bioinorganica i

1A.S.P. 1

Los metales en los sistemas biolgicos

Los metales en los sistemas Los metales en los sistemas biolgicosbiolgicos

Qumica General (QFB)Qumica General (QFB)Qumica General (QFB)

A.S.P. 2

Qumica Bioinorgnica

Qumica Bio-inorgnica?

1828, Sntesis de WohlerCianuro de sodio inorgnico urea orgnica

R. J. P. Williams, Bio-inorganic chemistry: its conceptual evolution, in Coordination Chemistry Reviews,100, 573 (1990); S. J. Lippard, Bioinorganic chemistry: a maturing frontier, Science, 261, 699 (1993).

Qumica orgnica

Bioqumica clsica

2A.S.P. 3

Metales presentes en sistemas biolgicos

A.S.P. 4

Metales presentes en sistemas biolgicos

The Nobel Prize in Chemistry 2003The Royal Swedish Academy of Sciences has decided to award the Nobel Prize in Chemistry for 2003 "for discoveries concerning channels in cell membranes", with one half of the prize to Peter Agre "for the discovery of water channels" and one half of the prize to Roderick MacKinnon "for structural and mechanistic studies of ion channels".

http://www.nobel.se/chemistry/laureates/2003/index.html

3A.S.P. 5

Metales en sistemas biolgicos

Papel del metal en los sistemas biolgicos;; Soporte estructural de un ambiente orgnico; Catlisis, redox o cido- base, de ligantes; Transportadores de carga; Fotorreceptores; Transporte de ligantes,

Para que el metal realice su funcin en el sitio adecuado se necesitan tambin protenas que lleven a cabo el transporte y almacenamiento de metales

A.S.P. 6

La qumica bioinorgnica hoy en da

fsica

Farm

acol

oga

fisiolo

ga

Qumicainorgnica

bioqumica

toxicologa

Qumica bioinorgnica

4A.S.P. 7

Qumica Bioinorgnica

Qumica bio-inorgnica, en su sentido ms amplio, es el estudio de la participacin de cualquier elemento inorgnico (diferente a C, H, N, O, S y P) en los procesos biolgicos.

Qumica bioinorgnica; estudio del elemento inorgnico (freq. Metal) en la macromolcula biolgicaBiomimesis; modelaje de sistemas y procesos biolgicos

9Diseo sinttico de molculas (estructural)9Desarrollo de procesos qumicos (funcional)

A.S.P. 8

Mtodos instrumentales utilizados en qumica bioinorgnicaRadiacin Electromagntica

5A.S.P. 9

4 - 1eV 8000 2000 0.1-0.01 10-4 -10-5 10-6 -10-7

X-Ray UV/vis Infrared

Microwave Radiowave

30000 25000 20000 15000 10000

Wavenumber (cm-1)

2500 3000 3500

Magnetic field (G)

1800 1900 2000 21001400 1500 1600 1700

Wavenumber (cm-1)

Q

0 mm/s

EQ 8960 8980 9000 9020 9040 9060Energy (eV)

pre-edge

edge

near-edge

EXAFS

11 12 13 14 15 16 17Frequency (MHz)

400 500 700 800

351

676568

530

476

407

Raman Shift (cm-1)

x1/3

Gamma

EPR ENDOR

NMR

IR

Raman

ABS

MCD

CD

XAS

EXAFS

Mss-bauer

14000

Mtodos instrumentales utilizados en qumica bioinorgnicaTcnicas Espectroscpicas

A.S.P. 10

Informacin obtenida de diversas tcnicas espectroscpicas

Nicolai Lehnert, Serena DeBeer George and Edward I Solomon, Recent advances in bioinorganic spectroscopy, Current Opinion in Chemical Biology 5, 176, 2001,

E. I. Solomon, et al, Chemical Reviews, 104 (2), 2004.

6A.S.P. 11

Estructura de Cobre A

Cu-Cu; Cu-S; Cu-Ndistances; metal coordination numbers

A.S.P. 12

Qumica Bioinorgnica

Qumica Bio-inorgnica de:a) Metales alcalinos y alcalinoterreos (Na, K, Ca y Mg)b) Complejos con hierro (hemo y no hemo)c) Complejos con cobalto (cobalaminas)d) Complejos con magnesio (clorofila)e) Complejos de zinc (dedos de zinc)f) Proteinas con cobreg) Otros metales de nteres biolgicoh) biomineralizacin

7A.S.P. 13

VI

V

IV

III

II

I

Tipo

nter conversin de ismeros, p.e formas pticas (racemasas)Isomerasa

Adicin o remocin de un grupo, pe. H2O (Hidrotasas)Liasa

Amplia variedad de reacciones de oxido - reduccinOxido reductasa

Formacin de enlace asociado a ruptura de ATPLigasa

Hidrlisis, p.e enlace peptdico (peptdasas y proteasas), esteres fosfato (fosftasas)

Hidrolasa

Transferencia de grupos funcionales de un sustrato a otro, pe. Kinasa, las cuales ayudan en la transferencia de un grupo fsforil entre ADP y ATP

Transferasa

Reaccin catalizada

P. C. Wilkins, ref. 8, pag 27.

Tipos de metalo-enzimas

A.S.P. 14

Qu es qumica de coordinacin?

