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Química Inorgánica Medicinal

Curso de Química Bioinorgánica

Estudia:

■ Compuestos para suplementación de elementos esenciales

■ Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)

■ Compuestos metálicos para diagnosis■ Compuestos con actividades

farmacológicas definidas■ Compuestos para artículos de tocador

Elemento esencial

■ Definición: elemento cuya ausenciao defecto produce disturbios loscuales se revierten una vezincorporados

■ Deficiencia primaria: Fe

■ Deficiencia secundaria: Cu y Zn, Mo y Cu

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Elementos esenciales 1

Retardo de crecimiento, probl. Reproducción

Ni

Anemias, anorexia, retardo del crecimiento

CoAnemiasFe

Defecto en estructura ósea, probl. Reproducción

Mn

Tolerancia a la glucosa, opacidad de córnea, aumento de lípidos en suero

Cr

Retardo en crecimiento, probl. reproducción

VEfecto de su deficienciaElemento

Elementos esenciales 2

Probl. cardíacosMg

Retardos de crecimiento, queratinización deficiente

Mo

Anorexia, hipogonadismo, probl. De crecimiento, dermatitis,

hiperqueratosis, depresión de respuesta inmune

Zn

Anemias, ataxia, probl.óseos, enfermedad de Menkes

CuEfecto de su deficienciaElemento

Suplementación: factores a tener en cuenta

■ Edad■ Velocidad de crecimiento del tejido■ Estado general (situaciones de estrés)■ Actividad de la persona ■ Otros alimentos consumidos en la dieta

Es difícil establecer tablas de ingesta diaria recomendada

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Problemas con la suplementación■ Alimentos de los 5 continentes (humanos

ingieren 8 Kg de suelo en el tiempo de vida)

■ Concentración del elemento vsbiodisponibilidad

■ Aditivos alimentarios:

• Pueden modificar la biodisponibilidad de los elementos traza

• Cómo es posible monitorear la concentración de estos elementos traza para que no ocurran efectos adversos?

Ejemplos de compuestos para la suplementación de elementos esenciales

■ Mg : sales simples, complejos con AA, Mg(L- Hasp)Cl. 3(H2O)

■ Fe :• Fe0(5 µm)

Fe + 5CO = Fe(CO)5(g) = Fe + 5CO• Fe(II) sulfato (con lactosa o fructosa),

gluconato, carbonato, lactato• Fe(III)(acetohidroxamico)3

■ Cu : [Cu(EDTA)], [Cu(His)2]

Estudio de la deficiencia de Cu en la cuenca lechera II

■ En la Cuenca Lechera II se ha constatado una entidad nosológica en vacunos y ovinos llamada “síndrome de crecimiento”

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Síndrome de crecimientoPrincipales manifestaciones:■ anemia muy marcada■ despigmentación del pelaje■ alteraciones óseas■ diarreas persistentes■ pobre ganancia de peso■ inseminación artificial no exitosa■ merma en la producción láctea■ poca resistencia a enfermedades infecciosas

Estudio experimental■ Evaluación de los diferentes establecimientos

con “síndrome de crecimiento” Unidad de muestreo: vacunos hembra raza HolandoCupremias en suero vacuno, por AA

■ Estudio de la efectividad de los complejos Cu-Gly, Cu-Val, Cu-Phe, Cu-Ile y edetato de Ca y Cu, como nutrientesPreparación de inyectables de Cu-aminoácidos en propilenglicol, dosis 100 mg Cu/ 5 mL

■ Análisis de Cu, Mo, P y S en pasturas naturales

Niveles de cupremia inicial (µg/mL)

Cupremia % N°vacas Establecimiento

1 2 3 4 5 6 7 8

Marginala 30 46 1 2 6 0 5 18 11 3

Adecuadob 70 109 22 6 4 18 35 2 9 13

Promedio - - 0.79 0.81 0.56 0.87 0.78 0.53 0.57 0.81

SD - - 0.10 0.21 0.11 0.16 0.16 0.07 0.11 0.42

amarginal: 0.30 < cupremia < 0.60 µg/mL

badecuado: cupremia > 0.60µg/mL

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Cupremias vs días post-inyección

