Vacunacion en pacientes con

tratamientos biológicos

(Ac. monoclonales anti-TNF)

Protocolos y experiencia CHUVI

II Congreso SOGAMPVigo, 28 de abril de 2012Víctor del Campo Pérez

Frecuencia de tratamientos biológicos

(TB) con ac. monoclonales

• Frecuencia de las enfermedades potencialmente

tratadas con TB en España:

– Artritis reumatoide 206.000 (80.000 – 330.000)

– Lupus 74.000 (30.000 – 175.000)

– Psoriasis 650.000

– Enf. de Crohn 98.000

– Colitis ulcerosa 115.000

– Esclerosis múltiple 40.000

Riesgos de infección en enfs. autoinmunes

• Debidos a:– la propia enfermedad (artritis reumatoide, LES, etc.) AR RR

muerte por infección: 4,2 – 14,9, 50% mortalidad en LES

– las comorbilidades presentes (diabetes, EPOC, consumo de tabaco y alcohol, etc.)

– los tratamientos con capacidad inmunosupresora (corticoides, tiopurinas, metotrexato, anti-TNF, etc)

• Riesgos de primoinfecciones / reactivaciones de infecciones latentes

• Registros de pacientes: BIOBADASER, BIOBADADERM, ENEIDA, BIO-GEAS,…

Inmunosupresión en EIA

• Corticoides: ≥20 mg/día de prednisona ( o

≥2mg/kg/día si peso<10kg)durante ≥2 semanas

No efecto si <10 mg/día o <700 mg acumulados

• FAME:Ciclosporina, MTX, LEF, tiopurinas (AZA,6MP),

ciclofosfamida, tacrolimus

• Anti-TNF: IFX, ADA, ETA, CER, GOL

• Otros: RTX, ABA, ANA, TOC, ALE, UST

Riesgos de infección asociados a los

tratamientos anti-TNF

• RR de infección anti-TNF = 1,2 -2

Sobre todo en 6 primeros meses de tto (RR=1,8)

• BIOBADASER RR = 1,57 (0,92 – 2,67). En relación con edad, comorbilidad y uso de IFX -RR=2,1 (1.2-3,7)

• RR = 7-8 para reactivación TBC latente asociada al uso anti-TNF (BIOBADASER)

• Incremento de riesgo de reactivación de hepatitis B en pacientes previamente estables

• Incremento del riesgo de infecciones por Listeria

monocitogenes y Salmonella (bacteriemia)

• Incremento del riesgo de hospitalización por herpes

zoster (RR = 9) y varicela (RR = 19)Garcia Doval I Ann Rheum Dis 2010

• Azatioprina RR = 1,5 y corticoides RR = 2,6 para

infección con hospitalización

• MTX RR = 1,12 para neumoníaBernatsky S Rheumatology 2007

Riesgos de infección / mantenimiento del

riesgo

• Regla general: 3-4 semanas antes y 3 meses después

del tto. inmunosupresor no vacunas vivas.

• Efecto inmunosupresor de los corticoides para

vacunas vivas = 1 mes Rahier JF Rheumatology 2010

• Vacunas vivas en tto biológicos

• 5-6 semividas del fármaco (± 3 meses)

– Adalimumab 10-20 días

– Ustekinumab 21 días

– Certolizumab 14 días

– Natalimumab 7-15 días

Cuestiones sobre vacunas

• ¿Qué vacunas deben ser ofrecidas, en qué

momento y a quién?

• ¿Qué grado de inmunodeficiencia tienen los

tratamientos (tipo y dosis)?

• ¿Problemas con vacunas con gérmenes vivos?

• ¿Falta de variables de respuesta? hepatitis B

• ¿Medida de inmunidad celular?

Protocolos de vacunación. Oficiales

• ACIP – CDC (2012): Inmunodeprimidos: • Tétanos, difteria y tos ferina

• Gripe anual

• Neumococo

• VPH si menos de 26 años (ambos sexos)

• Francia – HCSP (2012): anti-TNF• Específicas: gripe anual y neumococo

• Comunes: Tétanos-difteria-tos ferina, polio, VHB, HiB, meningococo C, VPH si indicada.

