214 -

4.7 Modeling Reactions in Molecular Reactors:

Ester Hydrolysis in a β-Cyclodextrin as a

Test Case

Violeta Yeguas, Ramón López, Alexandrine Lambert, Gérald Monard

and Manuel F. Ruíz-López

(enviado para su publicación a J. Chem. Theory & Comput.)

For Review. Confidential - ACS

1

Modeling reactions in molecular reactors: ester

hydrolysis in a β-cyclodextrin as a test case.

Violeta Yeguas,a Ramón López,

a Alexandrine Lambert,

b Gérald Monard

b and Manuel F. Ruiz-López

b*

a Departamento de Química Física y Analítica, Universidad de Oviedo, C/Julián Clavería, 8, 33006

Oviedo, Spain.

b Equipe de Chimie et Biochimie Théoriques, SRSMC, Nancy-University, CNRS, BP 70239, 54506

Vandoeuvre-lès-Nancy, Cedex, France

[email protected]

RECEIVED DATE

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ACS Paragon Plus Environment

Submitted to Journal of Chemical Theory and Computation

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mailto:[email protected]


2

Abstract

Theoretical chemistry calculations have been carried out to investigate the effect of the environment on

a chemical reaction occurring in the interior of a molecular reactor. Specifically, we have considered the

neutral hydrolysis of an ester in the β-cyclodextrin cavity (β-CD), which has been the focus of several

experimental works. Understanding the reactivity changes induced by the environment in going from

bulk water to macromolecular cavities is fundamental in order to develop biomimetic catalysts, a topic

that has attracted considerable attention in the literature because of its potential implications in Green

Chemistry. Two models have been used. The first and simpler one considers the environment as a

polarizable dielectric continuum. In the second one, the discrete nature of the environment is explicitly

taken into account through a combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics (QM/MM)

approach coupled to classical Molecular Dynamics simulations. Experimentally, it has been found that

ester hydrolysis in β-CDs depends on pH. At basic pH the reaction undergoes a strong catalytic effect.

At neutral pH, the reaction is slightly inhibited or accelerated depending on systems. Our calculations

assume neutral pH and show that in order to explain the experimental observations, two reaction

mechanisms, stepwise (involving the formation of a –C(OH)2OR tetrahedral intermediate) or concerted,

have to be considered. In aqueous solution, the stepwise reaction mechanism is clearly the preferred

one. In the β-CD environment, the concerted mechanism is promoted by the medium and depending on

substrates, it could become the most favourable one. Thus, the observed inhibition or acceleration in the

β-CD appears to be directly related to the mechanism in play. This conclusion cannot be derived on the

basis of effective dielectric constant effects. On the contrary, the results highlight the importance of

specific interactions in host-guest recognition: the three transition structures considered exhibit similar

solvation energies in water but significantly different interactions with their environment when

encapsulated in the β-CD cavity.

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3

1. Introduction

The increasing awareness and concern about environmental problems and sustainable growth is

promoting the emergence of green chemistry.1 In this context, the use of safer solvents and more

efficient catalysts occupies a central position. Indeed, most solvents used in “traditional” chemistry are

volatile organic compounds, which are often toxic and present environmental hazards. They represent a

significant part of environmental pollution and waste material. Limiting the use of such solvents

therefore is a central task in green chemistry. Solvent-free reactions open an interesting possibility

though the use of environmentally friendly solvents seems a more general approach and has been much

more explored. Reactions in aqueous media are particularly attractive but this option introduces the

problem of reactants solubility. The difficulty may be overcome by the use of so-called “molecular

vessels” or “molecular reactors”, i.e. macromolecules that are soluble in water and possess a

hydrophobic cavity of nanometric size. In this context, cyclodextrins (CDs) have attracted much

attention in recent years.

CDs are macrocyclic oligosaccharides consisting of D-glucose units linked by α-(1,4) interglucose

bonds. Natural CDs may have six (α-CD), seven (β-CD) or eight (γ-CD) sugar rings, although larger

macrocycles are also known. They have a truncated-cone shape with hydrophilic groups on the exterior

and a hydrophobic central cavity. The secondary hydroxyl groups are located around the wider cone

side while the primary hydroxyl groups are placed around the narrower one. Due to their ability to form

inclusion complexes with a variety of compounds in water,2 the use of CDs as microvessels to perform

chemical reactions is a matter of great interest since the 1960s.3 Many organic reactions have been

carried out in the presence of CDs4 but due to its biological and chemical relevance, esters hydrolysis

has been one of the most studied ones.5-18 Bender et al. investigated the CD-induced hydrolysis of a

variety of phenyl acetates6, 8 and phenyl benzoates7, 9 under alkaline conditions and discovered many

characteristics similar to those for enzymatic processes. In accordance with these and other pioneering

studies, it has been suggested that the neutral or ionized CD and the ester form initially an inclusion

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4

complex. Then, an alkoxide ion from the CD secondary hydroxyl groups attacks the substrate to form a

covalent tetrahedral intermediate, which subsequently decomposes into the acetylated CD and a

phenoxide ion (Scheme 1).7, 9 A rate increase has been observed for phenyl esters reactions (with

respect to processes in bulk solvent) which is in sharp contrast with the inhibition reported for alkyl

benzoates in basic medium.5, 9 The latter has been attributed to a non-productive binding of the

complexed ester in which the carbonyl carbon remains far from the hydroxyl groups of CD or to an

unfavourable partitioning of the tetrahedral intermediate.7

Scheme 1. Suggested mechanism for ester hydrolysis in a CD at alkaline pH.