Metal o Catin Metlico

+ Ligante (neutro o anin)

Complejo o Compuesto de Coordinacin

8A.S.P. 15

Z + :L Zn Ln

Electroaceptor Electrodonador

Enlace covalente coordinado

Enlazamiento: Z : L o Z L- +

(cido de Lewis) (Base de Lewis)

A.S.P. 16

cido + :Base Aducto (Lewis)

Mn+ + 6 :L-x


Numero de coordinacin (NC); nmero de tomos donadores (ligantes) directamente enlazados al tomo central

Mn+ + 5 :L -x

Mn+ + 4 :L -x

[M(L)6](n-x)+

[M(L)5](n-x)+

[M(L)4](n-x)+

9A.S.P. 17

Mn+ + 6 :L M : LL :

L

L

: L

L :. .

. .

LL

L

L

L

L

Arreglo octadrico


Arreglo geomtrico de los ligantes alrededor del tomo central

A.S.P. 18

Mn+ + 4 :L tetradrico

Otras geometras presentes

Mn+ + 5 :L

L

ML L

L

L

MLL L

L

ML

L

L

Lcuadrado plano

bipirmide trigonal

pirmide con base cuadrada

L

ML

L

L

L

10

A.S.P. 19

Teora cido base duros y blandos (ABDB) de Pearson

Basada en la definicin cido -Base de Lewis

Duro; especies de carga (positiva) alta y tamao pequeo

Blando; especie de carga (positiva) pequea y/ tamao grandecido

Dura; especies de carga (negativa) pequea y tamao pequeo

Blanda; especie de carga (negativa) alta y/ tamao grandeBase

Interaccin cido- base favorableDuro duro Inica

Blando - blando covalente

A.S.P. 20

Radio atmico y inico (propiedades peridicas)

9Dentro de un mismo periodo, el radio atmico disminuye conforme el numero atmico aumenta.

Los radios atmicos de los elementos del segundo periodo siguen la siguiente tendencia:

Li > Be > B > C > N > O > F

11

A.S.P. 21

Radio inico (propiedades peridicas)

El radio de un in positivo es menor que el del tomo neutro, el cual a su vez es mas chico que el de la especie con carga negativa (anin). As, el tamao de los tomos tienen el siguiente orden :

S2- > Cl- > Ar > K+ > Ca2+ > Al3+ > Ti4+

bases de Lewis cidos de LewisBlandos DurosBlandos Duros

A.S.P. 22

CN-, CO, S-2, RSH y R2S(incluye cis y met), I-

Cu+, Ag+, Pt+2, Cd+2, Hg+, Hg+2Blando

Donadores tipo NFe+2, Co+2, Ni+2,

Cu+2, Zn+2Intermedio

O en H2O, OH-, OR-, O-2, NO3-, CO3-, PO4-3, RCO2-, etc.

H+, Na+, K+, Ca+2, Mg+2, Fe+3, Mn+3Duro

basecidotipo

Clasificacin de cidos y bases duros y blandos

Interaccin cido- basefavorable

Duro duro Inica

Blando - blando covalente

12

A.S.P. 23

N

OS

N

O

O

O

N

O

O

O

N

O

N

O

NN

N

N

O

O

N N

O

O

O

N

O

N

O

N

N N

O

N

O

N

O

N

OS

N

O

N

O

NO

O

N

O O

N

O

ON

O

N

O

N

[Cys]

[Glu][Asp]

[Ala] [Arg] [Asn] [Asp]

[Gly] [His] [Ile]

[Leu] [Lys] [Met] [Phe] [Pro]

[Ser] [Thr] [Trp] [Tyr] [Val]

Ligantes naturales; aminocidos (protenas)

A.S.P. 24

N N

N N

O

NN

N

O

N

N

N

O

O

N

N

O

O

N N

N N

N

N

N

O

O

N N

N N

O

O

O

OP

OO

O

O

N N

N N

N

OOP

OO

O

OOP

OO

N

Guanina (G)

Citosina (C)

Tiamina (T)

Uracilo (U)

Adenina (A)

enlace fosfodiester

Ligantes naturales; purinas y pirimidinas, bases nitrogenadas (DNA)

13

A.S.P. 25

O

O PO

OO P

O

O

PO

O

NO

N

N

OON

N

O

N

N

NO

N

O

NOO

O

Adenosintrifosfato

[ATP]

- 4

Guanosina

Ligantes naturales; otras bases

A.S.P. 26

N

N

H N

N

H N

N

N

N

M

complejo metal - porfinaporfina

2.04 A

Ligantes naturales; macrociclos

El anillo de porfina puede ajustar su cavidad para que entren ines desde 1.92 a 2.07

14

A.S.P. 27

Modos de enlace metal cadena lateral

CH2C

OO

HH2N

O

O

CH2C

OO

HH2N

O

O

CH2C

OO

HH2N

O

O

CH2CH

H2NO

O

O

asp-M

M

asp-M

M

asp-M2

MM

tyr-M

M

O - donador

Los ligantes se pueden coordinar al metal de diversas formas, esdecir pueden actuar como ligantes monodentado, bidentado o grupos puente.

A.S.P. 28

Modos de enlace metal cadena lateral

ON N

N N

O

O

O

OP

O

O

N

OM

M

M

M

p.e Pt (II) y Cu(II)

15

A.S.P. 29

Complejos con hierro

Es el metal de transicin mas abundante en el organismo (4-2 6.1 g por 70 Kg de peso corporal).