• España – MSPSI (2004): Inmunosupresores:• Gripe anual y neumococo

• Esperar 3 meses desde fin tto. inmunosupresor

Protocolos de vacunación. Sociedades

• SER:

– Previo a tto. biológico:

• Actualización calendario vacunal

• Obligatorias: gripe y neumococo

• Recomendable: hepatitis B. VPH si indicación. Varicela

– Durante tto. biológico:

• Gripe anual

• Repetir neumococo a los 5 años si indicación

• No vacunas gérmenes vivos

• GETECCU:

– No inmunodeprimidos:

• Actualización calendario vacunal. Serología VHB

• Gripe en >50 años

• Neumococo

• Varicela

– Inmunodeprimidos:

• No vacunas gérmenes vivos

• Gripe anual

• Neumococo

• Meningococo C

• HiB

• ECCO:

– Previo a tto. biológico / inmunomodulador:

• Gripe

• Neumococo

• VPH si indicada

• Varicela si serología negativa

• VHB si serología negativa

– Con tto. biológico /inmunomodulador:

• Gripe

• Neumococo

• VPH si indicada

• VHB

• NPF:

• Gripe

• Neumococo

• Meningococo C, Hepatitis A, Hepatitis B si riesgo

• SEMPSPH (inmunodeficiencia grave):

• Indicadas vacunas inactivadas (DTPa, HiB, meningococo

C, hepatitis A, hepatitis B)

• Recomendables antigripal anual y neumococo

• No usar polio oral

• Contraindicada la BCG

• Considerar individualmente las vacunas SRP y varicela.

En este último caso, vacunar a contactos domiciliarios.

• SEMI (GEAS):

– Neumococo

Cobertura vacunal pacientes

• Escasa cobertura vacunal de los grupos de pacientes

con ttos. biológicos o, en general, de las EIA.

• Causas:

– Desconocimiento de riesgo

– Miedo a efectos secundarios de la vacuna

– Sospecha de falta de eficacia vacunal

• El 66% de los pacientes EII nunca actualizó su

calendario vacunal Gupta A Intern Med J 2009

Cobertura vacunal pacientes

Pacientes AR:

• 40% cobertura vacunal

• 42% para gripe anual y 19% neumococo

McCarthy M. Irlanda 2011

Pacientes EII

• 22-46% para gripe en 2006-07 (USA)

• 28% gripe, 9% neumococo, 45% tétanos, 50% si riesgo VHB

Melmed GY Am J Gastroenterol 2006

• 37% gripe y 7% neumococo en UK

Tee CT GUT 2011

• En España:

– 4% pacientes EII necesitaron vacuna SRP

– 35,8% vacuna Td

– 5,2% varicela

– 67% hepatitis A

– 77,4% hepatitis BRivero M. ECCO 2011

Interferencia con la enfermedad de base /

efectos secundarios

• Evitar vacunas de gérmenes vivos

• Las vacunas inactivadas son seguras

• No exacerbación / agravamiento de la AR según

parámetros clínicos y de laboratorio con vacuna

gripe, neumococo y VHB.

• No brotes de EII, ni EM relacionados con la

vacunación

• No agravamiento psoriasis

Vacuna antigripal

• Vacuna antigripal en EIA:

• Buena respuesta en población pediátrica EII,

seroconversión 33-85%, con excepción de cepas B y

tto. con IFX.

• Respuesta menor con tiopurinas en EII y LES

• Respuesta menor en anti-TNF y anti-TNF+MTX

• Respuesta menor en tto con RTX (cepa B), mejor si

10 meses desde tto.

• Datos escasos con ABA, TOC.

• 4,5-7,5% pacientes enf. reumáticas no vacunados de gripe neumonía/muerte frente a 0,8% controles sanos.

Bilj L Neth J Med 2011

• En AR, la mayoría de estudios que valoran la eficacia de la vacuna antigripal, resultados similares a controles sanos.– FAME no efecto

– Anti-TNF no efecto

– Anti-TNF + MTX, reduce la respuesta

• 8 semanas después de RTX, no respuesta. 6-10 meses restauración respuesta inmune

• En LES, respuestas discordantes en algunos estudios. En general, respuesta similar a controles sanos.

• Vacuna antigripal en niños y jovenes con EII

• 2 grupos:– No inmunosupresión (ASA)

– Inmunosupresión (IS):

• Tacrolimus

• Anti-TNF

• Inmunomodulador

• Corticoides

• Vacunación segura e inmunógena. Bien tolerada.

• La mayoría de pacientes adquieren protección frente a gripe.

• Más pacientes protegidos frente a cepas A (H1N1, H3N2) que B (p<0,02), independientemente IS.