Posterior experimental studies on the CD-induced hydrolysis of various phenyl trifluoroacetate esters

have shown that the reactivity of these processes can change depending on pH.15-17 For instance, the

hydrolysis of p-X phenyl trifluoroacetates (X=F, Cl, Br) is inhibited by CD at pH 6, but catalyzed in

alkaline solution.15 Interpretation of these findings has been made on the basis of a different

nucleophilic reagent: water at pH < 6 vs the ionized -OH group of the CD in basic conditions. Direct

attack by a free hydroxide ion, or by a water-hydroxide ion complex species (general base catalysis) has

been invoked too.17 Experimental studies of a related reaction, the benzoic anhydride hydrolysis in the

presence of β-CD, have suggested the implication of at least two water molecules at pH between 3 and 6

(wherein a water molecule acts as nucleophile) and at pH 8 (wherein the general base and nucleophilic

catalysis mechanisms should be operating).19 Phenyl substituent6, 8, 11, 12, 14 and chain length effects11, 13,

17 of the substrate on the reactivity of esters hydrolysis mediated by CDs have also been addressed. For

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5

instance, the cleavage of p-nitrophenyl acetate is less efficient than that of m-nitrophenyl acetate due to

a poorer transition state binding.8 Hydrolysis of CF3CF2COOPh and CF3(CF2)2COOPh esters is strongly

inhibited both in acid and basic media while that of CF3(CF2)6COOPh is strongly accelerated.17 The

replacement of the water solvent by mixtures of water with other solvents like dimethyl sulfoxide,

acetonitrile or dimethylformamide, can also change the reaction rate by modifying the binding strength

of the substrate vs that of the transition state with the CD.13 The variation of the stability of the host-

guest complex upon reaching the transition state has also been invoked to explain why phenyl acetates

present a stronger catalysis than phenyl trifluoroacetates.16

Changes in hydrolysis rates have also been reported by varying the CD size.11, 13, 14, 18 A recent

combined experimental and theoretical study on the hydrolysis of various S-phenyl thiobenzoates in the

presence of α-, β- and γ-CDs has revealed that the largest catalytic effect is observed for γ-CD, which is

probably due to hydrogen bond formation between the carboxyl oxygen of the ester with the secondary

hydroxyl group of CD.18

From the theoretical point of view, though much effort has been devoted to study inclusion complexes

of CDs with a variety of compounds, only a few calculations, at empirical or semiempirical levels, have

been done on chemical reactions. Some authors have tried to interpret the experimentally observed rate

accelerations based on Molecular Mechanics16, 20 and Molecular Dynamics calculations18 for CD-ester

complexes and the corresponding acetylated CD derivatives. The semiempirical AM1 method21 and the

empirical valence bond approach,22 have also been used to investigate alkaline hydrolysis and have

provided interesting interpretations based on solvation and binding energy changes. It is also interesting

to note that Molecular Mechanics calculations have been done to investigate the interaction modes

between α-, β-, or γ-CD with several S-phenyl thiobenzoates suggesting that the inclusion of the phenyl

group bound to the carboxylate group is more favourable than that of the phenyl group attached to the

sulphur atom.18

The above-mentioned analyses have been done using classical force-fields and/or simple quantum

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6

mechanical methods and therefore, the approximations assumed for the reaction paths and reaction

energetics are probably too crude. In order to go beyond such qualitative considerations, achieve more

precise interpretations of experimental facts and clarify the role of CD environments, high-level

quantum mechanical calculations combined to statistical simulations are required. Moreover, previous

works have focused on CD catalysis in alkaline media. However, as recently discussed for the

hydrolysis of amides in bulk water,23 preliminary description of neutral hydrolysis mechanisms is an

essential step towards the elucidation of catalytic effects. Both remarks have motivated the present

investigation whose aim is to get a deeper insight into the role of β-CDs on ester hydrolysis considered

as a “chemical environment” rather than as an “active catalyst” and to analyze the differences exhibited

by this environment with respect to bulk water. For this purpose, we report a detailed computational

study, combining Density Functional and Molecular Dynamics methods, on the neutral hydrolysis of

methyl p-nitrobenzoate ester inside an unsubstituted β-CD.

2. Methodology

The hydrolysis of methyl p-nitrobenzoate has been studied in bulk water and within the β-CD

macrocycle. As said above, we assume neutral pH so that the CD molecule is not expected to play an

active role in the reaction nor to form covalent bonds with the reactants. This makes possible modeling

water and CD environments classically using either implicit or explicit models. In the first case, the

environment is described as a polarizable dielectric continuum. Such an approximation is widely used

for solvents but it has been sometimes employed for CDs too (see below). In our explicit model, the

discrete structure of the environment is taken into account using a force-field from Molecular

Mechanics (MM) and statistical averages from Molecular Dynamics (MD) simulations. In both implicit

and explicit models, the chemical system (i.e. the ester and reacting water molecules) is treated using

Quantum Mechanics (QM) approaches. Further details on methods and models are given below. QM

calculations have been carried out with the Gaussian0324 program while the Tinker25 program has been

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used for MM and MD calculations.

Based on literature studies,26-28 two different hydrolysis reaction mechanisms may be envisaged,

concerted or stepwise, and both have been considered here. Moreover, non-assisted or water-assisted

pathways can be postulated, depending on whether a single water molecule or a water dimer does react

with the ester. Some experimental studies on neutral hydrolysis of esters in condensed phase have

concluded to the participation of at least two water molecules,29 and therefore we have assumed water-

assisted hydrolysis in the present work. This choice is also supported by the comparison between

theoretical and experimental data in the case of amides.23 A graphic representation of the reactions

studied is shown in Scheme 2, which also presents the notation used below for relevant chemical

structures.

Scheme 2. Concerted (top) and stepwise (bottom) reaction mechanisms for water-assisted neutral

hydrolysis of methyl p-nitrobenzoate. Notation used in this paper. The reaction is assumed to take place

in bulk water or in the β-CD interior. In the later case, the CD molecule does not form covalent bonds

with the reactants and is not drawn for simplicity.