Es el metal de transicin mas abundante en el organismo (4-2 6.1 g por 70 Kg de peso corporal).

No obstante la gran cantidad de hierro que presente en el organismo, la mayor parte de l se recicla requiriendo de 0.5 1.5 mg de hierro en la ingesta diaria y su contenido es variable, p.e. En la medula sea se estima una concentracin de 20 25 mg / da para la sntesis de Hb.

El hierro en el organismo esta distribuido de la siguiente manera:

Hemoglobina (transporte de oxigeno) 65%

Ferritina (almacenamiento de hierro) 30%

Mioglobina (almacenamiento de oxigeno) 4%

Transferrina (transporte de hierro) 0.12 %

Diversas protenas hemo y no hemo < 1%

A.S.P. 30


El hierro presenta estados de oxidacin desde I hasta +VI, sin embargo los estados de oxidacin relevantes en medios biolgicos son el Fe (II) y el Fe(III).

En solucin acuosa, el hierro (II) es oxidado fcilmente por el oxigeno disuelto

[Fe(H2O)6]3+ + e- [Fe(H2O)6]2+ E Fe (III) / Fe(II) = 771 mV1/2 O2 + 2 H+ + 2 e- H2O E (ac) = 1229 mV

16

A.S.P. 31

El hierro (II) presenta las siguientes caractersticas:Es un sistema d6Es un cido de Lewis intermedioEs paramagntico, 4 e- desapareados (4.9 5.5 MB)Sus sales son mas solubles que las de Fe(III)Se oxida fcilmente en presencia de oxgenoForma complejos, normalmente octadricos y de alto espnLa hidrlisis del acuo- complejo prcticamente no se realiza


M : LL :

L

L

: L

L :. .

. .

[Fe(H2O)6]2+ + H2O [Fe(OH)(H2O)5]+ + H3O+ K h = 3.16 x 10-9

Cabe destacar que los complejos formados con Fe(II) son menos estables que los de Fe(III) as como su alta afinidadpor ligantes nitrogenados (cidos intermedios)

A.S.P. 32


M : LL :

L

L

: L

L :. .

. .

El hierro (III) presenta las siguientes caractersticas:Es un sistema d5Es un cido de Lewis duroEs paramagntico, 5 e- desapareados (5.92 MB)Sus sales son menos solubles que las de Fe(III)Forma complejos, normalmente octadricos y de alto espnSu acuo- complejo sufre reacciones de hidrlisis

[Fe(H2O)6]3+ + H2O [Fe(OH)3] + H3O+ K ps = 2 x 10-39

En general, Fe(III) forma complejos ms estables que Fe(II) as tambin es ms afn a ligantes oxigenados (cidos duros) que a ligantes N-donadores

17

A.S.P. 33

Las funciones biologicas mas conocidas de las proteinas con hierro son:

9 Transporte y almacenamiento de oxgeno9 Procesos de transferencia de electrones9 Activacin de di-oxgeno y di-nitrgenoGrupos de protenas con hierro:

1. Tipo hemo; Protenas con un complejo hierro-porfirina

2. Tipo no hemo

a) Cmulos Fe-S

b) Protenas con ligantes simples (carboxilato)


A.S.P. 34

Transporte y almacenamiento de hierro

Para que el hierro contribuya a las propiedades biolgicas de laprotenas debe haber mecanismos que lo lleven a sus diversos sitios de accin.

Protenas que permitan el fcil acceso y transportacin de hierro. Adems eviten la reaccin con oxgeno que generara especies peligrosas para el organismo (perxidos y radicales sper-oxido).

9Sideroforos (microorganismos aerobios);

Hidroxixamatos

Catecolatos

9Transferrinas (mamferos);ferritinas

hemosiderina

18

A.S.P. 35

Transporte de di-oxgeno

Para que el di-oxigeno reaccione con la glucosa para generar energa que los organismos utilizaran en su funcionamiento debe haber unmecanismo que transporte el di-oxgeno a los lugares donde se lleva a cabo la siguiente reaccin.

9Hemoglobina9Hemocianina (artrpodos y moluscos, Cu)9Hemeritrina (algunos invertebrados marinos)

6 O2 + glucosa (C6H12O6) 6 CO2 + 6 H2O +

A.S.P. 36

N

NN

N

M

N

NN

N

H HN

H

porfina (por)

2-

metaloporfina

pirrol

Porfirina = porfina con sustituyentes

Metaloporfirinas

19

A.S.P. 37

1. Hemoglobina transporte de O2 (animal)2. Mioglobina almacenamiento de O2 (animal)3. Citocromos transferencia de electrones

(animal, bacterias, plantas)4. Oxigenasas reacciones de oxigenacin con O25. Oxidasas reduccin de O2 a O2-, O22-, O2-6. Peroxdasas reacciones de oxidacin con H2O27. Catalasas desproporcin de H2O2 en H2O y O2