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

0 50 100 150

tiempo (días)

cupr

emia

pro

med

io(u

g/m

L)

Cu(Val)2

Cu(Gly)2.H2O

Cu(Phe)2

control

Análisis de pasturas

■ 90% de las muestras presentaron baja concentración de Cu

■ Baja concentración de Mo en todas las muestras

■ Variación estacional (aumento de Cu en verano)

Estudia:

■ Compuestos para suplementación de elementos esenciales

■ Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)

■ Compuestos metálicos para diagnosis■ Compuestos con actividades

farmacológicas definidas■ Compuestos para artículos de tocador

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Elementos esenciales en exceso

Desórdenes síquicosMgSilicosisSi

Enf. WilsonCuDesórdenes coronariosCo,Ni

Siderosis, hematocromatosis

FeEfecto de su excesoElemento

Quelatoterapias:Antagonistasde metales pesados

Cu, PbPenicilaminaMal de Wilson, AR, Intoxicaciones

CaEdetato disódicoHipercalcemia (metástasisde hueso, arritmias

causadas por glicósidos)

As, Hg, Au, Pb, Sb, Bi, Cu,

Ni, W, Zn

2,3-dimercaptopropanol

(BAL)

Intoxicaciones

FeMesilato de deferoxamina

Intoxicaciones de Fe

MetalesCompuestoUso

Quelatoterapia 2

EDTA

BAL (blando) PENICILAMINA (intermedio)

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Distribución de los iones metálicos

Mn+

Inerte

Mn+ Mn+ en complejosde bajoPM

Mn+ (ac)

Lábil

Especies químicas en humanos

Alb. Compl.bajoPM[Zn(H2O)6]2+

Znα2Macroglobulina(Metalotioneina)

Alb. Compl.bajoPM[Cu(H2O)6]2+

CuCeruloplasmina(Metalotioneina)

Transf. Compl.bajoPM[Fe(H2O)6]3+

FeHemoglobina,Mioglobina(Ferritina)

Lábiles y termodinámicamente

reversible

Especie inerte o termodinámicamente no

reversible

Indice de Movilización en plasma (PMI)

PMI=[especieM]en presenciadel quelante/[especieM] antes del tratamiento

Log[conc. de quelante]

Log

PMI

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Tipos de compuestos

■ Compuestos para suplementación de elementos esenciales

■ Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)

■ Compuestos radiactivos para diagnosis y terapia

■ Compuestos con actividades farmacológicas definidas

■ Compuestos para artículos de tocador

Requerimientos de los agentes radiactivos para uso humano

Pueden ser: pequeñas moléculas orgánicas, macromoléculas (proteína, péptido), molécula inorgánica o alguna combinación de estas

■ No ser pirógeno o contaminante bacteriano■ Emisión γ del radionucleido debe ser entre

80- 300 keV por las limitantes de los equipamientos de escaneo

■ Vida media (algunas horas- pocos días)■ Inertes cinéticamente■ Consideraciones comerciales: de fácil

disponibilidad, fácil de preparar el radionucleido y el radiofármaco

Compuestos metálicos para diagnosis y terapia

■ Elementos radiactivos: 57Co, 67Ga, 123I, 201Tl, 99mTc

■ Detección de tumores, absorbidosselectivamente por células tumorales

■ Alivio de dolor (M-EDTMP)■ Detección de infartos de miocardio o

problemas arteriales ([Tc(CNR)6]+

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Tipos de compuestos

■ Compuestos para suplementación de elementos esenciales

■ Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)

■ Compuestos metálicos para diagnosis■ Compuestos con actividades

farmacológicas definidas

■ Compuestos para artículos de tocador

Compuestos comercializados con actividades farmacológicas definidas

Antiartrítico[Cu(NH(C2H5)2)4(C9H6NO6S2)2]