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Implicit model, the Self-Consistent Reaction Field approach. Since the first applications of continuum

models to the study of reactions in solution30, 31 these models have continuously been developed and

improved32 and nowadays, they represent a standard tool in theoretical chemistry. The solvent is

represented by a dielectric continuum that is polarized by the interaction with the solute’s charge

distribution. The solvent reaction field is included into the solute’s Hamiltonian and one solves the

associated Self-Consistent Reaction Field equations. The use of a similar model to mimic host/guest

interactions in a CD environment has been envisaged. For instance, reported experimental33 and

theoretical34 works have interpreted the modification of the reactivity of the guest in terms of the

effective dielectric constant εeff of the medium surrounding the hydrophobic CD cavity. Values of εeff

have been reported and vary in a wide range owing to the potential presence of solvent molecules in the

cavity, which in turn depends on the difference between the inner diameter of the CD and the guest

size.35 In the case of β-CDs, values between 50 using fluorescence measurements36 and 533 (or even

2.937) have been proposed. In this work, we have chosen an intermediate value εeff = 10, as a

compromise for reported experimental data and based on a preliminary study for the induced dipole

moment of the guest molecule in the host-guest complex (details will be reported in a forthcoming

publication). Bulk water is characterized by its static dielectric constant of 78.39.

The Polarizable Continuum Model (PCM) approach of Tomasi and co-workers38, 39 together with the

integral equation formalism model39, 40 and the united atom Hartree-Fock (UAHF) parametrization41

have been used. Following previous proposals,23, 28, 29 the chemical system is initially composed of the

ester interacting with two explicit water molecules. Gas phase optimizations are first carried out for the

initial complex and for the stationary points along the reaction coordinate using Schlegel’s algorithm.42

The nature of these stationary points has been verified by analytical computations of harmonic

vibrational frequencies. Further geometry relaxation has been done for the solvated systems although it

leads to very small structural modifications. Frequency calculations in solution were attempted but in

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some cases two imaginary frequencies with small absolute value have been obtained (both for minima

and transition structures). This problem seems to be connected with shortcomings in the computational

algorithm for the second energy derivatives in the continuum and therefore we have preferred to use gas

phase frequencies for determining thermal contributions to the free energy. QM calculations have been

made using the hybrid density functional method B3LYP43 and the 6-31G(d) basis set.44

Explicit model, the QM/MM approach. Another more realistic model has been employed to account

for the microscopic structure of the medium. First, MD simulations for the chemical system (ester

reactant R or transition states TSc, TS1 or TS2) in bulk water or in the β-CD cavity have been carried

out using a classical MM force-field and 500 snapshot configurations are saved. For simplicity,

simulations were not carried out for the reaction intermediate I and the product P. Details on these

simulations are given below. For each saved configuration, QM/MM calculations are carried out using

the approach described before.45 The chemical system is described at the Density Functional Theory

(DFT) level. Water molecules within 9 Å from the centre of mass of the chemical system and the β-CD

are treated at the MM level (the force-field is that used in MD simulations). The electrostatic potential

created by the MM molecular environment is incorporated into the solute’s Hamiltonian and a QM

calculation is carried out. The non-electrostatic QM/MM interactions are calculated by a Lennard-Jones

potential; the parameters for the QM system are taken from the classical force-field. Energies are

computed as follows:

E = EQM + EMM + EQM /MM (1)

EQM /MM = Eelec + ELennard−Jones (2)

where EQM and EMM correspond to the QM and MM system energies, respectively, and EQM/MM is the

interaction energy, with:

EQM =<ψ Hoψ > (3)

Eelec =<ψVψ > (4)

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Here, ψ corresponds to the polarized wavefunction of the chemical system and H0 and V hold,

respectively, for the unperturbated Hamiltonian of the chemical system and the electrostatic potential

created by the MM environment. As in the implicit model, DFT calculations have been done at the

B3LYP/6-31G(d) level.

MD simulations have been run in the constant isothermal-isobaric (NPT) ensemble at 298 K and 1

atm with an integration step of 1 fs. The chemical system was placed in a cubic box with a side length of

36.34 Å containing between 1400 and 1600 TIP3P46 water molecules, the exact number depending on

system and environment (bulk water or aqueous β-CD). The SHAKE algorithm47 was used to keep the

water molecules rigid. Periodic boundary conditions with a cutoff of 9 Å both for electrostatic and van

der Waals interactions have been applied. The AMBER force field has been used to describe the β-CD

and the Generalized AMBER one (GAFF) for the guest molecules48 due to the lack of suitable

parameters for the nitrogen and oxygen atoms of the ester nitro group. Atomic charges for β-CD were

chosen according to Bonnet et al,49 while for the guest species, they were obtained from the restrained

electrostatic potential (RESP) model at the HF/6-31G(d) level of theory.50 In the case of transition states,

a flat-welled harmonic potential was used to freeze the relative positions of atoms in the six-member

ring that define the reaction coordinate. The geometry of the ring was taken from calculations using the

implicit model. The initial geometry of the host-guest complexes was obtained by inserting at random

the B3LYP/6-31G(d) optimized guest molecules into the β-CD cavity through the PyMOL program51

followed by MM energy minimization. The trial β-CD structure was taken from the Protein Data Bank.

After an equilibration period of 500 ps, simulations have been carried out for another 500 ps saving

snapshots every 1 ps. Atomic charges for guests and force constants used for TS constraints are

provided as Supporting Information.

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3. Results

The analysis of our results will be done as follows. First, we report the calculations for the hydrolysis

reaction in bulk water using the implicit model. Following the conclusions reached in previous works

for related reactions,23 it can be assumed that the results obtained in this way represent a convenient

approximation for the free energy profiles. Afterwards, we evaluate the interaction energy changes

expected when the reaction takes place in the β-CD environment, instead of bulk water. This issue is

analyzed using both the implicit and explicit models. The discussion will be limited to changes in

interaction energies since the calculation of free energies at the QM/MM level would be too costly.