Hemoproteinas

A.S.P. 38

1. Transporte de O2 del pulmn a la mioglobina en los msculos

2. Transporte del CO2 producido por la oxidacin metablica de la glucosa en el msculo al pulmn

N

NN

N

Me

CH=CH2 Me

CH=CH2

Me

CH2CH2CO2HHO2CCH2CH2

Me

Fe

grupo hemo

Hemoglobina

20

A.S.P. 39

Desoxihemoglobina + O2 Oxihemoglobina

Fe

N

NN

N

N

N

H protena

FeN

NN

N

N

N

H protena

OOdesoxihemoglobina

+ O2

- O2

oxihemoglobina

Hys-93

La facilidad de oxigenacin se ve afectada por el pH (efecto Bohr, pH opt = 6.2), CO2, 2, 3-D-difosfoglocerato (DGP) y Cl-

PDB: 4HHB

A.S.P. 40

Hemoglobina = Fe2+ + protoporfirina + globina

Estructura de la hemoglobina

PM= 64.5 Kda

Formada por 4 sub-unidades (1,2, 1 y 2) , c/u conteniene un grupo hemo, de 141() y 146 () residuos de aa.

21

A.S.P. 41

1. Protege al Fe2+ de la oxidacin a Fe3+ (rodea el grupo hemo). Hemo sin protena se oxida a la hematina (Fe3+)

2. Es hidroflica en su parte exterior solubilidad en H2O.

3. Apoya a la coordinacin de las molculas de O2 a los 4 grupos hemo se distorsiona cuando se adiciona al primer grupo hemo y abre las bolsas con los dems grupos hemo.

4. Algo similar sucede en el msculo alta concentracin de CO2 estimula la separacin de O2 de los grupos hemo.

Funciones de la Globina (protena)

A.S.P. 42

Se coordinan ms fuertemente al grupo hemo que O2.

FeN

NN

N

N

N

H protena

CO

Toxicidad de CN-, CO, PF3:

22

A.S.P. 43

Proteina binuclear de hierro

Hemeroritrina

Desoxihemeritrina

(PDB; 1HMD)

FeO

OFe

CH2

OOCH2

O

H

FeO

OFe

CH2

OOCH2

O

HO

O

+ O2

- O2

II II III III

PM= 13.5 Kda

Formada por 8 sub-unidades identicas, c/u contiene 2 tomos de hierro rodeados por cuatro cadenas proteicas.

A.S.P. 44

Almacenamiento de di-oxgeno

9Mioglobina: es una metalo-protena que sirve para almacenar el di-oxgeno en los tejidos musculares de los vertebrados pero tambin facilita la difusin del oxgeno a las mitocondrias con el objeto de alimentar la cadena respiratoria

9Miohemeritrina (algunos invertebrados marinos)desoximioglobinadesoximioglobinaoximioglobinaoximioglobina

Las formas oxi- y desoxi-Mb contienen Fe (II) en tanto la forma meta- contiene Fe(III) y no es capaz de liberar di -oxgeno.Las formas oxi- y desoxi-Mb contienen Fe (II) en tanto la forma meta- contiene Fe(III) y no es capaz de liberar di -oxgeno.

23

A.S.P. 45

Procesos de transferencia de electrones

El sitio activo de la enzima. a, Tyr-217 yHis-282 se unen a sulfato, un inhibidor de la actividad enzimtica. b, A esquema de reaccin mnima. La estructura I representa el hemo cataltico 1 en el estado oxidado, con nitrito enlazado. En la estructura II el hierro es reducido y se forma NO. La estructura III muestra la intermediario de hidroxilamina, y en el paso final el amonio es formado (estructura IV) y entonces es desalojado como un cation amonio

P. H. Kroneck, et al, Nature, 400(6743), 476-80 (1999)

A.S.P. 46

Protenas Fe-S

1. Rubridoxinas transferencia de electrones (bacterias)2. Ferredoxinas transferencia de electrones (animal,

bacteria, planta)

3. Nitrogenasas reduccin de N2 a NH3 (planta ybacterias)

Protenas con hierro sin otros ligantes

Transferrinas transporte de Fe (animal) Ferritinas almacenamiento de Fe (animal, planta,

bacteria)

protenas con hierro tipo no hemo:

24

A.S.P. 47

Los cmulos Fe-S participan en la reduccin de N2 del aire a NH3, fijacin de N2 o asimilacin de N2, con formacin adicional de H2.Este proceso se realiza por bacterias, las cuales viven en las raices de las

leguminosas, p.e. frijol, etc.

Funciones de las nitrogenasas, Cmulos Fe-S

La fotosntesis (asimilacin de CO2) y la fijacin de N2 son los procesos biolgicos ms elementales para la vida en la tierra.

h + NH3 + H2O + CO2 azucares + aminocidos + c. Nucleicos + O2(fitoesqueleto) (protenas) (DNA)

A.S.P. 48

Proceso energtico en las nitrogenasas

metalo-enzimas que catalizan la siguiente reaccin:

La molcula N2 es una de los mas estables en la naturaleza. Las Nitrogenasas rompe este enlace bajo condiciones ambientales lo cual es de gran inters en la industria, agricultura y en estudios de ciencia bsica.