• Menor respuesta frente a B en subgrupo anti-TNF (14% vs 39%, p<0,02)

Lu Y. Am J Gastroenterol 2009

Vacuna antineumocócica

• Respuesta menor en AR, con o sin tto.

• Datos discrepantes (MTX, ADA) en los diversos

estudios.

• No todos los serotipos vacunales son analizados en

los estudios de eficacia (2, 5)

• No respuesta estandarizada

• Menor respuesta a vacuna neumococo en pacientes

AR tratados con MTX, solo o con anti-TNF

• Respuestas 2 serotipos (6B, 23F).Karpetanovic MC. Rheumatology 2006

• Vacuna antineumocócica 23-valente en EII

• 3 grupos:

– EC con tto inmunospresor+antiTNF

– EC sin inmunosupresores

– Controles sanos

Las tasas de respuesta fueron 45%, 80% y 84% (p=0,001)

• Respuestas 5 serotipos (6B, 9V, 14F, 19F, 23F)

Melmed GY Am J Gastroenterol 2010

• Pacientes con AR vacunados con PPV23 o

PCV7

• Subgrupos MTX, Anti-TNF, MTX+Anti-TNF

• Respuesta a 2 serotipos (6B, 23F)

• Respuesta similar ambas vacunas. Influencia

de la edad y uso MTX.Karpetanovic Clin Reumatol 2011

• En AR, frente a la vacuna neumocócica, hay

estudios con buena – peor respuesta.

• Anti-TNF + MTX reducen respuesta

• RTX reduce respuesta hasta 28 semanas

después.

• Resultados similares en estudios en LES, APs y

EA.

Vacuna frente a la hepatitis B

• Menor respuesta que en población general (70%)

• Peor respuesta pac. con Anti-TNF (ETA) y MTX+Anti-

TNF

• Respuesta no afectada por tiopurinas

• 62% de los pacientes respondedores se negativizan en

1 año, más en tto anti-TNF (RR=3,3)

• Doble dosis de antígeno HBs (75% vs 41%, p<0,001)

Chaparro M. ECCO 2011

• Actualmente España ensayo clínico vacuna AS04 EII

Seguridad de la vacuna VHB

• La vacuna de HB se ha administrado a muchos

pacientes.

• Anti-TNF reducen la respuesta

• Behçet: Aftas tras vacuna, pero no brotes.

Vacunación meningococo C

• Considerada sólo si existen factores de riesgo

(estudiantes 1º año en dormitorios comunes,

militares, etc.)

• Recomendada por la SEMPSPH para

inmunodeprimidos

• Si asplenia / esplenectomía = tetravalente

Vacuna frente al VPH

• Riesgo incrementado de infecciones VPH y

resultados anómalos frotis cervical.

• Mayor riesgo en mujeres con tratamientos

inmunosupresores

Vacuna frente a varicela

• No pacientes con ttos. biológicos

• Similar a zoster, uso si:

• Prednisona < 20 mg/día o <14 días

• MTX < 0,4 mg/kg/semana

• AZA < 3 mg/kg/día

• 6MP < 1,5 mg/kg/día

• Algunos autores proponen discontinuar 1

semana en tto. para vacunar (tiopurinas)

• 5-ASA: síndrome de Reye

• Vacuna Td eficaz en EIA

Respuesta inmune tras 24 semanas RTX

• 88% respuesta frente a HiB en LES

Otras vacunas

• Correcta respuesta a las vacunas de tétanos,

neumococo y HiB en pacientes con EII

tratados con tiopurinas (azatioprina, 6-MP).

• Independiente de la dosisDotan I. Inflamm Bowel Dis 2012

Riesgo/beneficio favorable a vacunas de gérmenes vivos

• Vacunación de varicela a 25 niños con enf. reumática y tto con MTX y corticoides. 20% leve rash. No reacciones graves

Pileggi GS. Arthritis Care Res 2010

• Cohorte de niños con AIJ recibiendo MTX y vacunación SRP

Heijstek MW. Ann Rheum Dis 2007

• Niños AIJ, en tto con MTX+ETA vacunados de SRP, no mostraron tampoco enfermedad clínica

Borte S. Rheumatology 2009

Vacunas de gérmenes vivos en

convivientes de inmunodeprimidos

• No administrar polio oral (no utilizada en España)