Nevertheless, changes in interaction energies can be safely used to predict the direction of the medium

effect on the reaction kinetics, which is the major aim of the present investigation.

A. Reaction mechanism in bulk water

Ester hydrolysis reaction mechanisms in water have already been discussed in the literature27, 28 52 and

present common aspects with amide hydrolysis, which has been also the subject of many theoretical

analyses (see,23, 31 and references cited therein). Therefore, only a summary of main results obtained

here is presented below.

Figure 1 displays the obtained free energy profiles for concerted and stepwise reaction mechanisms

and a scheme of the optimized structures. Tables 1S and 2S in the Supporting Information provides

their corresponding Cartesian coordinates and further details on energetics, respectively. Energies are

relative to the ester-water reactant complex R(H2O)2, which is the appropriate choice to reduce

computational errors for entropy contributions.23 In such a complex, the ester forms a hydrogen-bond

(through the carbonyl oxygen atom) with a water dimer (O···H distance 1.876 Å).

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Figure 1. B3LYP/6-31G(d) free energy profiles corresponding to the reaction mechanisms for the

assisted neutral hydrolysis of methyl p-nitrobenzoate in water solution (implicit model) and optimized

geometries of the species. Only the most relevant distances are given (Å).

The concerted route in water has an energy barrier of 39.3 kcal/mol. The corresponding TS TSc

presents an interesting bond pattern. Roughly, the new C-O bond is almost formed (1.578 Å) and a

proton has almost been completely transferred from the nucleophilic to the ancillary water molecule

(1.099 Å). In contrast, the ancillary water molecule has not yet transferred its proton to the leaving -

OCH3 group. In other words, TSc exhibits an important charge separation with a positive charge located

on a hydronium-like unit.

In the first-step of the non-concerted route, leading to the formation of the diol tetrahedral

intermediate I, the energy barrier is 32.3 kcal/mol. In comparison to TSc, at the TS TS1 the formation of

the new C-O bond is just at the beginning (1.683 Å) and protons have been incompletely transferred.

Therefore, the charge separation is smaller in this case. The second step corresponds to the cleavage of

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the ester C-O bond with simultaneous formation of the methanol and p-nitrobenzoic acid moieties

through the TS TS2, which lies 32.0 kcal/mol above the reactant. At this TS, the original C-OMe bond is

practically broken (distance 1.752 Å). Again, the protons are less localized than in TSc.

In summary, according to our results, the neutral ester hydrolysis in bulk water should proceed

through a water-assisted stepwise mechanism involving an activation barrier of the order of 32.3

kcal/mol, which corresponds to a pseudo first-order kinetic constant of 3.2 10-8 s-1 (see reference23 for k

calculation details). These results are in line with recent theoretical investigations on the neutral

hydrolysis of ethyl acetate by Yamabe et al28 (note that these authors considered the effect of adding

further water molecules to the reaction coordinate; although this leads in general to lower activation

enthalpies, the evaluation of the increasing entropic term using the harmonic approximation may

become unrealistic). Our estimated kinetic constant is also in perfect agreement with the experimental

value for phenyl acetate reported by Bowden et al53 (9.0 10-8 s-1 at 27°C).

B. Reaction mechanism in aqueous ββββ-CD

We consider now the reaction in the β-CD cavity. As said above, it is sometimes hypothesized that the

changes in molecular properties in going from bulk water to aqueous β-CD environments can basically

be attributed to a change in the effective dielectric constant of the medium. To check the validity of such

an assumption in the present case, we shall compare the predictions obtained by the implicit and explicit

and QM/MM models.

Let us start by discussing the results obtained using the simple continuum model. The energetics of

the reaction has been recalculated in a medium of dielectric constant 10. For simplicity, we use the

optimized geometries in water (geometry relaxation effects should be marginal). The relative free

energies and the solvation energies in bulk water and aqueous β-CD environments are compared in

Table 1 (further details on energetics in the aqueous β-CD environment are given in Table 3S in the

Supporting Information). In this Table, the electrostatic and polarization solvation terms are defined as:

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E s

el = ψs V ψs (5)

E s

pol = ψs H°ψs − ψo H°ψo (6)

where ψo and ψs correspond, respectively, to the chemical system wave function in gas phase and in the

continuum (with the optimized geometry in the continuum, in both cases). V represents the reaction field

potential and H° the Hamiltonian for the isolated chemical system. As shown, the modification of the

solvation energies by a change of medium is similar for all the species so that globally, the free energy

profile in the β-CD is comparable to that in water. Indeed, activation free energies vary by 0.6 kcal⋅mol-

1 at most, while the reaction free energy changes by -0.4 kcal⋅mol-1. Therefore, using this simple model,

one would predict that the hydrolysis reaction in the β-CD proceeds through the same mechanism and

close activation barrier than the reaction in water. One should note that non-electrostatic contributions to

the activation barriers have been assumed to be the same in β-CD and water, which is not necessarily a

very good approximation. Computation of these terms in the β-CD using the PCM method is not

possible and an ad hoc parameterization would be required. Obviously, this is beyond the objectives of

the present investigation and the QM/MM calculations presented hereafter will allow discussing this

aspect more carefully.

In order to get a more realistic picture of the β-CD effect on the reaction, further calculations have

been performed using the explicit environment model, i.e. the combined QM/MM approach. Since we

are interested in analyzing the differences of reactivity between bulk water and β-CD aqueous solution,

MD simulations and subsequent QM/MM interaction energy calculations have been carried out in these

two media. The reactant here is the ester molecule, not the ester-water complex considered in the

implicit model above. Besides, with the aim of reducing the computational cost, we have not considered

at this theoretical level neither the reaction intermediate I nor the product P.