N2 (g) + 3 H2 (g) 2NH3(g)>400oC, >100 bar

Cat MOxIndustrial

N2 + 8 H+ + 8 e- 2 NH3 + H2

16 ATP4- + 16 H2O

16 ADP3- + 16 H2PO4-

Probables intermediarios:

N2 N2H2 N2H4 2 NH3

Biolgico

25

A.S.P. 49

cmulos [2Fe-2S] los dos tomos de hierro estn puenteados por dos tomos de azufre inorgnicoy ligado a cuatro cisteinasdel la cadena poli pptica

cmulos [2Fe-2S] los dos tomos de hierro estn puenteados por dos tomos de azufre inorgnicoy ligado a cuatro cisteinasdel la cadena poli pptica

cmulos [4Fe-4S] los cuatros tomos de hierro estn unidos a cuatro cisteinas y forman una estructura cbica con los cuatro tomos de azufre inorgnico.

cmulos [4Fe-4S] los cuatros tomos de hierro estn unidos a cuatro cisteinas y forman una estructura cbica con los cuatro tomos de azufre inorgnico.

Cmulos [3Fe-4S] un tomo de hierro del cmulo [4Fe-4S] esta ausente.

Cmulos [3Fe-4S] un tomo de hierro del cmulo [4Fe-4S] esta ausente.

Ferredoxinas

Protenas solubles hierro- azufre cidas, de bajo peso molecular, transportadoras de cmulos hierro azufre en la cual el hierro esta parcialmente coordinado por azufre (NC 4, td).Los cmulos hierro azufre;facilitan la transferencia electrnica (oxido reduccin)contribuyen a funciones catalticas.

En muchas sistemas, el hierro esta enlazado a azufre (s) de residuos de cisteina de la cadena polipeptdica y tambin a azufre inorgnico en los cmulos de hierro.

A.S.P. 50

Fe-Mo nitrogenasa = fierroprotena + fierromolibdenoprotena

FeS

Fe S

S Fe

Fe

S

S

Fe

Scis

OSer

S

Scis

cis

cis

S Fe

Fe S

S

FeS

Scis

Scis

hierroprotena = responsable para la transferencia de un electrn haca la fierromolibdenoprotena.

Funcin de las nitrogenasas

26

A.S.P. 51

Fe-Mo nitrogenasa = fierroprotena + fierromolibdenoprotena

Fe S

S Fe

FeS

FeSCys S

S

MoS

SFe

Fe S

Fe

O

S

O

N

O

CH2COO-CH2CH2COO-

His(R) homocitrate

hierromolibdenoprotena = responsable de la reduccin del N2 (tambin conocida como cofactor FeMo o FeMo-co)

Funcin de las nitrogenasas

J.B. Howard, D.C. Rees, Chem. Rev. 96 (1996) 2965; S.M. Mayer, D.M. Lawson, C.A. Gormal, S.M. Roe, B.E. Smith, J. Mol. Biol. 292 (1999) 871; F. Barriere, Coordination Chemistry Reviews, 236,71 (2003).

A.S.P. 52

Ferritinas

Sistemas hierro -carboxilato

27

A.S.P. 53

Complejos con cobalto

El cobalto presente en el organismo esta presente principalmente como cobalaminas

A.S.P. 54

N

NN

N

R'

R'' Me

R''

Me

R''adenosilo

R'

Me

Me R'

MeMe

Me

CoN

NN

NH

adenosilcobalamina

III R' = CH2ONH2R'' = CH2CH2CONH2

corina

Complejos con cobalto (cobalamina)

Adenosilcobalamina = corina + grupo adenosilo

28

A.S.P. 55

N

N

Me

Me

O

OP

O

CoN

NN

N

R'R'' Me

R''

MeR''

R'

Me

Me R'

MeMe

Me

R

HOCH2

CH2

CH2

NH

CH2CH

O

OMe

H

O

OH

R = CN-

vitamina B12

1. El grupo R se puede sustituir por otros grupos orgnicos, p.e. Me, o molculas inorgnicas, p.e. H2O (aguacobalamina),

2. Acuocobalamina ayuda en el caso de intoxicaciones con CN-

3. Con grupos R orgnicos cobalaminas se pueden reducir: CoIII CoII CoI

agente reductor fuerte4. Catlisis de rearreglos, p.e.

Isomerizacin del cido glutmico


A.S.P. 56

1. Participa en la formacin de los eritrocitos en la mdula.

2. Participa en la conduccin de impulsos nerviosos.

3. Influencia en el proceso de crecimiento

Cobalaminas no se pueden sintetizar por el hombre parte de la alimentacin ( 0.1 g diarios, p.e. vitamina B12). Problema para vegetarianos: no hay cobalaminas en plantas

Deficiencia de cobalaminas se expresa por nerviosismo, disturbio de sentimientos y parlisis


N

N

Me

Me

O

OP

O

CoN

NN

N

R'R'' Me

R''

MeR''

R'

Me

Me R'

MeMe

Me

R

HOCH2

CH2

CH2

NH

CH2CH

O

OMe

H

O

OH

R = CN-

vitamina B12

29

A.S.P. 57

Complejos con magnesio

A.S.P. 58

Funciones de la clorofila:1. Participa en el proceso de fotosntesis (asimilacin de

CO2), M. Calvin, premio Nobel de qumica 19612. Provee energa a travs de la absorcin de luz (energa

electromagntica) excitacin * ( = 680-700 nm).Esta energa se transforma posteriormente en energa qumica

(ATP, NADP).