Cuproxoline

AntiinfecciosoAg- albúminaProteinato de Ag

Astringente y antiácido

Bi5O(OH)9(NO3)4Subnitrato de Bi

AntineoplásicoCis- [Pt(NH3)2Cl2]Cisplatin

Hematínico[Fe(H2O)3(C11H18NO8]Ferrocolinato

AntirreumáticoAuSC(COONa)HCH2COONaMiocrisinaActividadFórmulaNbre comercial

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Compuestos con actividades farmacológicas definidas en etapa de

investigación

Antibacteriano

CardioprotectorAntineoplasicoAntineoplasico

Antibacteriano, antiulceroso

Hipoglicemiante

Actividad complejo

Activo[Cu(sulfacetamida)2(NO3)2]

Inactivo[Mn(1,4,7,10,13-pentaazilciclopentadecano)]Cl2

InactivosTrans-[Ru(im)2Cl4]imHInactivos[Pt(NH3) (NH2C6H11)Cl2]

-[Bi(nta)(H2O)2]InactivosBis(maltolato)oxovanadio

Actividad LCompuesto

Estrategias en la búsqueda de moléculas farmacológicamente

activas

■ Observación exp. de la actividad (accidental o programada) y estudios estructura- actividad (cisplatin)

■ Conocimiento bioquímico del proceso involucrado en una patología (ribonucleótido reductasa)

■ Diseño de nuevos L orgánicos que formen con ciertos metales internos complejos con altas constantes de estabilidad (disulfiran)

Tipos de compuestos

■ Compuestos para suplementación de elementos esenciales

■ Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)

■ Compuestos metálicos para diagnosis■ Compuestos con actividades

farmacológicas definidas

■ Compuestos para artículos de tocador

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Actividad de un antitranspirante a base de Al

Pastas dentríficas■ Dientes: Hidroxiapatita cálcica

Ca10(PO4)6(OH)2

■ Características:• Redes abiertas con alta superficie

específica• Composición no estequiométrica• Desorden cristalino interno• Cristales pequeños• Ca/P ≠ 1.667

Composición

■ Compuestos con Zn (abrasivos y antibacterianos)

■ Compuestos fluorados• NaF• MFP O

HO- P - OH F

OH- + PO3HF- = PO43- + H+ + F-

• Aplicaciones tópicas con SnF2generando Sn3PO4F3

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Estudio de compuestos de Cu con actividad farmacológica

Propiedades generales del Cu

■ Estados de oxidación: +1, +2, (+3)■ La adición de ligandos a [Cu(H2O)6]2+ produce

la sustitución sucesiva de las moléculas de agua

■ Comportamiento cinético de Cu2+: lábil■ Eo’ Cu(II)/Cu(I): altos con respecto a otros

metales de transición■ Clasificación según Pearson: Cu2+

intermedio, Cu+ blando

Cu en el hombre

■ Contenido en el organismo• Complejos quelatos• Conc. libre en plasma: 10-18M• Es ingerido en la dieta diaria• Adulto normal: 1.4- 2.1 mg/ Kg• Niños: aprox. 6 mg/Kg• Organos: higado, cerebro, corazon,

vesicula biliar, bilis, riñon

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Necesidades óptimas de Cu

1.5- 3Adolescentes y adultos (fem.)

1.5- 2.5Adolescentes y adultos (masc.)

1- 27- 10 años

1- 1.54- 6 años

0.4- 13 años

Ingesta recomendada (mg/dia)

Edad

Esquema del metabolismo del Cu

CuL2 (en alimentos)

CuL2+CuL’2+CuL’’2...Ingestión y digestión

Cu(AA)2 + metalotioneinaAbsorción

Circulación sistémica Higado Excreción

metalotioneinaceruloplasmina

Suero o plasma

Tejidos

Ceruloplasmina, Cu-AA, Cu-albumina

bilis

ATP

ADP

Toxicidad del Cu

■ Intoxicaciones agudas: > 15 mg■ Intoxicaciones crónicas:degeneración hepática o

renal■ Exceso de Cu inhibe la síntesis de ATP por acción

sobre los grupos tioles de la ATPasa

Elemento

Especiación

Estado de oxidación

Bioquímica

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Enzimas Cu-dependientes

Prot. o Enzima FunciónLisil oxidasa Cross-linking del colágeno

SOD Dismutacion del O2-

Dopamina β-hidroxilasa Síntesis de norepinefrina

Amino oxidasa Remoción de hormonas(adrenalina)