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Table 1. Relative free energies (∆G) for the studied hydrolysis reaction in water solution and in the β-

cyclodextrin (β-CD) using a simple dielectric continuum model. Electrostatic and polarization energies

of solvation correspond to definitions in equations 5-6. QM calculations at B3LYP/6-31G(d) theory

level. Units in kcal⋅mol-1.

Species ∆G E s

el

E s

pol

water β-CD ∆ water β-CD ∆ water β-CD ∆

R(H2O)

2 0.0 0.0

0.0 -27.8 -23.6 4.2 1.2 0.9

-0.3

TSc 39.3 39.9 0.6 -38.4 -32.6 5.8 2.2 1.6 -0.6

TS1 32.3 32.4 0.1 -28.8 -24.2 4.6 1.5 1.1 -0.4

I 13.1 13.8 0.7 -36.6 -30.6 6.0 2.0 1.4 -0.6

TS2 32.0 32.3 0.3 -31.4 -26.2 5.2 1.7 1.2 -0.5

P(H2O)2 -6.7 -7.1 -0.4 -21.0 -17.8 3.2 0.9 0.7 -0.2

A preliminary question concerns the substrate inclusion mode when incorporated into the β-CD. Two

main possible orientations of the substrate can be postulated named as head-first (H-F) and tail-first (T-

F) (see Scheme 3) depending on whether the nitro substituent of the phenyl group is oriented towards

the wide or the narrow side of the macrocavity. In the present work, we have considered H-F complexes

since preliminary MM calculations have shown that this mode is preferred for the ester reactant (see

details in the Supporting Information, Table 4S) although the H-F and T-F complex formation energies

are close (within 1-2 kcal/mol). Preference for the H-F mode in β-CD inclusion complexes has also

been reported for m- and p-nitrophenyl alkanoates using MM and MD calculations54 and in α-CD

inclusion complexes for several benzoic acids using the AM1 method.55

Total electrostatic and non-electrostatic QM/MM interactions energies between the chemical system

and the medium are summarized in Table 2. As found with the continuum model, among the three TSs,

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TSc exhibits the largest electrostatic term due to its greater charge separation. The van der Waals

interaction energies are stabilizing but are smaller than the electrostatic contributions. They are not quite

different for the different species in a given medium.

Scheme 3. Schematic representation of ester CD inclusion modes.

In going from water to β-CD, the electrostatic energy decreases in absolute value, while the non-

electrostatic energy increases, in consistency with the fact that the medium becomes partially

hydrophobic. The lost in electrostatic stabilization is in all cases overcompensated by the increase in van

der Waals stabilization. Hence, for all systems (reactant or TSs), the total interaction energies are larger

in β-CD than in bulk water.

Let us now discuss how the reaction mechanism and kinetics are modified through this medium

change. To this aim, one has to compare the additional stabilization provided by the β-CD for the

reactant with that for the TSs. In fact, the interaction energy modification for the reactant and two of the

TSs, TSc and TS1, display a similar order of magnitude. It represents about 3-5 kcal/mol for the

electrostatic term, in close agreement with the predictions derived from the continuum method (see

Table 1), and roughly 12-13 kcal/mol for the non-electrostatic one.

The situation is quite different for TS2. This transition structure exhibits a special behavior,

undergoing much more important modifications than the other species: the electrostatic energy lost

under formation of the host-guest complex reaches 13.4 kcal/mol while the gain in van der Waals

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energy amounts -17.3 kcal/mol. The reasons explaining the specificity of TS2 will be discussed below.

On the basis of total interaction energy change, one can attempt to derive some conclusions

concerning the reaction kinetics. One should keep in mind that in bulk water, the TS for the concerted

mechanism TSc lies roughly 7 kcal/mol above the other TSs (Figure 1). Now, the ∆(β-CD – water)

values in Table 2 show that, under encapsulation: a) TS2 is less stabilized than the reactant by ≈4

kcal/mol, and b) TSc is more stabilized than TS2 by ≈7 kcal/mol. In other words, in going from water to

β-CD, one should expect inhibition of the ester hydrolysis process since the activation energy for the

stepwise mechanism increases. However, our results also suggest that acceleration could happen in

certain conditions since the β-CD stabilization of TSc with respect to TS2 is of the order of magnitude of

their energy difference in water. According to this, acceleration of the process would mean that a change

of mechanism (from stepwise in water to concerted in β-CD) is in play. These data provide therefore a

possible explanation of the contrasting experimental observations at neutral pH.

4. Discussion

According to the preceding results, it appears that the simple continuum model is not suitable to model

host-guest interactions and that taken into account the anisotropy of the molecular surrounding (or more

precisely, its microscopic structure) can therefore be fundamental to correctly describe reactions in

molecular reactors such as CDs.

To further investigate the macrocavity role, it is interesting to analyze the computed ∆(β-CD – water)

differences by extracting the contributions that come from the macromolecule or the solvent. Within the

QM/MM approach, this is only possible for the van der Waals component (additive energies) but not for

the electrostatic one (non-additive character). To circumvent this difficulty, and taken into account the

qualitative nature of this analysis, we shall use the MM electrostatic energies instead of the QM/MM

ones. The values are summarized in Table 3. Interestingly, the values for the total MM electrostatic

energy changes are rather close to those predicted with the QM/MM approach in Table 2. The following

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other remarks can be done:

- All the species undergo a noticeable loss of interaction energy with the solvent (both electrostatic

and van der Waals) after encapsulation in CD

- The electrostatic energy loss is particularly high for TS2 (19.2 kcal/mol).

- The host-guest electrostatic interactions do not compensate the loss in guest-solvent interactions;

among the three TSs, TS2 exhibits the lowest host-guest electrostatic interaction (-4.9 kcal/mol).

- In contrast, host-guest van der Waals interactions are large enough to overcompensate the decrease

in guest-solvent interaction.