N

NN

N

Me

CH=CH2 Me

Et

Me

RO2CCH2CH2

Me

OMeO2C

Mg

N

NN

NHH

clorofila a

clorina = 7,8-dihidroporfina

7

8

Complejos con magnesio (clorofila)

30

A.S.P. 59

Complejos de Zinc

Segundo elemento metlico mas abundante en el organismo despus de hierro (2g por 70 Kg de peso corporal) y se requieren de 10 20 mg de zinc en la ingesta diaria

A pH fisiolgico esta presente como [Zn(H2O)6]2+;9Diamagntico9Incoloro9d10 (No tiene efecto de campo cristalino)9cido de Lewis (p/hidrlisis)

Forma enlaces cinticamente inertes (histidina) a diferencia de Mg2+, Mn2+ HS, Fe2+ o Co2+No es activo a reacciones redox (transferencia electrnica)Es capaz de hidrolizar molculas de aguaprefiere numero de coordinacin bajo (4 o 5), no impone una restriccin en la geometra para catlisis enzimtico

A.S.P. 60

Complejos de zinc

Otras funciones:9Fijacin estructural de conformacin de protenas,9Estabilizacin de insulina,9Estabilizacin de complejos hormona-receptor9Factores de regulacin de la trascripcin (dedos de zinc)

Uso para desordenes del crecimiento humano(Interaccin entre Zn y las hormonas del crecimiento)

transferencia de informacin gentica

Hay mas de 300 protenas diferentes de Zinc que catalizan la conversin metablica de protenas, cidos nucleicos, lpidos, precursores de porfirinas, entre otros importantes compuestos bio-orgnicos.

31

A.S.P. 61

Complejos de Zinc

Zn intestino

[Zn-Alb]

Tejidos perifricos

msculo

huesoHgado

Zn

funcionesReserva dinmica

Zn [Zn-2-MG]Alb; albumina2-MG;macroglobulina

A.S.P. 62

Complejos de zinc

I

III

III

III

III

tipo

Funcin estructural2 Cys, 2 HysFactor de trascripcin

Desproporcin de O-22 Hys, 1 2-Hys, 1 AspSuperoxido dismutasa (SOD)

Hidrlisis de esteres fosfato (pHopt=8)

2 Hys, 1 2-Asp, 1 H20Alcalin-fosfatasa

Hidrlisis del C-terminal

2 Hys, 1 2-Glu, 1 H20Carboxipeptidasa A

Oxidacin de alcoholes 1ros y 2rios va NAD+

2 Cys, 1 Hys, 1 H20Alcohol deshidrogenasa(ADH)

hidrlisis2 Hys, 1 2-Glu, 1 H20termolisina

hidrlisis3 Hys, 1 H20carboanhidrasa

funcinligantesprotena

Existen protenas de zinc en los 6 tipos de metalo-enzimas

32

A.S.P. 63

Los dedos de zinc

Las proteinas conocidas como los dedos de Zinc son las proteinas mas abundantes en genomas de eucariontes. Sus funciones son extraordinariamente diversas e incluyen reconocimiento del DNA, empacamiento del RNA, activacin de la transcripcin, regulacin de la apoptosis, plegado y ensamble de protenas y lpidos inding.

Las estructuras de los dedos de Zinc son tan diversas como sus funciones. Desde que la estructura de un dedo de zinc simple fue reportado en 1989*, diversas estructuras han sido reportadas recientemente mostrando nuevos dominios y nuevas topologias, dando informacion importante sobre la relacion estructura - funcin.

Estos nuevos estudios estructurales sobre ambientes que contienen el clasico ambiente de Cys2His2 en los dedos de zinc han dado nuevas guias sobre el mecanismo de union al DNA asi como un mejor entendimiento de su funcion en la regulacin de la transcripcin.

* Lee MS, Gippert GP, Soman KV, Case DA, Wright PE: Three-dimensional solution structure of a single zincfinger DNA-binding domain. Science, 245, 635-637, 1989.

A.S.P. 64

Cobre y las proteinas con cobre

Segundo elemento metlico con mas funciones bioqumicas en el organismo despus de hierro debido posiblemente a su reciente incorporacin al metabolismo de los seres vivos

Segundo elemento metlico con mas funciones bioqumicas en el organismo despus de hierro debido posiblemente a su reciente incorporacin al metabolismo de los seres vivos

Un adulto sano contiene en promedio 110 mg y se requieren de 2 mg de cobre en la ingesta diaria

En el organismo, el cobre esta presente principalmente en el sistema seo (46 mg), en los msculos (26 mg), en el hgado (10 mg), el cerebro (9 mg), la sangre (6 mg), los riones (3 mg) y el corazn (1.5 mg).