• Vacuna SRP segura

• Vacuna de varicela segura, evitar contacto con

vacunados que desarrollen lesiones cutáneas

• Vacuna rotavirus, extremar higiene de manos

tras cambio de pañales la 1ª semana tras la

vacunación

Recomendaciones EULAR 2011

• Las vacunas de gripe y neumococo están recomendadas en estos pacientes

• Se aconseja seguir el calendario de vacunas del adulto para cada país con respecto a tétanos, hepatitis A y hepatitis B y las vacunas indicadas en viajeros

• Se puede vacunar (v. inactivadas) durante los tratamientos, incluso con anti-TNF, pero mejor antes de RTX

• De forma general, no deben utilizarse vacunas de gérmenes vivos en pacientes inmunodeprimidos

Otras consideraciones

• 2 excepciones:

– Si herida tetanígena en 1ª 24 semanas tras RTX,

gammaglobulina antitetánica

– Considerar administración vacuna herpes zoster

• Siempre se debe vacunar con la enfermedad estable

• No está indicada, pese al incremento de riesgo, la

vacunación con BCG

PROFILAXIS EN URGENCIAS

Recomendaciones EII

• Generalmente deben seguirse los calendarios de vacunación

del niño y del adulto

• En el momento del diagnóstico, debe recogerse la

información disponible de cobertura vacunal y completar el

calendario con las dosis que falten.

• Realizar serología de varicela (y vacunación) a pacientes sin

antecedentes de padecimiento de varicela / inmunización

previa

• Evitar vacunas de gérmenes vivos en pacientes con tto.

Inmunodepresor (corticoides, tiopurinas, MTX, anti-TNF) al

menos hasta 3 meses sin tto.

• Comprobar respuesta inmune en aquellas vacunaciones que

pueden necesitar recuerdos / otras pautas.

Wasan SK Am J Gastroenterol 2010

PROTOCOLO DE VACUNACION – PACIENTES

CON ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

• Serología VHB, VHC y VVZ en 1ª consulta DIG

• Para todos los pacientes (independientemente de otra condición):

– Gripe estacional (vacunación anual)

– Neumococo (polisacárida 23-valente). Si el paciente tiene menos de 65 años en el momento de la vacunación, se repetirá la vacunación (2ª dosis), 5 años después de la primera

– Meningococo C. La indicación en la Comunidad Autónoma de Galicia fue la vacunación de todos los nacidos con posterioridad al 30-06-1980. Adecuada en aquellas personas de mayor edad que tienen contacto con niños.

• Pacientes no vacunados (nacidos antes de 1982) o que no hayan padecido hepatitis B y no tengan marcadores de protección:

– Vacunación hepatitis B (3 dosis, 0-1-6 meses, con vacuna de adulto)

• Si tienen menos de 45 años, valorar (sanitarios, HSH, manipuladores de alimentos, etc.) la utilización de:

– Vacuna hepatitis A + B (3 dosis, 0-1-6 meses)

• Con respecto al tétanos (vacuna Td) sólo se administrarán 5 dosis en adultos o 7 en conjunto a las personas con 6 dosis en vacunación infantil (última a los 14 años).

• PACIENTES INMUNODEPRIMIDOS:

• Vacunación frente al Haemophilus influenzae tipo b.

• No vacunación con vacunas de virus vivos (triple

vírica – sarampión,rubéola y parotiditis-, varicela o

fiebre amarilla) salvo que los beneficios sobrepasen

claramente los riesgos potenciales.

Frecuencia de pacientes y tratamientosCHUVI-Meixoeiro 2011

• Año 2011

• 550 tratamientos (sin EM)

• 481 pacientes

• 1,14 fármacos/paciente

NUMERO DE FARMACOS

3 ,6%

30 6,2%

448 93,2%

481 100,0%

3

2

1

Total

Pacientes Porcentaje

Resultados en CHUVI

Frecuencia de pacientes y tratamientosCHUVI-Meixoeiro 2011

FARMACO UTILIZADO Frecuencia Porcentaje

• ADALIMUMAB 222 46,2%

• ETANERCEPT 112 23,3%

• RITUXIMAB 109 22,7%

• INFLIXIMAB 83 17,3%

• TOCILIZUMAB 17 3,5%

• ABACACEPT 6 1,2%

• ECULIZUMAB 1 0,2%

• Total pacientes 481 100,0%

Resultados en CHUVI

Resultados en CHUVI

Resultados en CHUVI

13,7%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

GRIPE NEUMOCOCO HEPATITIS B

Sin serología

No vacunado

Vacunado

Resultados en CHUVI