Table 2. Average electrostatic (Elec) and van der Waals (vdW) interaction energies from QM/MM

calculations for the studied hydrolysis reaction in water solution and in the β-CD using discrete models.

QM calculations at B3LYP/6-31G(d) theory level. Units in kcal⋅mol-1. Standard deviations are given in

parentheses.

water β-CD ∆(β-CD – water)

Elec vdW Tot Elec vdW Tot Elec vdW Tot

R -19.9

(±4.1)

-15.9

(±2.2)

-35.8

(±4.1)

-15.5

(± 4.0)

-28.3

(± 2.2)

-43.7

(± 3.9) 4.4 -12.4 -7.9

TS

c

-48.0

(±6.5)

-12.2

(±3.5)

-60.2

(±5.3)

-45.3

(±6.9 )

-25.4

(± 3.4)

-70.7

(± 6.1) 2.7 -13.2 -10.5

TS

1

-39.8

(±6.0)

-14.2

(±3.2)

-54.0

(±4.8)

-35.2

(±7.9 )

-27.6

(±3.1 )

-62.8

(±6.8 ) 4.6 -13.4 -8.8

TS

2

-44.5

(±6.8)

-12.8

(±3.3)

-57.3

(±5.6)

-31.1

(±6.8 )

-30.1

(± 3.2)

-61.2

(± 5.3) 13.4 -17.3 -3.9

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Table 3. Change in average interaction energies with the environment in going from bulk water to

aqueous β-CD. MM force-field calculations using the same structures than those used for QM/MM

calculations in Table 2. Units in kcal⋅mol-1.

Bulk water → Aqueous β-CD

Electrostatic term van der Waals term

With water With CD Total With water With CD Total

R +7.4 -2.8 +4.6 +9.3 -21.7 -12.4

TS

c

+12.0 -10.8 +1.2 +8.7 -21.9 -13.2

TS

1

+13.5 -8.6 +4.9 +9.5 -22.9 -13.4

TS

2

+19.2 -4.9 +14.3 +6.7 -24.0 -17.3

The most striking result in the above analysis is probably the huge difference of the electrostatic

solvation energy for TS2 when one compares the reaction in bulk water or in the β-CD. Since this

cannot be explained in terms of the effective dielectric constant, one would be tempted to invoke the

modification of the hydrogen-bond network formed by the TS with water molecules in the first

solvation shell. The comparison of radial distributions functions (RDFs) for the three TSs shows

however that things are a bit more complicated. We shall focus here on RDFs for the strongest

hydrogen-bonds, i.e. H(TS)-O(water), where H represents one of the two hydrogen atoms of the reactive

water molecules not directly involved in the reaction coordinate and therefore available for H-bonding

(Ha and Hb in Scheme 2). The RDF curves are shown in Figure 2. They all exhibit a well-defined peak

slightly below 2 Å with a higher intensity for H. When one compares the RDF first peaks in bulk water

and aqueous β-CD, main differences are found for the Ha(TS)-O(water) interaction in TS1 and to a

lower extent for the Hb(TS)-O(water) one in TSc. In both cases, the H atom is more or less involved in

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another hydrogen-bond with hydroxyl groups in the upper CD rim, as confirmed by the corresponding

RDFs. For TS2, instead, no significant differences of the RDF first peaks are observed. Hence, one can

conclude that the two H atoms in the encapsulated TS2 form hydrogen-bonds with solvent water

molecules similar to those formed in the bulk. In fact, the most relevant difference between the TS2

RDF curves concerns their shape beyond the main peak, i.e. in the region 3-6 Å. In particular, the curves

are less intense for TS2 in the β-CD suggesting that an effective desolvation happens beyond the first

shell.

Figure 2. HO radial distributions functions for hydrogen-bonds from MD simulations. O is the oxygen

atom of solvent water molecules. H represents one of the two hydrogen atoms of the reactive water

molecules not directly involved in the reaction coordinate, i.e. Ha (black graph) or Hb (red graph) in

Scheme 2.

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The analysis of the MD trajectory will provide further clarifications. In Figure 3, we represent the

position of the TSs with respect to the center of mass of the macrocycle as a function of time, and in

Figure 4 typical snapshots are drawn. The upper and lower points in Figure 3 represent respectively the

position of the C(carbonyl) and N(nitro) atoms directly attached to the phenyl group. In the case of TSc

and TS1, these atoms occupy a more or less symmetric position with respect to the center of mass of the

cavity. Therefore both the ester and nitro groups are able to interact with water but also with the

hydroxyl groups of the cavity. TS2, instead, occupies the bottom part of the macrocavity. In this case,

the nitro group lies clearly outside the cavity and is quite mobile, while the reactive center is buried in

the cavity. In spite of this position (see snapshot in Figure 4), two water molecules included in the cavity

solvate the reactive center and explain the results for the RDFs discussed above.

Figure 3. Analysis of MD trajectories for the TSs in aqueous β-CD. The points represent the

instantaneous position of C (carbonyl) and N (nitro) atoms directly bonded to the phenyl ring with

respect to the center of mass of the macrocavity. XZ and YZ planes are represented. One arbitrary CD

structure is drawn for clarity.

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Structural differences of the TS−β-CD complexes are probably determined, at least in part, by the

specific 3D arrangement of the guest. In fact, though the three TS geometries seem to be comparable,

they display some noticeable disparities. For example, the relative orientation of the six-membered ring

that define the reaction coordinate with respect to the phenyl ring, as well as the tetrahedral character of

the C(carbonyl) atom (see dihedral angles) are quite different. This is illustrated in Figure 5 for TSc and

TS2.

Figure 4. Typical snapshots from the MD simulations of the TSs in aqueous β-CD. The cavity, the

substrate and some interacting water molecules in the solvation shell are represented.

Figure 5. Typical 3D structures of TSc and TS2 from MD simulation snapshots (angles in degrees).