33

A.S.P. 65

cobre y las proteinas con cobre

A pH fisiolgico esta presente como Cu(I) el cual es un cido de Lewis blando, diamagntico, incoloro, no tiene efecto de campo cristalino (d10) y presenta nmeros de coordinacin bajos (2, 3 y 4)

En medios biolgicos, el cobre esta presente como Cu (I) y Cu(II)

La estabilidad relativa de ambos estados de oxidacin esta modulada por el ambiente proteico

Cu2+ + e- Cu+ E Cu (II) / Cu(I) = 200 800 mVE (ac) = 153 mV

tetradrico

L

ML L

L

L

ML L

L

tetradrico

A.S.P. 66


Cu(II);es un cido de Lewis intermedio paramagntico (1 e- desapareado) presenta color (azul o verde)presenta distorsiones de la geometra ideal (Jahn - Teller, d 9 )nmeros de coordinacin 4, 5 y 6Dan lugar a un tipo de espectro EPR caracterstico

tetradrico

L

MLL L

L

ML

L

L

L cuadrado plano

bipirmide trigonalpirmide con

base cuadrada

L

ML

L

L

L

L

ML L

L

34

A.S.P. 67


Las principales funciones de cobre en los sistemas biolgicos;9Transporte de di -oxgeno9Transferencia electrnica en la fotosntesis9Participacin en el metabolismo de di -oxgeno (oxidasas y oxigenasas)9Desactivacin de metabolitos peligrosos

Desarrolla funciones similares a hierro, sin embargo presenta algunas diferencias;No necesita coordinarse a ligantes porfirinicos para integrarse en el centro activo de la protenaEs mas oxidante que el par Fe(II)/Fe(III)La mayora de sus bio-molculas son extracelulares (p.e. Suero sanguneo)

A.S.P. 68

Proteinas con cobre

Para muchas ferro-protenas, existe su anloga protena con cobre

Nitrito reductasaconteniendo Cu

Nitrito reductasa conteniendo hemo (h)

Reduccin de NO2-

speroxido dismutasas(Cu, Zn) de eritrocitos

Peroxidasas (h)speroxido dismutasasbacterianas (nh)

antioxidante

Protenas azules de CuCitocromos (h)Transferencia de e-

Amino oxidasasPeroxidasas (h, nh)Oxidasa

Tirosinasa Quecentinasa(dioxigenasa)

Citocromo P-450 (h)Metano monooxigenasa (nh)Catecol dioxigenasa (nh)

Oxigenacin

HemocianinaHemoglobina (h)Hemoritrina (nh)

Transporte de O2

Protena con cobreProtena con hierroFuncin

35

A.S.P. 69

centros clsicos de cobre en protenas *

* ref. 9

Cu(II) + e- Cu (I)(EPR/ENDOR)

Transferencia electrnica reversible

Centros azules de cobre(max = 450w y 600 nm)

Itipo

Inactivo a EPR (acoplamientoantiferromagntico)

EPR normal de Cu(II)

Catlisis y transporte de oxigeno (hemocianina, tirosinasa)

Activacin de O2 a partir de Cu(I) en cooperacin con coenzimas

Dmeros de cobre(max = 350 - 600 nm)

Centro normal de cobre

IIIII

NN

SCuS

N

N

[His]

[His]

[Met]

[Cys]

NN

Cu

N

N

OH2

NN N N Cu

N

N

(X)

N

N

NNCu

N

N

N

N

A.S.P. 70

Estructura Cristalina de Plastocianina

Estructura cristalina de plastocianina (PDB code 1PLC) y una vista expandida de la estructura geomtrica y electrnica de el sitio activo.

36

A.S.P. 71

Nuevos centros de cobre en protenas *

Caractersticas de nuevos centros de cobre en protenas (ref. 1)

Inactivo a EPR

Regulacin, almacenamiento y transporte

octmero de cobre (I)

Cu-MT


Activacin de O2(Ascorbato oxidasa)

(2 + 3)tipo


nitroso oxido reductasa

Transferencia de e-(citocromo c oxidasa)

Cmulo de cobre con un puente 4-sulfuro

Centro dinuclearCentros prpura de cobre (max = 480, 530 y 800w nm)

Cu ZCuA

Cu S

S

Sn

[cys]

[cys][cys]

N Cu

N

(OH)

N

NCu

N

N

N

OH2CuN

N[His] [His][His]

[His]

[His]

[His][His]

[His]

[His]

NCu

N S

S

NCu

N[met]

[His]

[cys][His]

[cys]

A.S.P. 72

Centros de CuZRepresentacin esquemtica de los centros CuZ de N2OR con sus ligantes. A) el centro original de CuZ en Pn N2OR propuesto por Brown et al. (5). B) el centro revisado de CuZ en Pn N2OR. La distancia media de las seis molculas de en P. nautica (A y B) estn indicadas en ngstroms, y las desviaciones estn dadas entre parntesis (centsimas de ngstroms); la naturaleza del ligante con oxigeno no ha sido definida (OH or O2 ), por lo que se seala entre parntesis. C) el centro de CuZ en Pd N2OR. Las distancias interatmicas dentro del cmulo de CuZ del monomero con mejor definicin estan indicados en ngstroms para A y B, respectivamente.

K. Brown , K. Djinovic-Carugo, T. Haltia , I. Cabrito, M. Saraste, J. J. G. Moura, I. Moura, M. Tegoni, Ch. Cambillau, J. Biol. Chem., 275, 41133, 2000.