Ceruloplasmina Oxidación de Fe(II) aFe(III)

Bioquímica del cobre 1

■ Eritropoiesis: ceruloplasmina produce la oxidación del Fe(II) a Fe(III)

■ Oxidación extracelular de aminas biógenas: por ceruloplasmina

■ Reticulación de la elastina y el colágeno: la lisil oxidasa interviene en el proceso de reticualción

■ Biosíntesis de la mielina■ Mantenimiento de la función gustativa

normal

Bioquímica del cobre 2

■ Pigmentación: L- Tyr L- dopa■ Metabolismo lipídico:

hipercolesterolemia en ratas carenciadas en Cu, descenso de HDL

■ Metabolismo glucídico: descenso de tolerancia a la glucosa, descenso en lipogénesis y oxidación de glucosa en carencia de Cu

■ Protección contra los radicales libres: SOD y otras eliminan radicales libres.

tirosinasa

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Reticulación de la elastina y el colágeno

Farmacología del cobre

■ Variedad de procesos bioquímicos donde interviene el cobre

■ Ciertas patologías se asocian a una elevación de cobre en sangre: procesos infecciosos, inflamatorios, fiebre, epilepsia, cánceres, trastornos hormonales, artritis reumatoidea, etc.

■ Se han sintetizado complejos de cobre con actividad farmacológica

Variación de las cupremias con ciertas patologías

■ El aumento de Cu en sangre es el queproduce la enfermedad o es unarespuesta del organismo frente a la misma?

■ Hipótesis de Sorenson: Aumento de Cu en sangre es la consecuencia y no la causa

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Actividades farmacológicas de compuestos de Cu

■ Antiinflamatoria■ Antiulcerosa■ Anticonvulsivante■ Anticancerígena y anticarcinogénica■ Antibacteriana■ Antidiabética■ Radioprotectora■ Síndrome de Menkes

Actividad antiinflamatoria y antiulcerosa

■ Cu-salicilatos, Cu-acetilsalicilatos, Cu-aminoácidos, Cu-penicilamina mayor actividad antiinflamatoria que el L y actividad antiulcerosa

■ Mecanismos:- inducción de la lisil oxidasa- modulación de la síntesis de mediadores de la inflamación- activación de la SOD

Coordinación por carboxilatos

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Actividad anticonvulsivante

■ Complejos de Cu con ácido salicílico, aminoácidos, bases de Schiff, presentan actividad anticonvulsivante pero L no.

■ Complejos de Cu con barbituratos, benzodiacepinas, etc.igual actividad que L

■ La dopamina-β-hidroxilasa (enzima Cu-dependiente) interviene en la síntesis de la norepinefrina

Actividad anticancerígena y anticarcinogénica

■ 15% de drogas anticancerígenasnecesitan iones metálicos para actuar

■ Cu-SODO2 O2

- Eo’= - 0.45VO2

- O22- Eo’=+ 0.98V

-0.45 V < E0’ Cu(II)/Cu(I)< 0.98 V

Actividad anticancerígena y anticarcinogénica

■ Cu-salicilatos: Cu(3,5diisopropilsalicilato)2

■ Cu(Gly-Gly-His), Cu(Gly-His-Lys), Cu-AA

■ Cu-bistiosemicarbazonas(N2S2), 1-10 fenantrolina, etc

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Cu(II)-tiosemicarbazona

monotiosemicarbazona Bis-tiosemicarbazonas

Otras actividades

■ Antidiabéticas■ Radioprotectoras: el 33- 58% de los ratones

pretratados con Cu(3,5- dips)2 antes de 3 a 24 h antes de irradiación de 1000 rad,sobrevivieron. El 100% de los no tratados murieron 18 días después.

■ Mal de Wilson: BAL, EDTA, D- penicilamina, dicloruro de trietilentetramina

■ Síndrome de Menkes:Cu(His)2, Cu- ác. sebásico