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5. Conclusions

In this work, we have carried out a theoretical investigation of neutral ester hydrolysis in the presence of

β-CD as a representative case of reactions occurring in chemical reactors. A computational approach

based on the combination of several techniques, MM, MD and QM/MM, has been proposed. The results

demonstrate that the change in chemical environment, from bulk water to the macrocycle, may produce

significant modifications on reaction rates and mechanisms. Part of the predicted effects can be ascribed

to modifications of the effective dielectric constant felt by the chemical system although the analysis of

our calculations also show that the host-guest molecular recognition is responsible for major effects of

the environment. In fact, the interaction in the host-guest complex strongly depends on the spatial

arrangement of the guest, not only on its global polarity and/or polarizability. As a consequence, for the

structures involved in a chemical reaction, the role of the macrocavity can be compared to that played

by the active site of an enzyme.

For the specific reaction studied here (the neutral hydrolysis of p-nitromethylbenzoate), we predict a

rate constant of about 10-8 s-1 in bulk water, very close to other theoretical results and experimental data

for similar systems. The reaction proceeds through a stepwise water-assisted mechanism. In going from

water to β-CD, provided one assumes the same reaction mechanism, slight inhibition is predicted. This

is consistent with most experimental findings for ester hydrolysis at neutral or closely neutral pH.

Nevertheless, acceleration has also been experimentally observed for some esters in similar pH

conditions. Our calculations can account for this fact too by assuming that in those cases there has been

a change in mechanism, from stepwise (in bulk water) to concerted (in the β-CD). Actually, in contrast

to transition structures in the stepwise mechanism (TS1, TS2), the transition structure in the concerted

one (TSc) is substantially more stabilized than the reactant (R) when the systems are transferred from

water to the β-CD cavity. In some instances, this effect could become large enough to make the

activation free energy through the concerted mechanism in the β-CD environment smaller than the

activation free energy for the stepwise mechanism in bulk water. Confirming this reasoning will require

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the calculation of activation free energies in the β-CD environment and this will be envisaged in future

work.

Finally, although traditional implicit models are clearly not well adapted to study this type of

processes, the calculations suggest some directions for adapting them. The Scheme 4 illustrates the case

of a double interface model. Two requisites will be necessary for such a model to work: a) a good

estimation of non-electrostatic effects and 2) explicit treatment of some water molecules that potentially

can enter the hydrophobic phase. Efforts towards this direction have already been made56 although

much work remains to be done.

Scheme 4. Schematic representation of a double interface implicit model to study reactions in molecular

reactors such as cyclodextrins.

Acknowledgements. The authors thank the Spanish Ministerio de Educación y Ciencia (CTQ2004-

06309 and PR2008-0021 projects), the University Henri Poincaré, the Lorraine Region and the French

National Research Agency (project no. ANR-09-BLAN-0180-01) for financial support.

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Supporting Information Description.

Specific force field parameters (atomic charges for guests, force constants used for TS constraints; see

file BETA-CD.rar). Cartesian coordinates of the optimized species in bulk water using the implicit

model (Table 1S). Energetics using the implicit model in bulk water (Table 2S) and in the water-CD

environment (Table 3S). MM data for head-first (H-F) and tail-first (T-F) inclusion modes of the ester

(Table 4S). Complete reference 24. This material is available free of charge via the Internet at

http://pubs.acs.org.

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5 Conclusiones

• El estudio teórico de las reacciones de adición-eliminación de los

hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re con el acetato de fenilo en

diclorometano revela que la ruta mecanística concertada para la adición

del ligando hidroxo al enlace sencillo C-O del éster es el camino de

reacción más favorable en ambos procesos. La mayor reactividad del

complejo de Mo encontrada experimentalmente puede interpretarse en

términos de la interacción detectada en el estado de transición

determinante de la velocidad de la reacción entre uno de los pares de

electrones solitarios del O del grupo fenóxido y los dos orbitales *π de

los dos enlaces C-N del ligando bidentado. El equilibrio conformacional

encontrado en el complejo de Mo es clave para explicar que su reacción

con el éster presente una barrera energética de 2.4 kcal/mol más baja que

la obtenida para el caso del Re en buen acuerdo con los tiempos de

reacción obtenidos experimentalmente.

• Los procesos reactivos de los hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y

Re con la formamida transcurren más favorablemente a través de un

mecanismo de adición-eliminación concertado pero, a la vista de los

valores obtenidos para las barreras energéticas, se requieren períodos de

reacción relativamente largos. La disminución del carácter nucleofílico

del grupo OH en los complejos y el efecto desestabilizador del

disolvente son las principales razones que desfavorecen este tipo de

procesos y que hacen que estos complejos no sean agentes adecuados

para promover la ruptura de enlaces amida acíclicos.

246 CAPÍTULO 5: CONCLUSIONES • La investigación teórica de la reactividad de los hidroxocomplejos

carbonílicos de Mo y Re frente a la 2-azetidinona revela que ambos

procesos transcurren más favorablemente a través de un mecanismo no

concertado cuya barrera energética es 38.0 y 38.8 kcal/mol,

respectivamente. Estos valores son mayores que los encontrados para la

hidrólisis alcalina y menores que los descritos para la hidrólisis neutra.

La presencia del grupo sulfonato unido al N1 del anillo β-lactámico

disminuye la barrera energética en casi 10 kcal/mol. Cuando además está

presente el sustituyente formilamino en la posición C3, entonces la

barrera se reduce en unas 12-13 kcal/mol. Los valores de las barreras

determinantes de la velocidad de la reacción en presencia de ambos

sustituyentes están próximos a valores encontrados para la hidrólisis

alcalina del aztreonam,[253] sugiriendo que ambos complejos podrían

utilizarse como agentes de ruptura efectivos del enlace N1-C2 de las β-

lactamas en condiciones suaves y en medios de baja polaridad.