37

A.S.P. 73

Proteinas con cobre

Oxidacin de alcoholes en fungi

IIOxidasas no-azules (O2 2 H2O)Galactosa oxidasa

o-hidroxilacin de fenoles y oxidacin subsecuente a o-quinonas en pulpa de frutas

IIIMonooxigenasas (O2 H2O + sustrato-O)Tirosinasa

Oxidasas azules (O2 2 H2O)Ascorbato oxidasa

Transferencia de electrones (Cu I CuII + e-)plastocianina

Funcin y propiedades tpicas

Oxidacin de ascorbato a dihidroascorbato en plantas

I(E=0.4V)

Participacin en la fotosntesis de plantas

I(E=0.2-0.4V)

reactividadTipo

A.S.P. 74

Proteinas con cobre

EritrocitosIIDegradacin de superoxido (2 O2 - O2 + O2 2-)Superoxido dismutasa Zn, Cu

Transporte de Hemolimp en moluscos y artrpodos

IIITransporte de dioxgenohemocianina

Funcin en el ciclo del nitrgenoNitrito reductasaN2O reductasa

Oxidasa terminal (O2 2 H2O)Citocromo c oxidasa

Dioxigenasas (O2 2 sustrato-O)Quercentinasa

Funcin y propiedades tpicas

Reduccin de NitritoReduccin de N2O a N2 en el ciclo de nitrgeno

2 CuA

Parte final de la cadena respiratoria

Ruptura oxidativa de quercentina en fungi

II

reactividadTipo

38

A.S.P. 75

Biomineralizacin

A.S.P. 76

Otros metales de interes biolgico

Control de peso y desarrollo muscular (2do suplemento mineral mas vendido en EUA).

Picolinato de cromoPicolinato de cromo

(III)

Droga citotxicacisplatinocis-[Pt(NH3)(Cl)2]

Usado en anormalidades del corazncardiolite

[Tc(CNR)6]+, [R=CH2C(CH3)2OMe]

Suplemento alimenticioZ-spanZnSO4.H2O

Anti perspiranteGlicinato de Zr(IV)

imaging NMRMagnevista[Gd(DTPA)] 2-

AntimicrobialLocin de CalaminaOxido o carbonato de Zinc

Antibacterial para quemaduras gravesflamazinaSulfadizina de Ag(I)

ObservacionesNombre comercial

Compuesto

N

NNH2 SN

OO

Sulfadiazina

NO

O

NO

O

2 2

DTPA

Christiana Xin Zhang, Stephen J.Lippard, New metal complexesas potential therapeutics, Current Opinion in Chemical Biology, 7, 481, 2003.

39

A.S.P. 77

Otros metales de interes biolgico ....continuacin

diabetes mellitusTipo II [V(haloperoxidasas)]

Anti-artrticomiocrisina[Au(CH2(CO2-)CH(CO2-) S)]

Droga citotxica de platino (2da Gen)carboplatinoCis-[Pt(NH3)(OR)2]

Agente oral para artritis reumatoideAuranofin[Au(SR)(PEt3)]

trata,miento de cncer de colonBudotitanioCis-[Ti(AcBz)(Oet)2]

ObservacionesNombre comercial

Compuesto

PtO

O

H3N

H3NO

O

O

OTi

O

O

O SAu

OAc

AcO

OAcOAc

PEt3

O

O

AcO=

A.S.P. 78

Algunos metales presentes en sistemas biolgicos

NaNa MgMg

KK CaCa VV CrCr ZnZnCuCuNiNiCoCoFeFeMnMn

MoMo

HH

WW

EsencialEsencial

PtPt AuAu

AgAg

BiBi

LiLi

SnSnTcTc

GdGd

Con valor clnicoCon valor clnico

HgHg

CdCd

TiTi PbPb

BeBe

AlAl

TxicoTxico

SrSr

BaBa

RuRu SbSb

AsAs

CC NN

ClCl

FFOO

PP SS

40

A.S.P. 79

1. J. Faus, E. Garca -Espaa, J. Moratal, Introduccion a la qumicaBioinorgnica, coord. por M. Vallet, Sintesis (Farmacia 15), 2001.

2. J. S. Casas, V. Moreno, A. Snchez, J. L. Snchez, J. Sordo, QumicaBioinorgnica, Sintesis (bibliotecas de qumica 6), 2001.

3. Rodgers, G. E., Qumica inorgnica; introduccin a la qumica de coordinacin, del estado slido y descriptiva, Mc Graw- Hill,1995.

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5. J. E. Huheey, E. A. Keiter, R. L. Keiter, Inorganic Chemistry, Harper Collins, 1993.

6. W. W. Porterfield, Inorganic chemistry; a unified approach, Academic press, 1993.

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Bibliografa

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Chemistry, Univ. Sci. Books, 1994.11. W. Kaim, B. Schwederski, Bioinorganic Chemistry: inorganic elements in

the chemistry of life, un introduction and guide, Wiley (Inorganic Chemistry a textbook series), 1994.

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41

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Base de datos de grupos prostticos y iones metlicos en sitios activos de proteinas (PROMISE)

9 http://metallo.scripps.edu/PROMISE/SITES_LIST.html9 http://www.chem.sunysb.edu/koch/BioWWW.html

Paginas web del protein data bank9 http://pdb.ccdc.cam.ac.uk/pdb/index.html9 http://www.wwpdb.org/index.html9 http://www.rcsb.org/pdb/index.html

Clasificacin estructural de proteinas (SCOP)9 http://scop.mrc-lumb.cam.ac.uk/scop/

Paginas web de la IUPAC, Divisin Quimica bioinorganica9 http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/bioinorg/

Sitio de la fundacion Nobel (premio Nobel)9 http://www.nobel.se/index.html

Algunos sitios web recomendados

A.S.P. 82

Gracias

Por su atencin

bioinorganica i

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