• El grupo sulfonato desempeña un papel clave en la ruptura del enlace

N1-C2 de las β-lactamas por los complejos de Mo y Re que contienen

ligandos hidroxo terminales debido a que: 1) activa por efecto inductivo

el C carbonílico, haciéndolo más susceptible al ataque; 2) reduce la

basicidad del N1, de tal modo que mejora su capacidad como grupo

saliente y 3) establece interacciones estabilizadoras de tipo donor-

aceptor con el ligando bidentado de los complejos. En menor medida, el

sustituyente formilamino también juega un papel importante en esos

procesos de adición-eliminación al formar un puente de hidrógeno con el

O carbonílico de la amida y al aumentar la electrofilia del C carbonílico

de la amida por efecto inductivo.

• La superficie de energía potencial para la reacción [Re(OH)(CO)3(bipy)]

+ CS2 → [Re(SH)(CO)3(bipy)] + COS es muy compleja y presenta un

gran número de rutas mecanísticas conectadas entre sí. Los caminos de

CAPÍTULO 5: CONCLUSIONES 247

reacción más favorables energéticamente están de acuerdo con la

propuesta mecanística experimental, si bien ésta no consideraba la

complejidad de todos los reagrupamientos moleculares que se ven

involucrados en el proceso reactivo. Nuestros resultados permiten

racionalizar la formación del producto [Re(SH)(CO)3(bipy)],

experimentalmente descrita, así como la obtención del xantatocomplejo

[Re(SC(S)OCH3)(CO)3(bipy)] cuando [Re(OCH3)(CO)3(bipy)]

reacciona con CS2 y la del TpZn-OCH3 (Tp = tris(pirazolil)borato)

cuando el metanol está presente en la reacción de TpZn-OH con CS2.

• Los resultados teóricos obtenidos acerca de la reactividad de los

hidroxocomplejos carbonílicos de Mo y Re sirven de guía para diseñar

otros complejos organometálicos que permitan llevar a cabo procesos de

adición-eliminación con ésteres, amidas u otros electrófilos orgánicos en

condiciones más suaves que las requeridas en medio acuoso neutro o

bien un medio de reacción menos agresivo que la hidrólisis alcalina. La

disminución de la nucleofilia del ligando hidroxo al combinarse con los

fragmentos metálicos y el efecto desestabilizador del disolvente

diclorometano son factores que pueden mermar la viabilidad del

proceso; por otro lado, lograr interacciones estabilizadoras entre grupos

cargados negativamente que formen parte del sustrato y los ligandos

bidentados de los complejos puede facilitar dichos procesos de adición-

eliminación de hidroxocomplejos organometálicos de Mo y Re con

ésteres, amidas u otros electrófilos orgánicos. Un efecto de este tipo

podría esperarse en β-lactamas bicíclicas como las penicilinas o las

cefalosporinas gracias a la localización de un grupo carboxilato

adyacente al grupo amida β-lactámico.

• Los resultados computacionales muestran que el proceso hidrolítico de

las secuencias peptídicas Ace-Ala-Lys-Tyr-Gly~Gly-Met-Ala-Ala-Arg-

Ala y Ace-Lys-Gly-Gly-Ala-Gly~Pro-Met-Ala-Ala-Arg-Gly en

248 CAPÍTULO 5: CONCLUSIONES

presencia de Pd(II) tiene lugar a través del ataque externo de una

molécula de agua sobre el complejo con una disposición trans de los

enlaces Gly∼Gly y Gly∼Pro hidrolizables. En ambas estructuras, el

anclaje del Pd al N y S de la metionina obliga al péptido a adoptar una

conformación de horquilla de tal modo que se establece una interacción

entre una de las moléculas de agua anclada al Pd y el O carbonílico del

enlace peptídico a hidrolizar. Esta disposición estructural es la

responsable de la regioselectividad observada experimentalmente. Por

otra parte, la mayor reactividad de las secuencias que contienen Pro

exhibida experimentalmente proviene no sólo de características

intrínsecas a los sistemas reactivos sino también de efectos cinéticos, tal

y como se desprende de nuestros resultados. La información obtenida

permite comprender de un modo más profundo estos procesos

hidrolíticos y puede ser aprovechada en el diseño de nuevos complejos

de Pd(II) para la ruptura regioselectiva de péptidos y proteínas.

• El estudio de la hidrólisis neutra del p-nitrobenzoato de metilo en

presencia de una β-ciclodextrina no sustituida combinando las

metodologías MM, MD y QM/MM muestra que el cambio en el entorno

químico al pasar de un medio acuoso al macrociclo produce

modificaciones significativas tanto en el mecanismo como en la

velocidad de la reacción. Nuestros resultados indican que el mecanismo

de reacción no concertado que transcurre a través de un intermedio de

reacción tetraédrico es más favorable que el mecanismo de reacción

concertado. Sin embargo, en presencia de β-ciclodextrina, el mecanismo

concertado está favorecido frente al otro por el medio de reacción, de

modo que puede llegar a convertirse en el más favorable, dependiendo

de los sustratos considerados. Así, la inhibición o la aceleración

observada experimentalmente en la hidrólisis neutra de ésteres en

presencia de β-ciclodextrinas puede interpretarse en términos del

CAPÍTULO 5: CONCLUSIONES 249

mecanismo de reacción que opera. Esta conclusión no puede ser

deducida a partir de los efectos de la constante de dieléctrica efectiva.

Por el contrario, nuestros resultados ponen de manifiesto la importancia

de las interacciones específicas en el reconocimiento molecular host-

guest, ya que las tres estructuras de transición consideradas tienen

energías de solvatación similares en agua pero muestran interacciones

significativamente diferentes con el entorno cuando se encuentran en el

interior de la cavidad del macrociclo.

- 250 -

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